Клиническая Нефрология №1 / 2023

Применение ингибитора рецептора интерлейкина-6 левилимаба в лечении COVID-19 у больных хронической почечной недостаточностью

3 марта 2023

1) ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия;
2) ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава РФ, Москва, Россия;
3) ФБУН «Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского» Роспотребнадзора, Москва, Россия

Хроническая болезнь почек (ХБП) является фактором риска тяжелого течения и летального исхода новой коронавирусной инфекции. Ингибитор рецептора интерлейкина-6 (ИЛ-6) левилимаб улучшает прогнозы при COVID-19 путем купирования гипериммунного ответа. Цель исследования: оценить эффективность и безопасность применения левилимаба при лечении COVID-19 у больных хронической почечной недостаточностью. Материал и методы. Проведен ретроспективный анализ данных 56 пациентов ХБП (у большинства – 3А–4-я стадии), медиана креатинина сыворотки крови – 173 (137; 237) мкмоль/л, получавших левилимаб по поводу среднетяжелого и тяжелого COVID-19. Левилимаб назначался в дозе от 162 до 648 мг, преимущественно внутривенно в первые сутки госпитализации. Результаты. На фоне терапии левилимабом наблюдалось быстрое купирование симптомов гипервоспаления и уменьшение потребности в кислородотерапии. Ухудшения функции почек не было ни у одного пациента. Напротив, у 75% уровень креатинина снизился, его медиана к моменту выписки составила 127 (106; 185) мкмоль/л, что сопровождалось повышением медианы скорости клубочковой фильтрации с 27,5 при поступлении до 41 мл/мин/1,73 м2 при выписке (р<0,0001). В период с 4-х по 18-е сутки госпитализации 94,6% пациентов были выписаны с выздоровлением, что у 79% сопровождалось улучшением функции почек. Летальный исход наблюдался у 3 (5,4%) пациентов, поступивших в реанимацию в крайне тяжелом состоянии и имевших тяжелую сопутствующую патологию. Серьезных побочных эффектов при лечении левилимабом не наблюдалось. Заключение. У больных ХБП левилимаб обладает хорошим профилем безопасности и достаточно эффективен в качестве патогенетической терапии COVID-19 независимо от степени снижения функции почек.

Введение

COVID-19 представляет собой острое респираторное заболевание, вызываемое коронавирусом SARS-CоV-2, пандемия которого стартовала в декабре 2019 г. К настоящему времени число случаев этого заболевания в мире, по данным ВОЗ, превысило 639 млн, при этом число смертей составило более 6 млн. В России эти показатели равны соответственно 21 499 952 и 387 000 случаев. Почти за 3-летний период пандемии накоплен значительный опыт диагностики и лечения COVID-19, который, в частности, подтверждает вариабельность течения этого заболевания. Установлено, что в 80% случаев болезнь характеризуется легким течением, в то время как у 20% больных она протекает в среднетяжелой и тяжелой формах, а в части случаев приобретает даже критическое течение, при котором эффективность лечебных мероприятий подчас оказывается недостаточной [1–3]. С накоплением опыта стало очевидным, что риск тяжести заболевания и смерти возрастает с возрастом пациентов, а также в связи с сопутствующей патологией, прежде всего кардиоваскулярной и сахарным диабетом [1, 4–6]. Кроме того, выявлена также связь между тяжестью течения COVID-19 и хронической болезнью почек (ХБП) [7]. Так, по данным отчета за 2020 г. Института здоровья Италии, хроническая почечная недостаточность (ХПН) оказалась четвертой по частоте причиной смерти от COVID-19, составив 23,1% и уступив место только артериальной гипертензии (66%), сахарному диабету 2 типа (29%) и ишемической болезни сердца (27,9%) [8].

По современным представлениям в патогенезе тяжелого течения COVID-19 центральную роль играет гипериммунный ответ с развитием синдрома высвобождения цитокинов, подобно тому, как это происходит при гриппе или тяжелом остром респираторном синдроме (SARS – Sever Acute Respiratory Syndrome) [9–11]. В частности, это подтверждается данными о высоком и коррелирующем с тяжестью заболевания уровне в крови больных COVID-19 маркеров воспаления и провоспалительных цитокинов [5, 9, 12, 13]. Среди последних ведущую роль играет интерлейкин-6 (ИЛ-6), который рассматривается в настоящее время как ключевой медиатор в иммунопатогенезе COVID-19. Будучи многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, ИЛ-6 участвует в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции иммуноглобулинов, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени, а также стимуляция гемопоэза.

Таким образом, ИЛ-6 вовлечен в механизм развития различных заболеваний, в т.ч. воспалительных и онкологических [14–16]. Полагают, что при новой коронавирусной инфекции вирусные частицы фагоцитируются альвеолярными клетками, которые через главный комплекс гистосовместимости (MHC-I – Major Histocompatibility Complex) представляют вирусные пептиды CD4+T-лимфоцитам. Последние при этом активируются и продуцируют интерферон γ (IFN-γ), гранулоцитарный макрофагальный колоний-стимулирующий фактор и провоспалительные цитокины (прежде всего ИЛ-1 и ИЛ-6, фактор некроза опухоли-a), рекрутирующие нейтрофилы и моноциты, которые, в свою очередь активируясь, продуцируют свободные кислородные радикалы и избыточную концентрацию ИЛ-6. В результате ИЛ-6 связывается как с мембранным рецептором, расположенным на иммунокомпетентных клетках и гепатоцитах (классический путь), так и со своим растворимым рецептором (транссигнальный путь активации). Образующийся комплекс ИЛ-6/растворимый рецептор взаимодействует с трансмембранным белком гликопротеином 130 (gp130), который является учредителем класса всех цитокиновых рецепторов и представлен на подавляющем большинстве клеток человеческого организма. При новой коронавирусной инфекции именно транссигнальный путь позволяет ИЛ-6 оказать повреждающее воздействие на различные ткани и органы, прежде всего на альвеолярные клетки [17].

Приведенные данные легли в основу представлений, согласно которым важной составляющей лечения COVID-19 наряду с глюкокортикостероидами (ГКС) являются моноклональные антитела к рецепторам ИЛ-6. Последние, ингибируя как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6, препятствуют активации иммунокомпетентных клеток и повреждению тканей, а также ингибируют синтез в гепатоцитах острофазовых маркеров воспаления [13, 18].

Таким образом, в международной клинической практике с 2020 г. для терапии COVID-19 широкое распространение получили лекарственные препараты тоцилизумаб (Актемра) и сарилумаб (Кевзара), представляющие собой гуманизированные моноклональные антитела к рецепторам ИЛ-6 из подкласса иммуноглобулинов G 1 (IgG1) [9, 13, 17]. Данные препараты были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения синдрома высвобождения цитокинов, в т.ч. при тяжелом течении COVID-19. К настоящему времени накоплена доказательная база по эффективности и безопасности этих препаратов при СOVID-19-пневмонии [19–24], что позволило включить их в международные рекомендации [25], хотя вопрос об оптимальных сроках введения пока однозначно не реше...

Фролова Н.Ф., Томилина Н.А., Усатюк С.С., Дьякова Е.Н., Сысоева И.Л., Терентьева Н.В., Фролов М.А., Ким И.Г.
Статья платная, чтобы прочесть ее полностью, вам необходимо произвести покупку
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.