Применение микронизированного прогестерона в профилактике и терапии невынашивания беременности

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.2.148-156

01.03.2019
50

ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), г. Москва, Россия

Проведен систематический анализ данных, имеющихся в современной литературе, касающийся особенностей различных клинических ситуаций и оценки эффективности применения микронизированного прогестерона на этапе прегравидарной подготовки у беременных высокого риска репродуктивных потерь, при привычном невынашивании беременности, угрожающем прерывании беременности. Приведены исследования, касающиеся современных протоколов применения микронизированного прогестерона у женщин высокого риска преждевременных родов, угрожающем досрочном прерывании беременности, бессимптомном укорочении длины шейки матки, при многоплодии. Одним из препаратов микронизированного натурального прогестерона, применяемого для предотвращения ранних и поздних репродуктивных потерь в европейских странах уже более 20 лет, является Ипрожин. Прогестерон, входящий в состав данного препарата, характеризуется высокой биодоступностью и доказанной эффективностью, независимо от пути введения (перорально, интравагинально). Особое внимание уделено нейропротективным эффектам препаратов прогестерона у недоношенных новорожденных, показана роль терапии микронизированным прогестероном в третьем триместре беременности для предотвращения неблагоприятных неврологических исходов преждевременных родов.

Современная концепция превенции и ранней диагностики осложнений гестационного процесса и перинатальной охраны плода четко ориентирована на прегравидарный этап («нулевой» триместр) и ранние сроки становления всей фетоплацентарной системы, так как во многом в эти периоды начинается «программирование» особенностей развития и течения беременности [1–3]. Решение вопроса потери беременности не теряет своей актуальности в связи с тенденцией к возрастанию частоты данной патологии в России и в мире (15–27%), увеличению доли сверхранних и ранних преждевременных родов, числа соматически и репродуктивно отягощенных женщин и супружеских пар с привычным невынашиванием беременности [2–4]. В 25–57% наблюдений генез самопроизвольного выкидыша остается неустановленным [2].

На сегодня общепринятым является тот факт, что одним из главных механизмов реализации привычного невынашивания беременности является лютеиновая недостаточность со сниженной продукцией прогестерона или нарушенной гестагенной рецепцией эндометрия [2, 5–8]. Относительная или абсолютная прогестероновая недостаточность приводит к неполноценной децидуальной трансформации слизистой матки и повышенной сократительной активности миоцитов. Ж.К. Ди Ренцо (2017) показал, что большая часть самопроизвольных выкидышей (до 75%) обусловлена нарушениями имплантации [9]. В I триместре беременности до 60% спонтанных выкидышей вызвано прогестероновой недостаточностью [7, 8]. Другими важными факторами являются локальные и системные нарушения прогестерон-зависимого иммунного ответа материнского организма, играющие принципиальную роль на ранних стадиях становления фетоплацентарной системы. Иммунологический фактор привычного невынашивания является причиной 15–20% выкидышей [2–4, 8].

Значение прогестерона для сохранения и прогрессирования гестационного процесса определило его место в профилактике и лечении угрозы выкидыша [2]. Как известно, прогестерон способствует секреторной трансформации эндометрия; инициирует его последующее отторжение или переход в «предбеременное» состояние; снижает контрактильную активность миометрия, увеличивая потенциал покоя миоцитов; снижает перистальтическую активность маточных труб; увеличивает вязкость цервикальной слизи [1, 2, 5, 9]. Эпоха использования аналогов прогестерона началась после выделения A.F. Butenandt (1934) вещества, обладающего прогестероновой активностью, за что он был удостоен Нобелевской премии, и точной расшифровке структуры прогестерона K.H. Slotta [10]. Основным показанием для назначения препаратов натурального и синтетического прогестерона является недостаточность желтого тела, обуславливающая спорадическое и привычное невынашивание беременности и неудачи попыток сохранения и прогрессирования беременностей, наступивших с помощью вспомогательных репродуктивных технологий [10].

К настоящему времени накоплено большое число достоверных данных, доказывающих эффективность препаратов прогестерона в профилактике и терапии привычного невынашивания беременности, а также демонстрирующих его гравидопротективные свойства при ЭКО [11–13]. Однако до настоящего времени продолжается поиск оптимальных лекарственных средств и форм на основе прогестерона, а также их дозировок в различных клинических ситуациях, которые могли бы применяться в акушерстве с прегравидарного этапа и ранних сроков беременности, а также отвечать высоким требованиям безопасности и комплаентности [14]. Общепризнанной профилактической и лечебной тактикой, имеющей широкий диапазон клинического применения, является использование микронизированного прогестерона [2, 4, 7]. Микронизированный прогестерон (МП) включен как в российские, так и в ведущие международные клинические рекомендации и Протоколы ведения женщин на прегравидарном этапе, в программах ВРТ и во время беременности (ACOG, ASRM, FIGO, SMFM и др.), в том числе для предупреждения преждевременных родов [14–18]. Микронизированный прогестерон, естественный прогестерон, подобен тому, который вырабатывается в желтом теле и плаценте. Микронизированный прогестерон можно использовать в виде оральной капсулы, вагинального геля или вагинального суппозитория. Ипрожин – капсулы, содержащие МП в дозировке 100 мг и 200 мг, также показаны для вагинального и перорального приема. При пероральном введении МП метаболизируется в печени и теряет свою активность, что приводит к непостоянной концентрации в крови и более частым побочным эффектам. Однако при введении через влагалище МП предотвращает эффект первого прохождения через печень, быстро всасывается, повышая биодоступность, непосредственно влияет на матку и поддерживается в высокой концентрации в сыворотке [4, 15].

Прогестерон необходим для поддержания беременности. Однако до настоящего времени не ясно, повышает ли применение прогестерона в первом триместре беременности число живорождений среди женщин с идиопатическими повторными выкидышами в анамнезе [11]. G. Saccone, C. Schoen (2017) провели мета-анализ 10 рандомизированных контролируемых исследований, включавших 158...

Список литературы

  1. Стрижаков А.Н., Тимохина Е.В., Игнатко И.В., Белоцерковцева Л.Д. Физиология и патология плода и плаценты. Шевченко О.С., ред. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2015. 176с.
  2. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Побединская О.С., Зыков Е.В. Прогестерон и репродуктивные потери. Акушерство и гинекология. 2017; 8: 109-14. http://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.8.109-14
  3. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Федюнина И.А., Попова Ю.Ю. Прегравидарная подготовка и ведение беременности у женщин с антенатальной гибелью плода в анамнезе. Акушерство и гинекология. 2016; 4: 36-43.
  4. Савельева Г.М., Аксененко В.А., Андреева М.Д., Базина М.И., Башмакова Н.В., Боровкова Л.В., Брюхина Е.В., Буштырева И.О., Волков В.Г., Гурьев Д.Л., Данькова И.В., Доброхотова Ю.Э., Егорова А.Т., Иванова Т.В., Константинова О.Д., Коротких И.Н., Кравченко Е.Н.,Крамарский В.А., Кулешов В.М., Лебеденко Е.Ю., Мальцева Л.И., Манухин И.Б., Мартиросян С.В., Михельсон А.Ф., Олина А.А., Пашов А.И., Рогожина И.Е., Сахаутдинова И.В., Селихова М.С., Серова О.Ф., Синчинхин С.П., Сичинава Л.Г., Тапильская Н.И., Цхай В.Б., Ярмолинская М.И.Терапия привычного выкидыша микронизированым прогестероном (результаты многоцентрового исследования ТРИСТАН-1). Акушерство и гинекология. 2017; 11: 44-55. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.11.44-55.
  5. Palomba S., Santagni S., La Sala G.B. Progesterone administration for luteal phase deficiency in human reproduction: an old or new issue? J. Ovarian Res. 2015; 8: 77.
  6. Ismail A.M., Abbas A.M., Ali M.K., Amin A.F. Peri-conceptional progesterone treatment in women with unexplained recurrent miscarriage: a randomized double-blind placebo-controlled trial. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2018; 31(3): 388-94. https://dx.doi.org/10.1080/14767058.2017.1286315.
  7. Stephenson M.D., McQueen D., Winter M., Kliman H.J. Luteal start vaginal micronized progesterone improves pregnancy success in women with recurrent pregnancy loss. Fertil. Steril. 2016; 107(3): 684-90. e2. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.11.029.
  8. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Current clinical irrelevance of luteal phase deficiency: a committee opinion. Fertil. Steril. 2015; 103(4): e27-32. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2014.12.128.
  9. Di Renzo G.C., Cabero Roura L., Facchinetti F., Helmer H., Hubinont C., Jacobsson B. et al. Preterm labor and birth management: recommendations from the European Association of Perinatal Medicine. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2017; 30(17): 2011-30. https://dx.doi.org/10.1080/14767058.2017.1323860.
  10. Краснопольская К.В., Горская О.С., Кабанова Д.И., Крстич Е.В. Роль гестагенов в лечении бесплодия и невынашивания беременности. Акушерство и гинекология. 2011; 2: 21-3.
  11. Coomarasamy A., Williams H., Truchanowicz E., Seed P.T., Small R., Quenby S. A randomized trial of progesterone in women with recurrent miscarriages. N. Engl. J. Med. 2015; 373(22): 2141-8.
  12. Saccone G., Schoen C., Franasiak J.M., Scott R.T. Jr., Berghella V. Supplementation with progestogens in the first trimester of pregnancy to prevent miscarriage in women with unexplained recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials. Fertil. Steril. 2017; 107(2): 430-8. e3. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.10.031.
  13. Piette P. The history of natural progesterone, the never-ending story. Climacteric. 2018; 21(4): 308-14. https://dx.doi.org/10.1080/13697137.2018.1462792.
  14. Сухих Г.Т., Баранов И.И., Мельниченко Г.А., Башмакова Н.В., Блокилл К., Гризингер Г., Ломакина А.А., Пексман-Фейз К. Lotus I: Рандомизированное III фазы контролируемое исследование сравнения пероральной формы дидрогестерона и вагинальной формы микронизированного прогестерона для поддержки лютеиновой фазы в циклах экстракорпорального оплодотворения, фокус на субанализ российской популяции. Акушерство и гинекология. 2017; 7: 75-95.
  15. Редакция. Микронизированный прогестерон в терапии невынашивания беременности. Заключение Рабочего совещания группы экспертов в рамках регионального форума «Мать и дитя». 28 июня 2017г. Проблемы репродукции. 2017; 23(3): 32-4.
  16. Berghella V. Obstetrics evidence based guidelines, 2017. 3rd ed. CRC Press; 2017. 381p.
  17. FIGO Working Group On Best Practice In Maternal-Fetal Medicine; International Federation of Gynecology and Obstetrics. Best practice in maternal-fetal medicine. Int. J. Gynecol. Obstet. 2015; 128(1): 80-2. https://dx.doi.org/10.1016/j.ijgo.2014.10.011.
  18. SMFM clinical guidelines. Progesterone and preterm birth prevention: translating clinical trials data into clinical practice. Am. J. Obstet. Gynecol. 2012; 206(5): 376-86. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2012.03.010.
  19. Turgal M., Aydin E., Ozyuncu O. Effect of micronized progesterone on fetal-placental volume in first-trimester threatened abortion. J. Clin. Ultrasound. 2017; 45(1): 14-9. https://dx.doi.org/10.1002/jcu.22384.
  20. Савельева Г.М., Аксененко В.А., Андреева М.Д., Базина М.И., Башмакова Н.В.,Боровкова Л.В., Брюхина Е.В., Буштырева И.О., Волков В.Г., Гурьев Д.Л., Данькова И.В., Доброхотова Ю.Э., Егорова А.Т., Иванова Т.В., Константинова О.Д., Коротких И.Н., Кравченко Е.Н., Крамарский В.А., Кулешов В.М., Лебеденко Е.Ю., Мальцева Л.И., Манухин И.Б., Мартиросян С.В., Михельсон А.Ф., Олина А.А., Пашов А.И., Рогожина Е.И., Сахаутдинова И.В., Селихова М.С., Серова О.Ф., Синчихин С.П., Сичинава Л.Г., Тапильская Н.И., Цхай В.Б., Ярмолинская М.И. Исходы второй половины беременности у пациенток с привычным выкидышем в анамнезе (результаты многоцентрового исследования ТРИСТАН-2). Акушерство и гинекология. 2018; 8: 111-21. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.8.111-121.
  21. Малышкина А.И., Назаров С.Б., Семененко С.С., Козелкова Е.В. Сравнительная оценка эффективности и безопасности препаратов микронизированного прогестерона в программах вспомогательных репродуктивных технологий. Акушерство и гинекология. 2018; 5: 122-6.
  22. Choi S.J. Use of progesterone supplement therapy for prevention of preterm birth: review of literatures. Obstet. Gynecol. Sci. 2017; 60(5): 405-20.https://dx.doi.org/10.5468/ogs.2017.60.5.405.
  23. Trotter A., Steinmacher J., Kron M., Pohlandt F. Neurodevelopmental follow-up at five years corrected age of extremely low birth weight infants after postnatal replacement of 17-β-estradiol and progesterone. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012; 97(3): 1041-7.
  24. Norman J.E., Mackenzie F., Owen P., Mactier H., Hanretty K., Cooper S. et al. Progesterone for the prevention of preterm birth in twin pregnancy (STOPPIT): a randomised, double-blind, placebo-controlled study and meta-analysis. Lancet. 2009; 373(9680): 2034-40. https://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(09)60947-8.
  25. Cetingoz E., Cam C., Sakalli M., Karateke A., Celik C., Sancak A. Progesterone effects on preterm birth in high-risk pregnancies: a randomized placebo-controlled trial. Arch. Gynecol. Obstet. 2011; 283(3): 423-9. https://dx.doi.org/10.1007/s00404-009-1351-2.
  26. Norman J.E., Marlow N., Messow C.M., Shennan A., Bennett P.R., Thornton S. et al. Does progesterone prophylaxis to prevent preterm labour improve outcome? A randomised double-blind placebo-controlled trial (OPPTIMUM). Health Technol. Assess. 2018; 22(35): 1-304. https://dx.doi.org/10.3310/hta22350.
  27. Joshi J.T. Review on micronization techniques. J. Pharm. Sci. Technol. 2011; 3(7): 651-81.
  28. Conde-Agudelo A., Romero R., Da Fonseca E., O’Brien J.M., Cetingoz E., Creasy G.W. et al. Vaginal progesterone is as effective as cervical cerclage to prevent preterm birth in women with a singleton gestation, previous spontaneous preterm birth, and a short cervix: updated indirect comparison meta-analysis. Am. J. Obstet. Gynecol. 2018; 219(1): 10-25. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2018.03.028.
  29. O’Brien J.M., Adair C.D., Lewis D.F., Hall D.R., Defranco E.A., Fusey S. et al. Progesterone vaginal gel for the reduction of recurrent preterm birth: primary results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2007; 30(5): 687-96.
  30. Wood S., Ross S., Tang S., Miller L., Sauve R., Brant R. Vaginal progesterone to prevent preterm birth in multiple pregnancy: a randomized controlled trial. J. Perinat. Med. 2012; 40(6): 593-9. https://dx.doi.org/10.1515/jpm-2012-0057.
  31. Schuit E., Stock S., Rode L., Rouse D.J., Lim A.C., Norman J.E. et al. Effectiveness of progestogens to improve perinatal outcome in twin pregnancies: an individual participant data meta-analysis. BJOG. 2014;122(1): 27-37.
  32. El-refaie W., Abdelhafez M.S., Badawy A. Vaginal progesterone for prevention of preterm labor in asymptomatic twin pregnancies with sonographic short cervix: a randomized clinical trial of efficacy and safety. Arch. Gynecol. Obstet. 2015; 293(1): 61-7.
  33. Suhag A., Berghella V. What’s new in the multiple gestations literature? J. Perinat. Med. 2018; 46(8): 823-24. https://dx.doi.org/10.1515/jpm-2018-0304.
  34. Ashoush S., El-Kady O., Al-Hawwary G., Othman A. The value of oral micronized progesterone in the prevention of recurrent spontaneous preterm birth: a randomized controlled trial. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2017; 96(12): 1460-6. https://dx.doi.org/10.1111/aogs.13236.
  35. Whitaker-Azmitia P.M., Lobel M., Moyer A. Low maternal progesterone may contribute to both obstetrical complications and autism. Med. Hypotheses. 2014; 82(3): 313-8.
  36. Dodds L., Fell D.B., Shea S., Armson B.A., Allen A.C., Bryson S. The role of prenatal, obstetric and neonatal factors in the development of autism. J. Autism Dev. Disord. 2011; 41(7): 891-902.
  37. Tomic V., Tomic J., Klaic D.Z., Kasum M., Kuna K. Oral dydrogesterone versus vaginal progesterone gel in the luteal phase support: randomized controlled trial. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2015; 186: 49-53. https://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2014.11.002.

Поступила 15.02.2019

Принята в печать 22.02.2019

Об авторах / Для корреспонденции

Игнатко Ирина Владимировна, д.м.н., член-корреспондент РАН, профессор РАН, профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета, ФГАОУ ВО Первого МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)
Адрес: 119991, Российская Федерация, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. Телефон: 8 (499) 782-30-45. E-mail: iradocent@mail.ru
Стрижаков Александр Николаевич, д.м.н., академик РАН, профессор, заведующий кафедрой акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета,
ФГАОУ ВО Первого МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).
Адрес: 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. Телефон: 8 (499) 782-30-45. E-mail: kafedra-agp@mail.ru
Кузнецов Антон Сергеевич, аспирант кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета, ФГАОУ ВО Первого МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). Адрес: 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. Телефон: 8 (499) 782-30-45. E-mail: kafedra-agp@mail.ru
Чурганова Анастасия Алексеевна, к.м.н., ассистент кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета, ФГАОУ ВО Первого МГМУ
имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).
Адрес: 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. Телефон: 8 (499) 782-30-45. E-mail: kafedra-agp@mail.ru
Лебедев Владимир Александрович, д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета, ФГАОУ ВО Первого МГМУ
имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).
Адрес: 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. Телефон: 8 (499) 782-30-45. E-mail: iradocent@mail.ru
Богачева Наталья Александровна, к.м.н., ассистент кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета, ФГАОУ ВО Первого МГМУ
имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).
Адрес: 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.Телефон: 8 (499) 782-30-45 E-mail: kafedra-agp@mail.ru
Богомазова Ирина Михайловна, к.м.н., доцент кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета, ФГАОУ ВО Первого МГМУ
имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).
Адрес: 119991, Российская Федерация, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. Телефон: 8 (499) 782-30-45. E-mail: kafedra-agp@mail.ru
Карданова Мадина Аслановна, к.м.н., ассистент кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета, ФГАОУ ВО Первого МГМУ
имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).
Адрес: 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.Телефон: 8 (499) 782-30-45 E-mail: kafedra-agp@mail.ru

Для цитирования: Игнатко И.В., Стрижаков А.Н., Кузнецов А.С., Чурганова А.А., Лебедев В.А., Богачева Н.А., Богомазова И.М., Карданова М.А. Применение микронизированного прогестерона в профилактике и терапии невынашивания беременности. Акушерство и гинекология. 2019; 2: 148-56.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.2.148-156

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь

Статьи по теме

Все номера

Смотрите также