Применение жаропонижающих и обезболивающих лекарственных средств при беременности. Результаты Первого Всероссийского фармакоэпидемиологического исследования «Эпидемиология использования лекарст­венных средств у беременных»

01.07.2011
2081

ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России, Москва

Руководитель Первого Всероссийского фармакоэпидемиологического исследования «Эпидемиология использования лекарственных средств у беременных» – директор ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России акад. РАМН, проф. Г.Т. Сухих.
Национальный координатор исследования – руководитель терапевтического отделения ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России проф. О. Н.Ткачева.
Координаторы исследования: канд. мед. наук А.Ю. Бевз, Н.А. Чухарева.
Эксперты: проф. Е.А. Ушкалова (Москва), проф. И.Ю. Демидова (Москва), проф. Е.В. Елисеева (Владивосток), д-р мед. наук Е.С. Ляшко (Москва), проф. Л.В. Посисеева (Иваново), проф. Е.А. Прохорович (Москва), д-р мед. наук Т.Н. Сокур (Москва), проф. С.А. Шальнова (Москва), канд. мед. наук Е.В. Ващенко (Москва), д-р мед. наук А.А. Машарова (Москва), канд. мед. наук А.К. Рагозин (Москва), канд. мед. наук Н.К. Рунихина (Москва).
Координаторы исследования в регионах: проф. Л. Ф Бартош (Пенза), проф. В.А. Баталин (Оренбург), проф. Н. Ю. Борзова (Иваново), проф. Е. В. Елисеева (Владивосток), проф. М.К. Кевра (Минск), проф. Н.Г. Филиппенко (Курск), проф. Г. В. Чижова (Хабаровск), проф. Е.М. Шифман (Петрозаводск).
Участники исследования в регионах: А.А. Балушкина (Москва), проф. Ю.М. Бухонкина (Хабаровск), Н.С. Брусикова (Санкт-Петербург), О.Ю. Важнёва (Москва), канд. мед. наук Л.Н. Гавриленко (Минск), проф. М.Г. Газазян (Курск), Р.А. Гильфанова (Москва), канд. мед. наук С.Е. Глова (Ростов-на-Дону), С.В. Гордюнина (Москва), канд. мед. наук Е.И. Дегтерева (Москва), доц. О.В. Дещенко (Хабаровск), Ю.Е. Дё (Москва), доц. И.В. Дорогова (Пенза), А.А. Дронова (Москва), Н.М. Енгибарян (Москва), Р.М. Есаян (Кисловодск), канд. мед. наук Т.В. Кирсанова (Москва), О.И. Колегаева (Москва), Н.В. Коптяева (Архангельск), канд. мед. наук Кожанова И.Н. (Минск), М.Ю. Куриленко (Архангельск), проф. Г.А. Лазарева (Курск), канд. мед. наук О.В. Левашова (Курск), канд. мед. наук О.С. Лобачевская (Минск), доц. О.П. Мазуровская (Оренбург), доктор мед. наук И. Е. Мишина (Иваново), О.Н. Морозова (Хабаровск), С.Н. Морозов (Якутск), канд. мед. наук И.М. Новикова (Москва), канд. мед. наук И.В. Новикова (Минск), Ю.В. Пак (Петрозаводск), Т.В. Пальченко (Хабаровск), Е.С. Панина (Пенза), Н.Г. Пивонова (Нижний Новгород), А.С. Плескачев (Ростов-на-Дону), проф. С.В. Поветкин (Курск), Н.М. Предко (Минск), канд. мед. наук О.В. Прибыткова (Челябинск), Е.В. Прозорова (Магадан), канд. мед. наук Е.В. Ризванова (Казань), канд. мед. наук И.С. Романова (Минск), доц. О.Н. Сисина (Пенза), канд. мед. наук Н.Н. Стеняева (Москва), М.В.  Ступак (Хабаровск), доц. О.А. Суэтова (Хабаровск), доц. В.А. Типикин (Пенза), канд. мед. наук Х.М. Торшхоева (Назрань), В.С. Чулков (Челябинск), А.В. Фатеев (Пенза), доц. Л.В. Фатеева (Пенза), канд. мед. наук Л.А. Хаишева (Ростов-на-Дону), И.В. Шамонтьева (Хабаровск), канд. мед. наук Н.В. Шарашкина (Калмыкия), проф. С.В. Шлык (Ростов-на-Дону), Е.В. Ярыгина (Архангельск).
Статья посвящена вопросу безопасности применения анальгетиков/антипиретиков у беременных. Проанализированы назначения врачей при повышении температуры и острой боли у беременных женщин, полученные в ходе многоцентрового исследования «Эпидемиология использования лекарственных средств у беременных». Выявлено, что врачи назначают 29 различных лекарственных средств (ЛС), некоторые из них не дают обезболивающего эффекта, целый ряд указанных врачами препаратов не рекомендован к применению у беременных. В целом назначения анальгетиков/жаропонижающих средств терапевтами более рациональны, чем назначения акушеров-гинекологов и врачей других специальностей. Однако все врачи плохо ориентируются в безопасности ЛС в зависимости от триместра беременности.

Жаропонижающие средства и анальгетики являются самыми широко применяемыми группами лекарственных средств (ЛС) во время беременности, в том числе и для самолечения [2, 4, 11, 20]. Широкое применение препаратов с жаропонижающим действием в разные триместры беременности подтверждается и результатами опроса врачей, проведенного в ходе нашего исследования.

Однако, как видно на рис. 1 (см. на вклейке), в I триместре беременности примерно пятая часть
врачей избегает назначения жаропонижающих средств. Во II и III триместрах медикаментозная
терапия при лихорадке назначается достоверно чаще.

Спектр назначаемых врачами жаропонижающих препаратов представлен на рис. 1 (см. на вклейке).
Как видно, более половины врачей отдают предпочтение ацетаминофену (парацетамолу), который
по классификации FDA относится к группе В и считается наиболее безопасным и изученным при
беременности препаратом [18]. Ацетаминофен рассматривается в качестве препарата выбора во всех
международных рекомендациях. Его эпизодическое применение у беременных достаточно безопасно, однако следует помнить, что при превышении рекомендованной дозы ацетаминофен тоже может
оказывать неблагоприятное влияние на плод (поражение почек, печеночная недостаточность).
Учитывая потенциальную гепатотоксичность препарата, необходимо назначать его в минимальной
эффективной дозе на протяжении минимального времени. Применения ацетаминофена следует
избегать у женщин с жировой дистрофией печени, так как возможно развитие острой печеночной
недостаточности у матери [10].

Среди достаточно часто назначаемых препаратов также оказались ацетилсалициловая кислота, метамизол натрия, нимесулид и комбинированные анальгетики/жаропонижающие средства, применение которых сопряжено с риском развития нежелательных реакций и/или неблагоприятных
исходов беременности для матери и/или плода.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), к которым относится ацетилсалициловая
кислота и часто назначаемый в нашем исследовании нимесулид, в целом не являются мощными тератогенами, однако небольшое повышение частоты врожденных пороков развития при их применении было зарегистрировано в ряде фармакоэпидемиологических исследований. Например, в одном из них было показано четырехкратное повышение риска гастрошизиса (неразаращения передней брюшной стенки) при применении на ранних сроках беременности ибупрофена и ацетилсалициловой кислоты [22], однако в двух других исследованиях эти данные не подтвердились [23, 24].

Повышение риска гастрошизиса было выявлено и в метаанализе 22 исследований при применении в I триместре ацетилсалициловой кислоты в дозах, вызывающих жаропонижающий и аналгезирующий эффекты [14]. Однако, учитывая низкую частоту этой врожденной аномалии в популяции в целом (1 на 10 000 живых детей), даже если НПВС повышают ее частоту, абсолютный риск остается низким. Еще в двух исследованиях зарегистрировано повышение риска врожденных аномалий сердца и лицевых расщелин под влиянием НПВС, преимущественно напроксена [9, 12]. В исследованиях на животных было показано, что некоторые салицилаты могут вызывать врожденные пороки развития.
Применение больших доз салицилатов в I триместре беременности у человека было ассоциировано с повышенной частотой дефектов развития плода (в том числе врожденных пороков сердца), однако последующие исследования, например ретроспективный анализ Шведского регистра родов, эти данные не подтвердили [12].

При применении НПВС на ранних сроках беременности также наблюдалось повышение частоты спонтанных абортов (в 2–7 раз) [17, 15]. Однако эти данные полностью не доказаны.

Использование НПВС на поздних сроках беременности ассоциировалось с повышением частоты некротизирующего энтероколита, церебральных повреждений и нейроповеденческой токсичности у детей [5, 16, 21]. Однако наибольшее беспокойство вызывает преждевременное закрытие артериального протока под влиянием применения НПВС в III триместре беременности, что не вызывает сомнений и подтверждено результатами большого количества исследований. Согласно результатам метаанализа 12 рандомизированных контролируемых исследований, частота этого осложнения при применении НПВС в III триместре повышается в 15 раз по сравнению с таковой при использовании плацебо или препаратов других групп [13]. Преждевременное закрытие артериального протока и, возможно, другие осложнения у новорожденного зависят от срока гестации, на котором
применяют НПВС. Они редко возникают при приеме препаратов этой группы до 27-й недели беременности, а максимальный риск существует при их назначении на 32-й неделе и позже [7].

В связи с повышенным риском преждевременного закрытия артериального протока и связанной с ним легочной гипертензии все НПВС в III триместре беременности классифицируются как препараты категории риска D, что означает, что их применение в этот период возможно только в ситуациях, когда создается серьезная угроза здоровью или жизни матери и отсутствуют альтернативные более безопасные методы лечения. В частности, применение аспирина в III триместре ассоциировалось с повышенной перинатальной смертностью, кровоизлияниями у новорожденных, снижением массы тела при рождении, удлинением периода беременности и родов [6]. Таким образом, применения ацетилсалициловой кислоты в качестве жаропонижающего и обезболивающего средства у беременных рекомендуется избегать. Ацетилсалициловую кислоту можно применять в период беременности лишь в определенных ситуациях и, как правило, в низких дозах. Например, в дозе 75–100 мг/сут ее можно назначать с профилактической целью женщинам с рано развившейся преэклампсией в анамнезе [8], при антифосфолипидном синдроме (в комбинации с антикоагулянтами).

Наиболее безопасными НПВС в первых двух триместрах считаются ибупрофен и диклофенак. Эти препараты достаточно хорошо изучены за длительное время широкого применения в медицинской практике и относятся по классификации FDA в I–II триместрах к категории В. Среди НПВС следует избегать назначения беременным кеторолака (категория FDA С, в III триместре – D).

Одним из наиболее широко применяемых анальгетиков в Российской Федерации в целом и, как показало наше исследование, у беременных женщин является метамизол натрия (анальгин). Применение этого препарата в связи с риском развития серьезных нежелательных реакций, прежде всего агранулоцитоза, запрещено или ограничено более чем в 40 странах [1].

В России метамизол натрия и метамизолсодержащие комбинированные препараты противопоказаны при беременности (особенно в I триместре и в последние 6 нед). Использование метамизола натрия во время беременности ассоциировалось с повышенным риском развития опухоли Вильмса (нефробластомы) [19] и лейкемии у ребенка [3].

Риск влияния на плод комбинированных препаратов с жаропонижающим действием практически невозможно прогнозировать, в связи с чем их применения у беременных следует избегать.
В Российской Федерации использование комбинированных жаропонижающих препаратов аскофен и цитрамон, достаточно часто назначаемых врачами беременным, противопоказано в I и III триместрах, терафлю, ринза и большинства других – на протяжении всей беременности. Эти препараты не представлены в Фармакопее США, поэтому категория безопасности для них не определена.

Рекомендации по применению монотерапии наиболее широко распространенными анальгетиками и НПВС в разные триместры беременности суммированы в табл.1.

Таблица 1. Безопасность наиболее широко применяемых анальгетиков и НПВС при применении в период беременности по классификации FDA.

Сравнение спектра жаропонижающих ЛС, рекомендуемых врачами различных специальностей, показало, что в целом назначения терапевтов более рациональны, чем акушеров-гинекологов, в частности, терапевты чаще отдают предпочтение ацетаминофену и реже назначают ацетилсалициловую кислоту (табл. 2).

Таблица 2. Жаропонижающие препараты, назначаемые беременным врачами различных специальностей (в%).

Следует отметить, что доля врачей, которые используют в своей практике только ацетаминофен при лихорадке у беременных, больше в амбулаторно-поликлиническом звене. В то же время ацетилсалициловую кислоту и метамизол натрия чаще назначают врачи, работающие в стационаре. Причем среди акушеровгинекологов, работающих в родильных домах, готовы назначить ацетилсалициловую кислоту в III триместре с жаропонижающей целью 40,8% врачей, а среди работающих в женских консультациях -22,8% врачей. Выявлено, что особенности назначения ЛС в зависимости от триместра беременности врачами разных специальностей не учитываются.

Вопрос о применении ЛС при острой боли несколько дублировал вопрос о применении жаропонижающих препаратов, однако полученные результаты освещают проблему применения
НПВС с другой стороны (рис. 2, см. на вклейке).

При острой боли в I триместре ЛС назначала только половина опрошенных врачей, во II и III триместрах – 63 %. Остальные врачи или не ответили на этот вопрос, или указали, что направляют женщину к другому специалисту. При этом необходимо отметить, что врачи других специальностей, в отличие от акушеров-гинекологов и врачей-терапевтов, достоверно реже принимают решение назначить беременным обезболивающие/жаропонижающие ЛС. Результаты анкетирования врачей представлены в табл. 3.

Таблица 3. Спектр обезболивающих препаратов, назначаемых беременным врачами различных
специальностей (в%).

В целом в ответах врачей фигурировало 29 различных ЛС (по международным непатентованным названиям), некоторые из них не дают обезболивающего эффекта. Следует отметить, что при острой боли, в отличие от лихорадки, врачи достаточно редко назначают ацетаминофен. Во II и III триместрах среди назначений лидирует не рекомендованный при беременности метамизол натрия.
Причем акушеры-гинекологи назначают его чаще, чем ацетаминофен, не только в виде монотерапии,
но и в составе комбинированных препаратов.

Отмечено, что чаще назначают метамизол натрия врачи, работающие в стационаре, а среди акушеров-гинекологов, работающих в лечебно-профилактических учреждениях стационарного типа,
каждый третий врач потенциально готов назначить беременным женщинам с острой болью во II
и III триместрах метамизолсодержащие препараты. Акушеры-гинекологи чаще, чем терапевты и врачи
других специальностей, назначают дротаверин и папаверин, не эффективные в данной ситуации,
в то время как ибупрофен и диклофенак, являющиеся относительно безопасными средствами
для применения в I и II триместрах, назначают редко. Беспокойство также вызывает назначение беременным женщинам при боли фитотерапии и гомеопатических препаратов, не обладающих обезболивающими свойствами.

Анализ выбора препаратов в зависимости от стажа работы показал, что назначения молодых врачей (со стажем работы менее 5 лет) более рациональны, чем назначения специалистов с большим
стажем работы. Врачи этой подгруппы существенно реже назначают метамизол натрия, чаще отдают
предпочтение ацетаминофену. Только в этой подгруппе врачей отмечено уменьшение назначений
НПВС в III триместре.

Таким образом, результаты исследования показали, что выбор анальгетиков и жаропонижающих препаратов для назначения беременным женщинам представляется сложной задачей для врачей, что, по-видимому, связано с недостаточным уровнем их знаний в этой области. Косвенным подтверждением этому является и то, что в I триместре беременности значительная часть врачей пыталась направить женщину с острой болью или лихорадкой к другим специалистам или просто не ответила на данный
вопрос. В целом назначения анальгетиков/жаропонижающих средств терапевтами более рациональны, чем назначения акушеров-гинекологов и врачей других специальностей. Однако все

врачи плохо ориентируются в безопасности ЛС в зависимости от триместра беременности.

В заключение с информационно-образовательной целью можно сформулировать основные рекомендации по применению анальгетиков/антипиретиков в период беременности:

Среди ЛС с жаропонижающим и аналгезирующим действием препаратом выбора при беременности является ацетаминофен (парацетамол).

Нельзя назначать беременным женщинам такие небезопасные препараты, как метамизол натрия
(анальгин), потенциально способные привести к развитию угрожающих жизни осложнений у матери и плода.

Применения НПВС следует избегать в III триместре беременности, в первых двух триместрах предпочтение следует отдавать препаратам категории В.

«Золотым правилом» лечения беременных должна быть монотерапия в минимальной действующей дозе на протяжении минимального промежутка времени.

Список литературы

1. Астахова А.В., Лепахин В.К. Лекарства. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности. – М.: ЭКСМО, 2008.
2. Шефер К., Шпильтанн Х., Феттер К. Лекарственная терапия в период беременности и лактации. – М.: Логосфера, 2010.
3. Alexander F.E., Patheal S.L., Biondi A. et al. Transplacental chemical exposure and risk of infant leukemia with MLL gene fusion // Cancer Res. – 2001. – Vol. 61. – Р. 2542–2546.
4. Babb M., Koren G., Einarson A. Treating pain during pregnancy. //Can. Fam. Physician. – 2010. – Vol. 56, № 1. – Р. 25–27.
5. Baerts W., Fetter W.P., Hop W.C. et al. Cerebral lesions in preterm infants after tocolytic indomethacin //Dev. Med. Child Neurol. – 1990. – Vol. 32. – Р. 910–918.
6. Black R.A., Ashley H. Over-the-сounter medications in pregnancy //Am. Fam. Physician. – 2003. – Vol. 67. –
Р. 2517–2524.
7. Chambers C.D., Tutuncu Z.N., Johnson1 D. et al. Human pregnancy safety for agents used to treat rheumatoid arthritis: adequacy of available information and strategies for developing
post-marketing data //Arthr. Res. Ther. – 2006. – Vol. 8. – Р. 225.
8. CLASP Collaborative Group. CLASP: a randomized trial of low-dose aspirin for the prevention and treatment of preeclampsia among 9364 pregnant women // Lancet. 1994. – Vol. 343. – Р. 619–629.
9. Ericson K., Kallen B.A.J. Non-steroidal anti-inflammatory drugs in early pregnancy//Reprod. Toxicol. – 2001. – Vol. 15, № 4. – Р. 371–375.
10. Gill E.J., Contos M.J., Peng T.C. Acute fatty liver of pregnancy and acetaminophen toxicity leading to liver failure and postpartum liver transplantation. A case report //J. Reprod. Med. – 2002. – Vol. 47, № 7. – Р. 584–586.
11. Kacew S. Effects of over-the-counter drugs on the unborn child: what is known and how should this influence prescribing? // Paediatr. Drugs. – 1999. – Vol. 1, № 2. – Р. 75–80.
12. Kallen B.A.J., Olausson P.O. Maternal drug use in early pregnancy and infant cardiovascular defect //Reprod. Toxicol. – 2003. – Vol. 17. – Р. 255–261.
13. Koren G. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs during third trimester and the risk of premature closure of the ductus arteriosus: a meta-analysis //Ann.of Pharmacother. – 2006. – Vol. 40, № 5. – Р. 824–829.
14. Kozer E., Costei A.M., Boskovic R. et al. Effects of aspirin consumption during pregnancy on pregnancy outcomes: meta-analysis //Birth Defects Res. B. Dev. Reprod. Toxicol. – 2003. – Vol. 68, № 1. – Р. 70–84.
15. Li D.-K., Liu L., Odoul R. Exposure to non-steroidal antiinflammatory drugs during pregnancy and risk of miscarriage: population based cohort study //Br. Med. J. – 2003. – Vol. 327. – Р. 368–370.
16. Major C.A., Lewis D.F., Harding J.A. et al. Tocolysis with indomethacin increasing the incidence of necrotizing enterocolitis in the low- birth-weight neonate //Am. J. Obstet. Gynecol. – 1994. – Vol. 170. – Р. 102–106.
17. Nielsen G.L., Sorensen H.T., Larsen H. et al. Risk of adverse birth outcome and miscarriage in pregnant users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: population based observational study and case-control study //Br. Med. J. – 2001. – Vol. 322. – Р. 266–270.
18. Rebordosa C., Kogevinas M., Bech B.H. et al. Use of acetaminophen during pregnancy and risk of adverse
pregnancy outcomes // Int. J. Epidemiol. – 2009. – Vol. 38, № 3. – Р. 706–714.
19. Sharpe C.R., Franco E.L. Use of dipyrone during pregnancy and risk of Wilms’ tumor. Brazilian Wilms’ Tumor Study Group //Epidemiology. – 1996. – Vol. 7. – Р. 533–535.
20. Splinter M.Y., Sagraves R., Nightengale B. et al. Prenatal use of medications by women giving birth at a university hospital // South. Med. J. – 1997. – Vol. 90. – Р. 498–502.
21. Tassinari M.S., Cook J.C., Hurtt M.E. NSAIDs and developmental toxicity // Birth Defects Res B. Dev. Reprod. Toxicol. – 2003. – Vol. 68. – Р. 3–4.
22. Torfs C.P, Katz E.A., Bateson T.F. et al. Maternal medications and environmental exposures as risk factors for gastroschisis //Teratology. – 1996. – № 54. – Р. 84–92.
23. Werler M.M., Mitchell A.A., Shapiro S. First trimester maternal medication use in relation to gastroschisis //Teratology. – 1992. – Vol. 45. – Р. 361–367.
24. Werler M.M., Sheehan J.E., Mitchell A.A. Maternal medication use and risks of gastroschisis and small intestinal atresia //Am. J. Epidemiol. – 2002. – Vol. 155, № 1. – Р. 26–31.

Об авторах / Для корреспонденции

Ушкалова Елена Андреевна, д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. терапевтического отд-ния ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России
Адрес: 119997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4
Телефон: (8–495)438–26–33
E-mail.ru: eushk@yandex.ru

Нет комментариев

Комментариев: 1

Андрей
Спасибо большое, очень интересно
Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь