Применение метаболомного подхода для идентификации непептидных молекул с дифференцированной экспрессией при артериальной гипертензии беременных

Цель исследования. Поиск и исследование молекул-биомаркеров, характерных для артериальной гипертензии беременных (АГБ).
Материалы и методы. Был исследован метаболический профиль 29 плацент, из которых 14 были получены от женщин с диагнозом АГБ и 15 - от женщин с нормально протекавшей беременностью.
Результаты. 537 хроматографических пика были определены, как пики непептидных малых молекул с вероятностью совпадения значений для контроля и больных p< 0.01. Из них 84 были общими для всех типов АГБ, включая АГБ1, характеризующуюся артериальным давлением (АД) в диапазоне 140–159/95–100 мм. рт.ст., АГБ2: 160–179/105–125 мм рт. ст., и АГБ3 АД:>180/100 мм. рт. ст. Уровень 113 соединений снижен и 37 повышен в группе АГБ1, по сравнению с контрольной группой; уровень 259 соединений снижен и 8 повышен в группе АГБ2 и уровень 311 снижен и 16 повышен в группе АГБ3. Соединение 897.2/466 из группы АГБ1 с повышенной экспрессией и соединение 736.1/1870 с пониженной экспрессией из группы АГБ3 вносят основной вклад в разделение групп АГБ и контроля. Эти два соединения могут быть определены, как биомаркеры и использоваться для дальнейших исследований. Уровни соединений 894.2/467 и 418.2/1345 также значимо различаются между группами и в контроле.
Заключение. Доказана перспективность дальнейшего целевого исследования соединений, характерных для АГБ и возможность использования метаболомного профиля для скрининга АГБ. Это сделает возможным диагностику АГБ и преэклампсии по непептидным биомаркерам.

Артериальная гипертензия беременных (АГБ) является формой повышенного артериального давления при беременности. АГБ также носит название преэклампсии. Это наиболее распространенное медицинское состояние, встречающееся в течение беременности у 9,4–10,4% беременных. АГБ наиболее часто фиксируется у молодых женщин во время первой беременности. У будущих матерей с гипертензией выше предрасположенность к осложнениям, среди которых наиболее часто встречается отслойка плаценты, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, внутримозговое кровоизлияние, печеночная недостаточность, острая почечная недостаточность. Эти потенциально неблагоприятные воздействия ставят под угрозу здоровье матери и плода [1]. АГБ – патология беременности, характеризующаяся гипертензией и протеинурией после 20-й недели беременности, которая определяется наличием систолического артериального давления выше 140 мм рт. ст. или диастолическим давлением выше 90 мм рт. ст. Основным патологическим изменением при АГБ является систематический спазм малых артерий и такие клинические проявления, как гипертензия, отеки, протеинурия. Национальная Образовательная Программа по Высокому Артериальному Давлению от NHLBI подразделяет гипертонические расстройства на следующие категории: хроническая гипертензия, гипертензия беременных, преэклампсия-эклампсия и преэклампсия на фоне хронической гипертензии.[2]. Хотя врачи на протяжении многих лет диагностировали АГБ, они крайне мало знали о ее патогенезе и профилактике [3]. Общепринятой является точка зрения, что АГБ развивается под влиянием нескольких факторов. В последние годы, с развитием молекулярной биологии в акушерстве сделаны большие шаги в изучении этиологии АГБ.

Ранние исследования показали, что к факторам, от которых зависит риск возникновения АГБ, относятся возраст беременной, психологическое состояние во время беременности, семейная история гипертонии, уровень доходов, вес, количество беременностей [4–6]. Знание наиболее весомых факторов риска может быть полезным для определения пациентов, у которых могут развиться гипертонические расстройства. К тому же, адекватный дородовый уход способствует снижению уровня смертности. Патофизиология АГБ до конца не ясна. Многие специалисты полагают, что плацента играет центральную роль в патогенезе АГБ, главным образом, преэклампсии, поскольку извлечение плаценты является единственным надежным способом излечения заболевания [2, 7]. Таким образом, многие исследователи сосредотачиваются на изменениях в материнских кровеносных сосудах, которые доставляют кровь к плаценте [2]. Плацента подвергается значительной васкуляризации для обеспечения кровообращения между матерью и плодом при нормальном протекании беременности. Васкуляризация плаценты включает в себя образование сосудов, их развитие и ремоделирование материнских спиральных артерий [8]. Для этого процесса необходим тонкий баланс ангиогенных и антиангиогенных факторов. Нарушение баланса ангиогенных и антиангиогенных факторов при АГБ, в частности, при преэклампсии, возможно, является причиной ненормальной васкуляризации плаценты и развития заболевания. В большинстве случаев ангиогенные процессы инициируются факторами роста: сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF), фактор роста фибробластов (FGFb) и плацентарный фактор роста (PlGF). PlGF синтезируется, главным образом, в плаценте и потенциально обладает ангиогенным эффектом. При нормально протекающей беременности уровень PlGF растет до 32 недели, с последующим спадом. При беременности, отягощенной преэклампсией, вне зависимости от наличия внутриутробной задержки развития плода, уровень PlGF значительно ниже [9, 10].

Исследователи, изучающие патогенез АГБ, сосредоточены на нарушении баланса ангиогенных и антиангиогенных факторов. У больных с преэклампсией уровень растворимой FMS-подобной тирозинкиназы-1(sFlt-1), которая связывает VEGF и PlGF, растет; это приводит к уменьшению концентрации биоактивных форм этих факторов роста. Это изменение гомеостаза приводит к плацентарной и системной эндотелиальной дисфункциям, что индуцирует появление клинических симптомов заболевания. Оценка уровня sFLt-1, PlGF и других ангиогенных факторов в материнской перифирической крови для предсказания развития и диагностики преэклампсии была целью исследований в последние годы [11–13]. К сожалению, все еще получено мало информации об уровнях факторов роста при других формах гипертонии при беременности или их предсказательных возможностях [14–17]. Кроме того, ряд соединений, таких как интерлейкины 8, 10 [18, 19], фактор некроза опухоли (TNF) [20, 21], факторы перекисного окисления липидов [22], sFlt-1 [23] и продукты деградации фибронектина, связаны с АГБ [24].

Хотя основные причины АГБ еще не и...

Суйгуан Тао, Сюцуй Ло, Цзин Пань, Мэйцзяо Чжан, Синьлян Чжао, Пэйжун Ван, Наньберт Чжун