Применение ритуксимаба при тяжелых АНЦА- ассоциированных системных васкулитах

Цель. Оценка эффективности ритуксимаба у больных тяжелыми васкулитами, ассоциированными с антителами к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА).

Материал и методы. В ретроспективное исследование были включены 11 пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами (9 – с гранулематозом Вегенера, по 1 – с микроскопическим полиангиитом и синдромом ЧергаСтраусс), получавших лечение ритуксимабом. Всем пациентам типировали АНЦА, проводили общеклиническое обследование, объем которого варьировался в зависимости от наличия конкретных органных поражений.

Результаты. В результате лечения полная ремиссия была достигнута у 7 (63,6 %) больных, частичная – у 4 (36,4 %). Доза преднизолона была снижена с 38,2 до 10,0 (к 6 месяцам) и 7,5 мг/сут (к 12 месяцам). У 10 (90,9 %) больных были отменены неселективные цитостатические препараты. Рецидивы развились у 4 (36,4 %) больных, в 2 наблюдениях спустя 6 месяцев после назначения ритуксимаба – со смертельным исходом, еще в 2 наблюдениях – спустя 15 и 45 месяцев (в обоих наблюдениях повторный курс ритуксимаба позволил повторно добиться полной ремиссии). Переносимость лечения была удовлетворительной.

Заключение. Ритуксимаб продемонстрировал эффективность в отношении преодоления стероидозависимости на поздних сроках болезни (в случае неэффективности лучше изученных цитостатических препаратов). В отдельных ситуациях, по-видимому, ритуксимаб может быть также использован для индукции ремиссии васкулита на ранней стадии болезни.

Введение

АНЦА-ассоциированные системные васкулиты – группа аутоиммунных заболеваний, при которых развивается воспалительное поражение сосудов малого калибра и часто обнаруживаются антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА). К числу АНЦА-ассоциированных системных васкулитов относят гранулематоз Вегенера, микроскопический полиангиит и синдром Черга–Страусс. Механизмы развития этих заболеваний во многом схожи, что определяет общность клинических проявлений и лабораторно-инструментальных изменений, а также подходы к лечению.

Современное лечение АНЦА-ассоциированных васкулитов предполагает обязательное назначение глюкокортикоидов и цитостатических препаратов (чаще всего циклофосфамида), сочетанное применение которых позволило добиться значительного уменьшения ранней смертности больных. В настоящее время ремиссии удается достичь у 70–90 % больных. Однако не менее 10 % пациентов оказываются рефрактерными к терапии. Кроме того, в 50–80 % наблюдений в последующем развивается рецидив системного васкулита. Все большее внимание привлекает годами сохраняющаяся стероидозависимость и потребность в продолжительном назначении неселективных иммуносупрессантов с зачастую неприемлемо высокой токсичностью. В связи с этим оптимизация длительного ведения больных АНЦА-ассоциированными васкулитами с минимизацией числа нежелательных эффектов иммуносупрессивной терапии и повышением качества жизни пациентов приобрела в последнее время особую актуальность. Вышеперечисленное объясняет интерес к разработке новых подходов к терапии АНЦА-ассоциированных васкулитов, в первую очередь созданию и клинической апробации биологических препаратов [1]. Одним из наиболее перспективных среди последних в настоящее время считается ритуксимаб. Ритуксимаб представляет собой химерные моноклональные антитела, направленные против антигена CD20, специфического для В-клеток. CD20 – это мембранный белок (кальциевый канал), имеющий большое значение для дифференцирования В-клеток. CD20-антиген представляет собой мишень для иммунотерапии В-клеточных лимфом, а также аутоиммунных заболеваний, опосредованных В-клеточной дисфункцией, поскольку уровень его экспрессии на злокачественных и нормальных В-клетках стабильно высок. Механизмы лимфоцитотоксической активности ритуксимаба включают комплемент-зависимую и антительноопосредованную цитотоксичность, а также индукцию апоптоза [2].

Ритуксимаб продемонстрировал безопасность и эффективность при лечении В-клеточных лимфом, а также различных аутоиммунных заболеваний (в т. ч. системной красной волчанки и системной склеродермии) [3]. Среди системных васкулитов наиболее перспективными для использования ритуксимаба представляются смешанная криоглобулинемия II типа и АНЦА-ассоциированные васкулиты.

Рациональность применения препаратов, действующих на В-клетки, при АНЦА-ассоциированных васкулитах основывается на предположении о важной роли антител к цитоплазме нейтрофилов и продуцирующих их В-клеток в развитии сосудистого повреждения и формировании гранулем. В ряде исследований (экспериментальных и клинических) было показано, что АНЦА оказывают провоспалительные эффекты, прямая их патогенетическая роль была продемонстрирована в мышиных моделях [4, 5]. Клинические исследования установили, что уровень АНЦА коррелирует с активностью болезни, несмотря на то что эта корреляция может отсутствовать у отдельных пациентов [5]. Сохранение высокого титра АНЦА или его повышение является независимым фактором риска обострения. В связи с этим элиминация АНЦА путем разрушения продуцирующих их В-лимфоцитов и короткоживущих плазматических клеток может иметь благоприятные последствия у больных с АНЦА-ассоциированными васкулитами [4, 5].

Эффективность ритуксимаба при гранулематозе Вегенера была продемонстрирована не только в отдельных клинических наблюдениях, но и в небольших по количеству группах пациентов при ретроспективных и проспективных клинических исследованиях [6–10]. Продолжаются дискуссии относительно одинаковой эффективности ритуксимаба при преимущественно гранулематозном или васкулитном характере поражения. Различаются данные по скорости развития клинического эффекта, частоте и срокам возникновения рецидивов после введения ритуксимаба. Неоднозначно отношение к назначению цитостатических препаратов для поддержания ремиссии у таких больных. В связи с этим целью настоящего исследования стала оценка эффективности ритуксимаба у больных тяжелыми АНЦА-ассоциированными васкулитами, наблюдавшихся в Клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева ММА им. И.М. Сеченова.

Материал и ме...

Н.А. Мухин, Е.Н. Семенкова, О.Г. Кривошеев, П.И. Новиков