Применение ингибитора рецептора интерлейкина-6 левилимаба в лечении COVID-19 у больных хронической почечной недостаточностью

Хроническая болезнь почек (ХБП) является фактором риска тяжелого течения и летального исхода новой коронавирусной инфекции. Ингибитор рецептора интерлейкина-6 (ИЛ-6) левилимаб улучшает прогнозы при COVID-19 путем купирования гипериммунного ответа. Цель исследования: оценить эффективность и безопасность применения левилимаба при лечении COVID-19 у больных хронической почечной недостаточностью. Материал и методы. Проведен ретроспективный анализ данных 56 пациентов ХБП (у большинства – 3А–4-я стадии), медиана креатинина сыворотки крови – 173 (137; 237) мкмоль/л, получавших левилимаб по поводу среднетяжелого и тяжелого COVID-19. Левилимаб назначался в дозе от 162 до 648 мг, преимущественно внутривенно в первые сутки госпитализации. Результаты. На фоне терапии левилимабом наблюдалось быстрое купирование симптомов гипервоспаления и уменьшение потребности в кислородотерапии. Ухудшения функции почек не было ни у одного пациента. Напротив, у 75% уровень креатинина снизился, его медиана к моменту выписки составила 127 (106; 185) мкмоль/л, что сопровождалось повышением медианы скорости клубочковой фильтрации с 27,5 при поступлении до 41 мл/мин/1,73 м2 при выписке (р<0,0001). В период с 4-х по 18-е сутки госпитализации 94,6% пациентов были выписаны с выздоровлением, что у 79% сопровождалось улучшением функции почек. Летальный исход наблюдался у 3 (5,4%) пациентов, поступивших в реанимацию в крайне тяжелом состоянии и имевших тяжелую сопутствующую патологию. Серьезных побочных эффектов при лечении левилимабом не наблюдалось. Заключение. У больных ХБП левилимаб обладает хорошим профилем безопасности и достаточно эффективен в качестве патогенетической терапии COVID-19 независимо от степени снижения функции почек.

Введение

COVID-19 представляет собой острое респираторное заболевание, вызываемое коронавирусом SARS-CоV-2, пандемия которого стартовала в декабре 2019 г. К настоящему времени число случаев этого заболевания в мире, по данным ВОЗ, превысило 639 млн, при этом число смертей составило более 6 млн. В России эти показатели равны соответственно 21 499 952 и 387 000 случаев. Почти за 3-летний период пандемии накоплен значительный опыт диагностики и лечения COVID-19, который, в частности, подтверждает вариабельность течения этого заболевания. Установлено, что в 80% случаев болезнь характеризуется легким течением, в то время как у 20% больных она протекает в среднетяжелой и тяжелой формах, а в части случаев приобретает даже критическое течение, при котором эффективность лечебных мероприятий подчас оказывается недостаточной [1–3]. С накоплением опыта стало очевидным, что риск тяжести заболевания и смерти возрастает с возрастом пациентов, а также в связи с сопутствующей патологией, прежде всего кардиоваскулярной и сахарным диабетом [1, 4–6]. Кроме того, выявлена также связь между тяжестью течения COVID-19 и хронической болезнью почек (ХБП) [7]. Так, по данным отчета за 2020 г. Института здоровья Италии, хроническая почечная недостаточность (ХПН) оказалась четвертой по частоте причиной смерти от COVID-19, составив 23,1% и уступив место только артериальной гипертензии (66%), сахарному диабету 2 типа (29%) и ишемической болезни сердца (27,9%) [8].

По современным представлениям в патогенезе тяжелого течения COVID-19 центральную роль играет гипериммунный ответ с развитием синдрома высвобождения цитокинов, подобно тому, как это происходит при гриппе или тяжелом остром респираторном синдроме (SARS – Sever Acute Respiratory Syndrome) [9–11]. В частности, это подтверждается данными о высоком и коррелирующем с тяжестью заболевания уровне в крови больных COVID-19 маркеров воспаления и провоспалительных цитокинов [5, 9, 12, 13]. Среди последних ведущую роль играет интерлейкин-6 (ИЛ-6), который рассматривается в настоящее время как ключевой медиатор в иммунопатогенезе COVID-19. Будучи многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, ИЛ-6 участвует в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции иммуноглобулинов, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени, а также стимуляция гемопоэза.

Таким образом, ИЛ-6 вовлечен в механизм развития различных заболеваний, в т.ч. воспалительных и онкологических [14–16]. Полагают, что при новой коронавирусной инфекции вирусные частицы фагоцитируются альвеолярными клетками, которые через главный комплекс гистосовместимости (MHC-I – Major Histocompatibility Complex) представляют вирусные пептиды CD4+T-лимфоцитам. Последние при этом активируются и продуцируют интерферон γ (IFN-γ), гранулоцитарный макрофагальный колоний-стимулирующий фактор и провоспалительные цитокины (прежде всего ИЛ-1 и ИЛ-6, фактор некроза опухоли-a), рекрутирующие нейтрофилы и моноциты, которые, в свою очередь активируясь, продуцируют свободные кислородные радикалы и избыточную концентрацию ИЛ-6. В результате ИЛ-6 связывается как с мембранным рецептором, расположенным на иммунокомпетентных клетках и гепатоцитах (классический путь), так и со своим растворимым рецептором (транссигнальный путь активации). Образующийся комплекс ИЛ-6/растворимый рецептор взаимодействует с трансмембранным белком гликопротеином 130 (gp130), который является учредителем класса всех цитокиновых рецепторов и представлен на подавляющем большинстве клеток человеческого организма. При новой коронавирусной инфекции именно транссигнальный путь позволяет ИЛ-6 оказать повреждающее воздействие на различные ткани и органы, прежде всего на альвеолярные клетки [17].

Приведенные данные легли в основу представлений, согласно которым важной составляющей лечения COVID-19 наряду с глюкокортикостероидами (ГКС) являются моноклональные антитела к рецепторам ИЛ-6. Последние, ингибируя как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6, препятствуют активации иммунокомпетентных клеток и повреждению тканей, а также ингибируют синтез в гепатоцитах острофазовых маркеров воспаления [13, 18].

Таким образом, в международной клинической практике с 2020 г. для терапии COVID-19 широкое распространение получили лекарственные препараты тоцилизумаб (Актемра) и сарилумаб (Кевзара), представляющие собой гуманизированные моноклональные антитела к рецепторам ИЛ-6 из подкласса иммуноглобулинов G 1 (IgG1) [9, 13, 17]. Данные препараты были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения синдрома высвобождения цитокинов, в т.ч. при тяжелом течении COVID-19. К настоящему времени накоплена доказательная база по эффективности и безопасности этих препаратов при СOVID-19-пневмонии [19–24], что позволило включить их в международные рекомендации [25], хотя вопрос об оптимальных сроках введения пока однозначно не реше...

Фролова Н.Ф., Томилина Н.А., Усатюк С.С., Дьякова Е.Н., Сысоева И.Л., Терентьева Н.В., Фролов М.А., Ким И.Г.