Применение длительно действующих дигидропиридиновых антагонистов кальция для лечения и профилактики хронической болезни почек: возможности и перспективы

Представлено обоснование применения длительно действующих дигидропиридиновых антагонистов кальция, в частности фелодипина, для лечения и профилактики хронической болезни почек.

Распространенность хронической болезни почек (ХБП) в общей популяции неуклонно увеличивается, и сегодня очевидно, что этим пациентам угрожает не только терминальная почечная недостаточность, но и сердечно-сосудистые осложнения, риск которых заметно повышается уже на ранних ее стадиях и становится очень высоким при стойком снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [1–3]. Общепризнанно, что одной из центральных стратегий, позволяющих уменьшить вероятность неблагоприятных исходов ХБП, является антигипертензивная терапия, всегда комбинированная и в большинстве случаев требующая применения ингибитора АПФ или блокатора рецепторов ангиотензина II [4].

В целом качество лечения артериальной гипертензии (АГ) при ХБП остается далеким от должного, особенно на ее стадиях, характеризующихся стойким снижением СКФ, темп которого во многом определяется именно повышенным артериальным давлением (АД) [5]. Так, регистр NHANES [6] свидетельствует о том, что только у 37 % лис с расчетной СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 можно констатировать величины АД, составляющие < 130/80 мм рт. ст. Вероятность неконтролируемой АГ достоверно возрастала у афроамериканцев, а также при наличии альбуминурии. Анализ популяции, включенной в регистр NHANES, результаты которого были опубликованы в 2009 г. [7] также показал, что при ХБП по сравнению с лицами, у которых она отсутствует, частота неконтролируемой АГ достоверно выше. Детерминантами некотролируемого АД оказались недостаточное число антигипертензивных препаратов и пожилой возраст; повышали вероятность достижения эффекта комбинация антигипертензивных препаратов и применение ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II. Ориентируясь на данные, полученные в популяционной программе KEEP [8], включившей 10 827 пациентов с ХБП и АГ, на ранних (I–II) стадиях ХБП контроль АД (АД < 130/80 мм рт. ст.) чаще достигается у женщин, а на поздних (III–IV) – у представителей белой расы. Таким образом, именно оптимизация антигипертензивной терапии представляет собой один из наиболее перспективных подходов к достижению контроля АД при ХБП; многие факторы, обусловливающие утрату которого (возраст, пол, принадлежность к определенной расе), практически неустранимы.

Очевидно, что достижение целевых величин АД, обозначенных жестче, чем в общей популяции [9] при ХБП любой стадии, как и при других вариантах АГ высокого/очень высокого риска, возможно только с помощью комбинации антигипертензивных препаратов [10]. Каким комбинациям антигипертензивных препаратов при ХБП следует отдавать предпочтение, если учесть, что эти комбинации должны обязательно включать ингибитор АПФ или блокатор рецепторов ангиотензина II? Если ориентироваться на стратегию, принятую при АГ высокого/очень высокого риска, эта комбинация должна включать длительно действующий дигидропиридиновый антагонист кальция: обоснованность этого четко подтверждена в масштабном исследовании ACCOMPLISH [11], включившем 11506 больных АГ высокого риска, рандомизированных к приему комбинации длительно действующего дигидропиридинового антагониста кальция и ингибитора АПФ или ингибитора АПФ с тиазидным диуретиком. В качестве первичной конечной точки исследования ACCOMPLISH рассматривали сердечно-сосудистую смерть, нефатальные острый инфаркт миокарда и мозговой инсульт, госпитализацию в связи со стенокардией, вмешательство на коронарных артериях и эпизод сердечной реанимации.

Популяция пациентов, включенных в исследование ACCOMPLISH, полностью соответствует общепринятым представлениям об АГ высокого/очень высокого риска: большинство имело абдоминальное ожирение (средняя величина окружности талии – 103 см), около 40 % – исходно получали 3 и более антигипертензивных препарата и/или были в возрасте старше 70 лет. Среди больных 60,4 % страдали сахарным диабетом типа 2, 72,4 % демонстрировали нарушения обмена липопротеидов, 23,5 % перенесли острый инфаркт миокарда, 35,8 % – коронарную реваскуляризацию, 13,2 % – мозговой инсульт, 11,3 % были курильщиками. ХБП III и последующих стадий (расчетная СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) была диагностирована у 18 % пациентов.

Продолжительность наблюдения составила в среднем 36 месяцев. Величины АД, достигнутые к завершению исследования, практически не различались между двумя группами и составили 131,6/73,3 мм рт. ст. у принимавших комбинацию антагониста кальция с ингибитором АПФ и 132,5/74,4 мм рт. ст. принимавших комбинацию ингибитора АПФ с гидрохлоротиазидом. Тем не менее комбинация антагониста кальция с ингибитором АПФ обеспечила дополнительное по сравнению с комбинацией ингибитора АПФ с гидрохлоротиазидом снижение риска наступления любого события, отнесенного к первичной конечной точке, на 19,6 % (р < 0,001). У пациентов, получавших комбинацию антагониста кальция и ингибитора АПФ, в сопоставлении с теми, кто получал ингибитор АПФ и гидрохлоротиазид, на 20 % (p < 0,001) снизился риск любого сердечно-сосудистого осложнения и сердечно-сосудистой смерти, на 22 % (р = 0,04) – острого инфаркта миокарда, на 14 % (р = 0,04) – вмешательства на коронарных артериях и на 17 % (р = 0,002) – любого сердечно-сосудистого осложнения. Результаты исследования ACCOMPLISH окончательно утвердили комбинацию длительно действующего дигидропиридинового антагониста кальция с блокатором ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в качестве приоритетного подхода к лечению АГ высокого/очень высокого риска, в т. ч. и при наличии у них стадий ХБП, характеризующихся стойким снижением СКФ (они наблюдались почти у 20 % пациентов, включенных в исследование ACCOMPLISH).

Со второй половины 1990-х гг. было накоплено определенное количество фактов против использования длительно действующих дигидропиридиновых антагонистов кальция для лечения ХБП, особенно с альбуминурией/протеинурией: считалось, что, обусловливая дилатацию преимущественно приносящей, но не выносящей артериолы почечного клубочка, эти препараты могут способствовать усугублению внутриклубочковой гипертензии и тем самым – нарастанию экскреции белков с мочой [12]. Это подтверждали, в частности, результаты исследования REIN, в котором в группе, получавшей дигидропиридиновый антагонист кальция, наблюдалось увеличение протеинурии (особенно заметное при сопоставлении получавшей его группы пациентов с теми, кто принимал ингибитор АПФ) [13]. В исследовании AASK, включившем пациентов с АГ и почечным поражением, проявившемся стойким снижением СКФ, амлодипин также оказался достоверно менее эффективным, чем ингибитор АПФ, с точки зрения способности предупреждать нарастание почечной недостаточности и развитие ее терминальной стадии [14]. Амлодипин также не превосходил блокатор рецепторов ангиотензна II с позиций профилактики терминальной почечной недостаточности у больных диабетической нефропатией с протеинурией > 1 г/сут в исследовании IDNT [15]. Означает ли это, что длительно действующие дигидропиридиновые антагонисты не только не показаны при ХБП с альбуминурией/протеинурией, но даже могут приносить вред подобным пациентам? Более подробное рассмотрение данных, полученных в названных клинических исследованиях, позволяет ут...

>

В.В. Фомин, С.С. Гирина