Применение метаболомного подхода для идентификации непептидных молекул с дифференцированной экспрессией при артериальной гипертензии беременных

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.5.90-101

31.05.2019
9

1) Центр Медицинской генетики Пекинского университета, Шоссе Сюэюань, 39, Пекин 100019, Китай; 2) Центр трансляционной медицины здоровья матери и ребенка, Ляньюньганский госпиталь Матери и Ребенка, шоссе Цаньву ,10, Ляньюньган, Цзянсу 520000, Китай; 3) Третья Больница, Гуанчжоуский Медицинский университет, Проспект Дуобао,63, Гуанчжоу, Гуандун 510150, Китай; 4) Больница Наньфан, Южный медицинский университет, Проспект Гуанчжоубэй,1838, Гуанчжоу 510515, Китай; 5) Нью-Йоркский государственный Институт Фундаментальных исследований нарушений развития, Шоссе Форест Хилл,1050, Стейтн-Айленд, NY 10314, США

Цель исследования. Поиск и исследование молекул-биомаркеров, характерных для артериальной гипертензии беременных (АГБ).
Материалы и методы. Был исследован метаболический профиль 29 плацент, из которых 14 были получены от женщин с диагнозом АГБ и 15 - от женщин с нормально протекавшей беременностью.
Результаты. 537 хроматографических пика были определены, как пики непептидных малых молекул с вероятностью совпадения значений для контроля и больных p< 0.01. Из них 84 были общими для всех типов АГБ, включая АГБ1, характеризующуюся артериальным давлением (АД) в диапазоне 140–159/95–100 мм. рт.ст., АГБ2: 160–179/105–125 мм рт. ст., и АГБ3 АД:>180/100 мм. рт. ст. Уровень 113 соединений снижен и 37 повышен в группе АГБ1, по сравнению с контрольной группой; уровень 259 соединений снижен и 8 повышен в группе АГБ2 и уровень 311 снижен и 16 повышен в группе АГБ3. Соединение 897.2/466 из группы АГБ1 с повышенной экспрессией и соединение 736.1/1870 с пониженной экспрессией из группы АГБ3 вносят основной вклад в разделение групп АГБ и контроля. Эти два соединения могут быть определены, как биомаркеры и использоваться для дальнейших исследований. Уровни соединений 894.2/467 и 418.2/1345 также значимо различаются между группами и в контроле.
Заключение. Доказана перспективность дальнейшего целевого исследования соединений, характерных для АГБ и возможность использования метаболомного профиля для скрининга АГБ. Это сделает возможным диагностику АГБ и преэклампсии по непептидным биомаркерам.

Артериальная гипертензия беременных (АГБ) является формой повышенного артериального давления при беременности. АГБ также носит название преэклампсии. Это наиболее распространенное медицинское состояние, встречающееся в течение беременности у 9,4–10,4% беременных. АГБ наиболее часто фиксируется у молодых женщин во время первой беременности. У будущих матерей с гипертензией выше предрасположенность к осложнениям, среди которых наиболее часто встречается отслойка плаценты, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, внутримозговое кровоизлияние, печеночная недостаточность, острая почечная недостаточность. Эти потенциально неблагоприятные воздействия ставят под угрозу здоровье матери и плода [1]. АГБ – патология беременности, характеризующаяся гипертензией и протеинурией после 20-й недели беременности, которая определяется наличием систолического артериального давления выше 140 мм рт. ст. или диастолическим давлением выше 90 мм рт. ст. Основным патологическим изменением при АГБ является систематический спазм малых артерий и такие клинические проявления, как гипертензия, отеки, протеинурия. Национальная Образовательная Программа по Высокому Артериальному Давлению от NHLBI подразделяет гипертонические расстройства на следующие категории: хроническая гипертензия, гипертензия беременных, преэклампсия-эклампсия и преэклампсия на фоне хронической гипертензии.[2]. Хотя врачи на протяжении многих лет диагностировали АГБ, они крайне мало знали о ее патогенезе и профилактике [3]. Общепринятой является точка зрения, что АГБ развивается под влиянием нескольких факторов. В последние годы, с развитием молекулярной биологии в акушерстве сделаны большие шаги в изучении этиологии АГБ.

Ранние исследования показали, что к факторам, от которых зависит риск возникновения АГБ, относятся возраст беременной, психологическое состояние во время беременности, семейная история гипертонии, уровень доходов, вес, количество беременностей [4–6]. Знание наиболее весомых факторов риска может быть полезным для определения пациентов, у которых могут развиться гипертонические расстройства. К тому же, адекватный дородовый уход способствует снижению уровня смертности. Патофизиология АГБ до конца не ясна. Многие специалисты полагают, что плацента играет центральную роль в патогенезе АГБ, главным образом, преэклампсии, поскольку извлечение плаценты является единственным надежным способом излечения заболевания [2, 7]. Таким образом, многие исследователи сосредотачиваются на изменениях в материнских кровеносных сосудах, которые доставляют кровь к плаценте [2]. Плацента подвергается значительной васкуляризации для обеспечения кровообращения между матерью и плодом при нормальном протекании беременности. Васкуляризация плаценты включает в себя образование сосудов, их развитие и ремоделирование материнских спиральных артерий [8]. Для этого процесса необходим тонкий баланс ангиогенных и антиангиогенных факторов. Нарушение баланса ангиогенных и антиангиогенных факторов при АГБ, в частности, при преэклампсии, возможно, является причиной ненормальной васкуляризации плаценты и развития заболевания. В большинстве случаев ангиогенные процессы инициируются факторами роста: сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF), фактор роста фибробластов (FGFb) и плацентарный фактор роста (PlGF). PlGF синтезируется, главным образом, в плаценте и потенциально обладает ангиогенным эффектом. При нормально протекающей беременности уровень PlGF растет до 32 недели, с последующим спадом. При беременности, отягощенной преэклампсией, вне зависимости от наличия внутриутробной задержки развития плода, уровень PlGF значительно ниже [9, 10].

Исследователи, изучающие патогенез АГБ, сосредоточены на нарушении баланса ангиогенных и антиангиогенных факторов. У больных с преэклампсией уровень растворимой FMS-подобной тирозинкиназы-1(sFlt-1), которая связывает VEGF и PlGF, растет; это приводит к уменьшению концентрации биоактивных форм этих факторов роста. Это изменение гомеостаза приводит к плацентарной и системной эндотелиальной дисфункциям, что индуцирует появление клинических симптомов заболевания. Оценка уровня sFLt-1, PlGF и других ангиогенных факторов в материнской перифирической крови для предсказания развития и диагностики преэклампсии была целью исследований в последние годы [11–13]. К сожалению, все еще получено мало информации об уровнях факторов роста при других формах гипертонии при беременности или их предсказательных возможностях [14–17]. Кроме того, ряд соединений, таких как интерлейкины 8, 10 [18, 19], фактор некроза опухоли (TNF) [20, 21], факторы перекисного окисления липидов [22], sFlt-1 [23] и продукты деградации фибронектина, связаны с АГБ [24].

Хотя основные причины АГБ еще не и...

Список литературы

  1. Sibai B., Dekker G., Kupferminc M. Pre-eclampsia. Lancet. 2005; 365(9461): 785-99.
  2. National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. Report of the national high blood pressure education program working group on high blood pressure in pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol 2000; 183(1): S1-S22.
  3. Dekker G., Sibai B. Primary, secondary, and tertiary prevention of preeclampsia. Lancet. 2001; 357(9251): 209-15.
  4. Huang L.Y., Lu W.L., Sun Z. Risk factors of pregnancy-induced hypertention syndrome: A meta-analysis. Chin. Prev. Med. 2012; 13(3): 225-7.
  5. Maxiang L., Xiaoxian L. A case-control study on risk factors of pregnancy--induced hypertension syndrome. Chin. J. Soc. Med. 2009; 26: 177-9.
  6. Junxia X., Jinghui R., Xiaoxian L. Stepwise logistic regression analysis on high risk factors about pregnancy-induced hypertension (PIH) syndrome. Chin. Matern. Child Health Care. 2006; 16: 2209-10.
  7. Mustafa R., Ahmed S., Gupta A., Venuto R.C. A comprehensive review of hypertension in pregnancy. J Pregnancy. 2012; 2012: 105918.
  8. Charnock-Jones D.S., Kaufmann P., Mayhew T.M. Aspects of human fetoplacental vasculogenesis and angiogenesis. I. Molecular regulation. Placenta. 2004; 25(2-3): 103-13.
  9. Levine R.J., Maynard S.E., Qian C., Lim K.H., England L.J., Yu K.F. et al. Circulating angiogenic factors and the risk of pre-eclampsia. N. Engl. J. Med. 2004; 350(7): 672-83.
  10. Knudsen U.B., Kronborg C.S., von Dadelszen P., Kupfer K., Lee S.W., Vittinghus E. et al. A single rapid point of care placental growth factor determination as an aid in the diagnosis of preeclampsia. Pregnancy Hypertens. 2012;2(1): 8-15.
  11. Ohkuchi A., Hirashima C., Matsubara S., Takahashi K., Matsuda Y., Suzuki M. Threshold of soluble fms-like tyrosine kinase 1/placental growth factor ratio for the imminent onset of preeclampsia. Hypertension. 2011; 58(5): 859-66.
  12. Kim S.Y., Ryu H.M., Yang J.H., Kim M.Y., Han J.Y., Kim J.O. et al. Increased sFlt-1 to PlGF ratio in women who subsequently develop preeclampsia. J. Korean Med. Sci. 2007; 22(5): 873-7.
  13. Molvarec A., Szarka A., Walentin S., Szucs E., Nagy B., Rigó J. Jr. Circulating angiogenic factors determined by electrochemiluminescence immunoassay in relation to the clinical features and laboratory parameters n women with pre-eclampsia. Hypertens. Res. 2010; 33(9): 892-8.
  14. Powers R.W., Jeyabalan A., Clifton R.G., Van Dorsten P., Hauth J.C., Klebanoff M.A. et al. Soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1), endoglin and lacental growth factor (PlGF) in preeclampsia among high risk pregnancies. PLoS One. 2010; 5(10): e13263.
  15. Nadarajah V.D., Min R.G., Judson J.P., Jegasothy R., Ling E.H. Maternal plasma soluble fms-like tyrosine kinase-1 and placental growth factor levels as biochemical markers of gestational hypertension for Malaysian mothers. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2009; 35(5): 855-63.
  16. Khalil A., Muttukrishna S., Harrington K., Jauniaux E. Effect of antihypertensive therapy with alpha methyldopa on levels of angiogenic factors in pregnancies with hypertensive disorders. PLoS One. 2008; 3(7): e2766.
  17. Chaiworapongsa T., Romero R., Korzeniewski S.J., Kusanovic J.P., Soto E., Lam J. et al. Maternal plasma concentrations of angiogenic/antiangiogenic factors in the third trimester of pregnancy to identify the patient at risk for stillbirth at or near term and severe late preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2013; 208(4): 287.e1-287. e15.
  18. Kalkunte S., Nevers T., Norris W.E., Sharma S. Vascular IL-10: a protective role in preeclampsia. J. Reprod. Immunol. 2011; 88(2): 165-9.
  19. Lai Z., Kalkunte S., Sharma S. A critical role of interleukin-10 in modulating hypoxia-induced preeclampsia-like disease in mice. Hypertension. 2011; 57(3): 505-14.
  20. Zhou P., Luo X., Qi H.B., Zong W.J., Zhang H., Liu D.D., Li Q.S. The expression of pentraxin 3 and tumor necrosis factor-alpha is increased in preeclamptic placental tissue and maternal serum. Inflamm. Res. 2012; 61(9): 1005-12.
  21. Saito S., Umekage H., Sakamoto Y., Sakai M., Tanebe K., Sasaki Y., Morikawa H. Increased T-helper-1-type immunity and decreased T-helper-2-type immunity in patients with preeclampsia. Am. J. Reprod. Immunol. 1999; 41(5): 297-306.
  22. Gupta S., Agarwal A., Sharma R.K. The role of placental oxidative stress and lipid peroxidation in preeclampsia. Obstet. Gynecol. Surv. 2005;60(12): 807-16.
  23. Powe C.E., Levine R.J., Karumanchi S.A. Preeclampsia, a disease of the maternal endothelium: the role of anti-angiogenic factors and implications for later cardiovascular disease. Circulation. 2011; 123(24): 2856-69.
  24. de Jager C.A., Shephard E.G., Robson S.C., Jaskiewicz K., Froese S. , Anthony J., Kirsch R.E. Degradation of fibronectin in association with vascular endothelial disruption in preeclampsia. J. Lab. Clin. Med. 1995; 125(4): 522-30.
  25. Struck J., Morgenthaler N.G., Bergmann A. Proteolytic processing pattern of the endothelin-1 precursor in vivo. Peptides. 2005; 26(12): 2482-6.
  26. Fiore G., Florio P., Micheli L., Nencini C., Rossi M., Cerretani D. et al. Endothelin-1 triggers placental oxidative stress pathways: putative role in preeclampsia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90(7): 4205-10.
  27. Huang P.L., Huang Z., Mashimo H., Bloch K.D., Moskowitz M.A., Bevan J.A., Fishman M.C. Hypertension in mice lacking the gene for endothelial nitric oxide synthase. Nature. 1995; 377(6546): 239-42.
  28. Zhou R., Li W., Cao Z. The changes and significance of the intensity of transcription of endothelial nitric oxide synthase-mRNA in placental tissue from cases of pregnancy induced hypertension. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 1998; 33(12): 709-10.
  29. Gu Y., Lewis D.F., Zhang Y., Groome L.J., Wang Y. Increased superoxide generation and decreased stress protein Hsp90 expression in human umbilical cord vein endothelial cells (HUVECs) from pregnancies complicated by preeclampsia. Hypertens. Pregnancy. 2006; 25(3): 169-82.
  30. Steinert J.R., Wyatt A.W., Poston L., Jacob R., Mann G.E. Preeclampsia is associated with altered Ca2+ regulation and NO production in human fetal venous endothelial cells. FASEB J. 2002; 16(7): 721-3.
  31. Orange S.J., Painter D., Horvath J., Yu B., Trent R., Hennessy A. Placental endothelial nitric oxide synthase localization and expression in normal human pregnancy and pre-eclampsia. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2003; 30(5-6): 376-81.
  32. Schiessl B., Mylonas I., Hantschmann P., Kuhn C., Schulze S., Kunze S. et al. Expression of endothelial NO synthase, nducible NO synthase, and estrogen receptors alpha and beta in placental tissue of normal, preeclamptic, and intrauterine growth-restricted pregnancies. J. Histochem. Cytochem. 2005; 53(12): 1441-9.
  33. Rytlewski K., Olszanecki R., Lauterbach R., Grzyb A., Basta A. Effects of oral L-arginine on the foetal condition and neonatal outcome in preeclampsia: a preliminary report. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2006; 99(2): 146-52.
  34. Smith C.A., O’Maille G., Want E.J., Qin C., Trauger S.A., Brandon T.R. et al. METLIN: a metabolite mass spectral database. Ther. Drug Monit. 2005; 27(6): 747-51.
  35. Dunn W., Ellis D. Metabolomics: current analytical platforms and methodologies. Trends Anal Chem. 2005; 24(4): 285-94.
  36. Tomita M., Nishioka T., eds. Metabolomics: the frontier of systems biology. Springer; 2005.
  37. Mamas M., Dunn W.B., Neyses L., Goodacre R. The role of metabolites and metabolomics in clinically applicable biomarkers of disease. Arch. Toxicol. 2011; 85(1): 5-17.
  38. Kenny L., Dunn W., Ellis D., Myers J., Baker P., Consortium G., Kell D. Novel biomarkers for pre-eclampsia detected using metabolomics and machine learning. Metabolomics. 2005; 1(3): 227-34.
  39. Xuemei Lou, Chenhong W., Dayan L. Plasma metabonomics in severe pre-eclampsia. J. Pract. Obstet. Gynecol. 2011; 27(12): 928-32.
  40. Fu M., Li Z., Tan T., Guo W., Xie N., Liu Q. et al. Akt/eNOS signaling pathway mediates inhibition of endothelial progenitor cells by palmitate-induced ceramide. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol, 2015; 308(1): H11-7.
  41. Wang A., Li C., Liao J., Dong M., Xiao Z., Lei M. Ceramide mediates inhibition of the Akt/eNOS pathway by high levels of glucose in human vascular endothelial cells. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2013; 26(1-2): 31-8.
  42. Ren H., Zhang C., Su L., Bi X., Wang C., Wang L., Wu B. Type II anti-CD20 mAb-induced lysosome mediated cell death is mediated through a ceramide-dependent pathway. Biochem. Biophys. Res. Commun, 2015; 457(4): 572-7.
  43. Wang M., Yu T., Zhu C., Sun H., Qiu Y., Zhu X., Li J. Resveratrol triggers protective autophagy through the ceramide/Akt/mTOR pathway in melanoma B16 cells. Nutr. Cancer, 2014; 66(3): 435-40.
  44. Srivastava A., Gupta P.K., Knock G.A., Aaronson P.I., Mishra S.K., Prakash V.R. Effect of ceramide on the contractility of pregnant rat uterus. Eur. J. Pharmacol. 2007; 567(1-2): 159-65.
  45. Kitos T.E., Choi C.M., Cornell R.B. Angiotensin stimulates phosphatidylcholine synthesis via a pathway involving diacylglycerol, protein kinase C, ERK1/2, and CTP: phosphocholine cytidylyltransferase. Biochim. Biophys. Acta. 2006; 1761(2): 272-9.
  46. Parchim N.F., Wang W., Iriyama T., Ashimi O.A., Siddiqui A.H., Blackwell S. et al. Neurokinin 3 receptor and phosphocholine transferase: missing factors for pathogenesis of C-reactive protein in preeclampsia. Hypertension. 2015; 65(2): 430-9.

Поступила 19.12.2018

Принята в печать 22.02.2019

Об авторах / Для корреспонденции

Суйгуан Тао, к. н., Центр Медицинской генетики Пекинского университета.
Адрес: 100019, Китай, Пекин, Шоссе Сюэюань, 39. Телефон: (+86) 13810925197. Email: xgtltw2005@163.com
Сюцуй Ло, к. м. н. Центр трансляционной медицины здоровья матери и ребенка, Ляньюньганский госпиталь Матери и Ребенка.
Адрес: 520000, Китай, Ляньюньган, Цзянсу, шоссе Цаньву,10. Телефон: (+86) 18036626168. Email: 1421033252@qq.com
Цзин Пань, к. м. н., Центр трансляционной медицины здоровья матери и ребенка, Ляньюньганский госпиталь Матери и Ребенка.
Адрес: 520000, Китай, Ляньюньган, Цзянсу, шоссе Цаньву, 10. Телефон: (+86) 18705130118. Email: lygkjk@126.com
Мэйцзяо Чжан, B.S. Центр трансляционной медицины здоровья матери и ребенка, Ляньюньганский госпиталь Матери и Ребенка.
Адрес: 520000, Китай, Ляньюньган, Цзянсу, шоссе Цаньву, 10. Телефон: (+86) 18036626722. Email: lygkjk@126.com
Синьлян Чжао, к. н., Центр Медицинской генетики Пекинского университета.
Адрес: 100019, Китай, Пекин, шоссе Сюэюань, 39. Телефон: (+86) 15801648500. Email: zxlf00@163.com
Пэйжун Ван, к. н., Центр Медицинской генетики Пекинского университета.
Адрес: 100019, Китай, Пекин, шоссе Сюэюань, 39. Телефон: (+86) 13810780743. Email: prwang@foxmail.com
Наньберт Чжун, к. м. н., Нью-Йоркский государственный Институт Фундаментальных исследований нарушений развития.
Адрес: NY 10314, США, Шоссе Форест Хилл,1050, Стейтн-Айленд. Телефон/Факс: (01) 718 494 5242/4882. Email: nanbert.zhong@opwdd.ny.gov

Для цитирования: Суйгуан Тао, Сюцуй Ло, Цзинь Пань, Мэйцзяо Чжан, Синьлян Чжао, Пэйжун Ван, Наньберт Чжун. Применение метаболомного подхода для идентификации непептидных молекул с дифференцированной экспрессией при артериальной гипертензии беременных. Акушерство и гинекология. 2019; 5: 90-101.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.5.90-101

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь