Фарматека №10 (125) / 2006
Применение ботулинического токсина в урологии
Рассматривается история открытия ботулинического токсина (БТ) и его внедрения в клиническую практику. Представлены данные о применении БТ (главным образом типа А), в т. ч. собственные исследования авторов, при различных урологических заболеваниях. Отмечается, что в урологии БТ в основном применяют для лечения больных с симптомами нижних мочевых путей вследствие нейрогенной и идиопатической детрузорной гиперактивности, детрузорно-сфинктерной диссинергии и других спастических состояний сфинктера уретры и со снижением или отсутствием сокращения детрузора. Дополнительными показаниями для использования БТ у урологических больных являются хронические болевые синдромы и доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Подчеркивается, что БТ является эффективным альтернативным препаратом для лечения различных нарушений функции нижних мочевых путей. Растущий клинический опыт свидетельствует, что временная хемоденервация с полным или частичным подавлением нейрональной активности, приводящая к расслаблению мышечных структур нижних мочевых путей, может быть достигнута с минимальным риском для здоровья больных.
О существовании ботулинического токсина (БТ) было известно на протяжении сотен лет, однако его терапевтические возможности были оценены по достоинству лишь в последние десятилетия. Первые документальные упоминания о ботулизме относятся к 1793 г., когда в Германии после употребления в пищу колбасы были зафиксированы пищевые отравления с характерным течением, большинство из которых заканчивались летальным исходом.
История открытия БТ
Первым исследователем случаев отравления колбасой был профессор медицины университета Тюбингена Heinrich Ferdinand Autenreith. Он описал их и после анализа опубликовал список характерных симптомов в “Газете естественных наук и фармакологии Тюбингена” в 1817 г. [1]. Дата этой публикации стала одной из важных вех в истории БТ. Санитарный врач J. Kerner расширил знания о БТ, посвятив значительную часть своей жизни изучению колбасного яда, и по праву считается основоположником исследований БТ. Продолжив исследования на животных и самом себе, J. Kerner попытался выделить из испорченной колбасы неизвестный токсин, назвав его “колбасный яд”, или “жировая кислота”. Результаты этих исследований опубликованы в двух монографиях, наибольший интерес из которых представляет вторая – “Жирный яд, или жировая кислота, и ее влияние на организм животных и значение при изучении токсично действующих веществ в испорченной колбасе”, вышедшая в 1822 г. [2]. В монографии описаны 155 случаев отравления человеком и эксперименты на животных, позволившие Kerner сделать следующий вывод: действие токсина заключается в нарушении передачи импульса в волокнах периферической и автономной нервных систем. Обнаружив сходство между действием токсина, атропина и змеиного яда, Kerner высказал предположение о биологическом происхождении жирного яда [3].
В своей монографии Kerner сделал ряд важных выводов. Он первым отметил, что токсин образуется в анаэробных условиях, действует на двигательную и автономную нервные системы, смертелен в малых дозах. Именно Kerner принадлежит идея о терапевтическом применении токсина. В последней главе монографии (1822) исследователь предположил, что в сверхмалых дозах токсин может быть использован при гиперактивности симпатической нервной системы, которая впоследствии приводит к нарушению функции всех отделов нервной системы. В качестве кандидатов на лечение токсином он предложил больных с “пляской святого Вита” (хорея) и пациентов с гиперсекрецией разных жидкостей организма, таких как пот и слизь [3].
Вслед за Kerner исследования продолжил немецкий врач Muller, назвавший отравления колбасой термином “ботулизм” от латинского botulus (колбаса). Так обстояли дела до 1895 г., когда ученик Роберта Коха бельгийский микробиолог E.P. van Ermengem выявил бактерии ботулизма, которые впоследствии были названы Clostridium botulinum [4]. В течение последующих 20 лет был выявлен ряд штаммов C. botulinum, продуцирующих разные серологические типы БТ, названные буквами латинского алфавите от А до G. Ботулизм у человека могут вызывать серотипы А, В, E, F, G, но наиболее частым и сильнодействующим является тип А. В 1920–х гг. БТ типа А был выделен в неочищенной форме. Первые попытки очистки выделенного токсина были сделаны H. Sommer [5], а в 1946 г. E. Schantz [6] получил кристаллическую форму очищенного БТ типа А. Интересно, что в те годы эти работы велись c целью применения БТ в качестве химического оружия. В 1950 г. V. Brook дал первые объяснения механизма действия БТ, получив данные о блокировке токсином выделения ацетилхолина из пресинаптической мембраны окончания двигательного нервного волокна [6].
Трансформация БТ из яда в лекарство произошла усилиями A. Scott [7]. В поисках нехирургического метода лечения косоглазия он получил от Schantz очищенный кристаллический БТ типа А и использовал его в экспериментах на обезьянах, а через 7 лет у людей. В своей исторической работе он продемонстрировал безопасность и эффективность внутримышечного введения БТ типа А для лечения больных косоглазием. В 1989 г. БТ типа А в виде препарата Ботокс был одобрен FDA для клинического применения у больных с заболеванием мышц глаз.
Механизмы действия и препараты БТ
Сегодня прицельное введение терапевтических доз БТ используют для лечения многих нейромышечных расстройств. Препарат находит применение в таких областях медицины, как офтальмология, неврология, проктология, гастроэнтерология, лечебная косметология.
При выделении из культуры бактерий молекулярная масса молекулы БТ типа А составляет 300–900 кДа. Молекула состоит из экзотоксина (150 кДа) и вспомогательных белков, нетоксических негемагглютинина и гемагглютинина. Экзотоксин составляют легкая (50 кДа) и тяжелая цепи (100 кДа) [8]. Тяжелая цепь отвечает за связывание токсина с нервной клеткой, а легкая – активно расщепляет определенный участок комплекса белков, осуществляющих прикрепление и высвобождение везикул с нейромедиторами при их выделении из нейрона. Попадая в цитозоль, разные типы БТ расщ...
!-->
