Применение внутривенного человеческого иммуноглобулина в ревматологии

01.04.2014
976

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А.Насоновой» РАМН

В течение многих лет нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикоиды и иммунодепрессанты были основой терапии ревматических болезней. Ситуация кардинально изменилась с появлением генно-инженерных биологических препаратов, которые вывели управление болезнью на новый уровень. Терапия внутривенным человеческим иммуноглобулином (ВВИГ) была и продолжает оставаться жизненно необходимой при ряде заболеваний. В статье рассмотрены показания к назначению ВВИГ в ревматологии с позиции современных представлений о механизме действия препарата, режим дозирования, преимущества и нежелательные реакции, проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по данному вопросу.

Введение

В течение многих лет нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды (ГК) и иммунодепрессанты были основой терапии ревматических болезней. Ситуация кардинально изменилась с появлением генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), которые, воздействуя на основные механизмы, позволили добиться ремиссии заболевания [1, 2]. Терапия внутривенным человеческим иммуноглобулином (ВВИГ) была и продолжает оставаться жизненно необходимой при ряде заболеваний [3].

Иммуноглобулины – белки плазмы – секретируются плазмоцитами, формирующими главное звено адаптационной иммунной системы. Терапевтический ВВИГ состоит из нормальных поликлональных полиспецифичных иммуноглобулинов (Ig) (главным образом IgG) и изготавливается из человеческой плазмы, каждая партия которого – результат обработки крови от 10–20 тыс. доноров. Конечный продукт содержит антитела к чужеродным антигенам, собственным антигенам (естественные аутоантитела) и к другим антителам (идиотипические антитела) [4, 5]. Впервые ВВИГ был использован в 1950-х гг. для лечения заболеваний с первичным иммунодефицитом [6] и применялся подкожно или внутримышечно. В настоящее время Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration – FDA) одобрило около 12 различных составов ВВИГ [5]. На сегодня на российском фармацевтическом рынке ВВИГ представлен более чем 20 препаратами.

Механизм действия

С момента введения ВВИГ в клиническую практику частота тяжелых инфекций (например, менингита, остеомиелита или лобарной пневмонии) резко снизилась [6]. Но терапевтический эффект ВВИГ не может быть объяснен только заместительной терапией.

Предполагаемые механизмы действия ВВИГ включают взаимодействие с антиидиотипической сетью, системами комплемента и цитокинов; подавление провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-α, ИЛ-1α, ИЛ-6; снижение экспрессии молекул адгезии [7] и потребления компонентов комплемента (С3а, С3b, C4b и C5a) [8]; увеличение в крови уровня противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10), цитолиз клеток-мишеней посредством комплемент- и антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности и индукции апоптоза клеток-мишеней через рецепторы Fc-фрагмента, а также сиализацию Fc-фрагмента IgG; нейтрализацию патогенных аутоантител и модуляцию молекул активации и костимуляции, влияющих на дифференцировку Т-, В- и дендритных клеток [5, 9–12]. Внутривенный человеческий иммуноглобулин подавляет экспансию аутореактивных В-лимфоцитов через FcgRIIB-сигнальный путь, идиотипопосредованное ингибирование рецепторов В-клеток и нейтрализацию цитокинов – таких, например, как фактор активации В-клеток (BAFF и APRIL) [11].

В зависимости от вида молекулы, с которой взаимодействует ВВИГ, последний может оказывать как противовоспалительный, так и провоспалительный эффект. Противовоспалительная активность проявляется при назначении высоких доз ВВИГ, тогда как провоспалительная, включая активацию компонентов комплемента или присоединение IgG через рецептор (R) Fc-фрагмента, в частности, к клеткам-эффекторам врожденного иммунитета, наблюдается при низких дозах. Другие механизмы действия запускаются в зависимости от участия в реакциях Fab- или Fc-фрагмента иммуноглобулина (см. рисунок).

Оба фрагмента могут обусловливать как противовоспалительную, так и иммуномодуляторную активность ВВИГ [4, 13]. Y. Kaneko и соавт. [14] показали, что модуляция гликозилирования иммуноглобулина in vivo может выдвигаться как терапевтическая стратегия лечения хронических воспалительных аутоиммунных заболеваний, в т.ч. ревматоидного артрита, но эффективность на практике пока не доказана.

Способность ВВИГ нейтрализовывать активированные компоненты комплемента (в т.ч. С3а) обеспечивает теоретические предпосылки применения ВВИГ при всех заболеваниях, в патогенезе которых система комплемента играет ведущую роль. С учетом широкого спектра таких болезней, дорогостоящего производства ВВИГ современные показания должны ограничиваться жизнеугрожающими состояниями. Это прежде всего инсульт, занимающий третье место в смертности и одна из наиболее распространенных причин инвалидизации в мире [15]. В 70–80 % случаев церебральный инфаркт обусловлен окклюзией артерии (наиболее часто – средней мозговой) с последующей нейрональной ишемией, активацией системы комплемента и воспалением in situ. В моделях на мышах применение ВВИГ в дозе 2 г/кг веса первые 3 часа после инсульта практически исключало смертельный исход, приводило к редукции зоны ишемии на 60 % и уменьшению неврологического дефицита в 2–3 раза по сравнению с группой контроля, подобный эффект сохранялся при назначении ВВИГ 0,5 г/кг веса [5, 16].

Еще одним свойством ВВИГ является снижение резистентности к ГК. Подобные состояния описаны при различных аутоиммунных и воспалительных заболеваниях, в связи с чем ВВИГ может играть ключевую роль в лечении большинства этих состояний посредством улучшения рецептор-связывающей способности к ГК после 3–6 месяцев терапии за счет подавления продукции провоспалительных цитокинов [17].

Результаты применения ВВИГ: режим дозирования, преимущества, безопасность, нежелательные реакции

Дозировки, используемые для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний, в 4–5 раз превышают таковые при иммунодефицитах. Наиболее часто назначаемая доза 2 г/кг веса тела вводится в течение от 2 до 5 дней 1 раз в месяц длительно (до достижения эффекта) и приводит к повышению уровня IgG в крови до 2500–3500 мг/дл [4].

Противопоказания к назначению ВИИГ: дефицит IgA, тромбофилия (относительное противопоказание, ВВИГ применяется с осторожностью), хроническая почечная недостаточность на поздней стадии, тяжелая сердечная недостаточность. В остальных случаях введение ВВИГ переносится хорошо и очень редко сопровождается развитием нежелательных реакций (НР) [18]. К непосредственным НР относятся головная боль, гиперемия лица, дисфория, тяжесть в груди, лихорадка, озноб, миалгии, слабость, диспноэ, боль в спине, тошнота, рвота, диарея, изменения артериального давления, тахикардия и анафилактические реакции, особенно у пациентов с дефицитом IgA. Непосредственные НР появляются во время инфузии или в течение 30 минут после нее. Отсроченные НР развиваются позднее и включают острую почечную недостаточность, тромбоэмболию легких и другие тромботические осложнения, асептический менингит, нейтропению, гемолитическую анемию, псевдогипонатриемию, кожные реакции и единичные случаи артритов [18]. В большинстве случаев легкие НР не являются показанием к отмене лечения и их проявление проходит при снижении скорости введения препарата.

Для предотвращения НР на фоне инфузии рекомендуется проводить премедикацию НПВП антигистаминными препаратами или низкими дозами ГК – 100–200 мг гидрокортизона [19].

К одной из наиболее тяжелых НР при введении ВВИГ относится острая почечная недостаточность, которая развивается через несколько часов до 5 суток после инфузии и проявляется транзиторной олигоурией, что ведет к осмотическому повреждению клубочков. В некоторых случаях острая почечная недостаточность может потребовать проведения гемодиализа, но обычно полностью обратима и уровень креатинина возвращается к исходному в течение последующих 2 недель [18].

Механизм тромбоза на фоне ВВИГ остается неясным. Предполагают, что вязкость крови зависит от суммарной дозы ВВИГ и нарастает в течение месяца после введения препарата [20]. Кроме того, ВВИГ может усиливать агрегацию тромбоцитов, активировать коагуляционный каскад и приводить к ангиоспазму [21]. Для снижения риска тромбоэмболических осложнений при ревматических заболеваниях рекомендуется коррекция дозы (уменьшение дозы и скорости введения), назначение антитромботических препаратов.

Показания к назначению ВВИГ в ревматологии

Для каждого из показаний, одобренных FDA для назначения ВВИГ (см. таблицу) [4], были выполнены двойные слепые плацебо-контролируемые исследования эффективности и переносимости ВВИГ.

Для большинства показаний сведения об эффективности ВВИГ взяты из результатов небольших контролируемых исследований, клинических испытаний или личного опыта врачей. D. Pyne и соавт. [22] одними из первых систематизировали применение ВВИГ при аутоиммунных ревматических заболеваниях. За последнее десятилетие число назначений ВВИГ при ревматических болезнях значительно возросло. Отмечено более 150 случаев применения ВВИГ по незарегистрированным показаниям; 6781 пациенту, участвовавшему в клинических исследованиях, и 362 больным в отдельных случаях [23].

Болезнь Кавасаки

Болезнь Кавасаки впервые была описана в 1967 г. японским педиатром Томисаку Кавасаки как «острый лихорадочный кожно-слизистый синдром», развивающийся у маленьких детей, который в отсутствие лечения приводил к 100 %-ной летальности. За прошедшее время стало известно, что назначение ВВИГ детям с болезнью Кавасаки купировало кожно-слизистый синдром и предупреждало развитие аневризм коронарных артерий (АКА) [24].

Эффективность назначения ВВИГ при болезни Кавасаки подтверждена множеством наблюдений [3]. В 2003 г. в электронной базе данных Кохрейн R.Oates-Whitehead и соавт. [25] опубликовали обзор литературы по данной проблеме. Сравнительный мета-анализ различных режимов назначения ВВИГ показал неоспоримые преимущества однократного введения ВВИГ в больших дозах перед остальными способами дозирования препарата: на фоне однократного введения ВВИГ в дозе 2 г/кг веса в течение 30 дней отмечено достоверное снижение количества АКА [26].

По данным рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (РПКИ) с участием 178 пациентов с острым течением болезни Кавасаки назначение комбинированного лечения ВВИГ и ГК достоверно улучшило течение и исход болезни, при этом не вызывая побочных эффектов. Другое РПКИ показало отсутствие эффективности повторного введения ВВИГ или дополнительного назначения инфликсимаба 24 ВВИГ-резистентным пациентам с острым течением болезни Кавасаки. На клеточном уровне внутривенное введение человеческого иммуноглобулина восстанавливает выявленные у пациентов с болезнью Кавасаки Т- и В-клеточные нарушения, особенно в отношении CD 5+ В-лимфоцитов [3].

Ювенильный дерматомиозит

До настоящего времени РПКИ эффективности и переносимости ВВИГ при ювенильном дерматомиозите (ЮДМ) не проводилось. Все данные взяты из открытых исследований без плацебо-контроля. Приводится описание 9 случаев применения ВВИГ при рефрактерном ЮДМ (наблюдались побочные эффекты или резистентность к традиционной терапии пациентов). После введения ВВИГ наблюдалось выраженное клиническое улучшение состояния всех пациентов, что в 6 случаях послужило основанием для уменьшения дозы ГК [3].

По данным ретроспективного исследования S.M. Al-Mayouf и соавт. [27], введение ВВИГ способствовало значительному снижению дозы ГК для 12 из 18 детей с ЮДМ, страдавших зависимостью или резистентностью к ГК. За 3 месяца доза ГК была снижена более чем на 50 % без клинических и биохимических признаков обострения заболевания. В заключение можно сказать, что ВВИГ эффективен при рефрактерном ЮДМ в качестве препарата второй линии, однако статистических доказательств в РПКИ не существует.

Системный вариант ювенильного идиопатического артрита, или Болезнь Стилла

В большинстве случаев информация по эффективности и переносимости ВВИГ при рефрактерной болезни Стилла исходит из результатов небольших неконтролируемых клинических испытаний и описаний случаев.

В одном исследовании у 4 из 7 пациентов с болезнью Стилла в течение в среднем 13 месяцев после от 1 до 8 введений ВВИГ наблюдалась клиническая ремиссия [28]. По данным открытого испытания S. Vignes и соавт. [29], примерно у половины пациентов (у 3 из 7) после (от 4 до 6 курсов) ВВИГ также наблюдалась длительная ремиссия.

В противоположность этому в исследовании A.M. Prieur и соавт. [30], несмотря на нормализацию лабораторных показателей 16 пациентов (снижение СОЭ, повышение уровня гемоглобина и купирование тромбоцитоза), клинических улучшений не наблюдалось.

Ретроспективный обзор литературы показал значительное улучшение для 27 пациентов, которые в течение от 3 до 54 месяцев ежемесячно получали ВВИГ, что проявлялось нормализацией температуры тела, снижением дозы ГК, но не было отмечено влияния на артриты [3].

Единственное рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование было выполнено E.D. Silvermann и соавт. [31], включившее 31 пациента с рефрактерной болезнью Стилла. Пациенты получали 1,5 г/кг ВВИГ или плацебо (0,1 %-ный альбумин), препарат вводился каждые 2 недели в течение 2 месяцев, затем ежемесячно в течение 4 месяцев.

И хотя у большинства пациентов, получавших инфузии ВВИГ, наблюдалось улучшение, статистически они были не достоверны.

Системная красная волчанка

Сведения об эффективности и переносимости ВВИГ при СКВ исходят из небольших клинических исследований, обзоров ряда случаев и описаний отдельных случаев [3]. Авторы демонстрируют эффективность высоких доз ВВИГ в отношении различных проявлений системной красной волчанки (СКВ), таких как, миокардит, тампонада сердца, терминальная стадия почечной недостаточности, хорея, полирадикулопатия, поражение ЦНС, миелофиброз и пневмонит, панцитопения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, приобретенные (вторичные) ингибиторы VIII фактора свертывания крови, вторичная болезнь фон Виллебранда, истинная эритроцитарная аплазия, экссудативный плеврит и перикардит, гломерулонефрит, вторичные васкулиты [3, 4, 19].

Волчаночный нефрит – наиболее неблагоприятное и частое проявление СКВ. Применение ГК и цитостатиков больными СКВ сопряжено с риском развития инфекции, что служит одной из причин заболеваемости и смертности среди таких пациентов. В данной ситуации ВВИГ рассматривается как один из предпочитаемых методов одновременного лечения активности аутоиммунного заболевания и инфекции [32]. Y. Levy и соавт. [33] описали 7 пациентов с мембранозным или мембранознопролиферативным волчаночным гломерулонефритом, получивших от 1 до 6 курсов ВВИГ. Во всех случаях наблюдалось уменьшение протеинурии, улучшение длилось до 6 месяцев. Единственное небольшое пилотное рандомизированное исследование эффективности ВВИГ по сравнению с традиционным лечением циклофосфамидом включило 14 пациентов с мембранознопролиферативным нефритом, получавших в прошлом ГК и циклофосфамид, в течение 6 месяцев назначали или циклофосфамид, или ежемесячно ВВИГ. Уровень протеинурии и клиренс креатинина в двух группах достоверно не различался [3].

За последние десятилетия из-за нехватки донорских ресурсов и с целью уменьшения объема используемой крови были предприняты попытки изготовить болезнь-специфический ВВИГ, в частности, для СКВ [12]. Патогенные аДНК-специфичные В-лимфоциты при СКВ могут стать мишенью для целенаправленного терапевтического вмешательства. И одним из интенсивно изучаемых механизмов действия ВВИГ является регуляция антиидиотипичных антител, взаимодействующих с В-клетками и подавляющих патогенные идиотипы [9–11, 34]. Эти антиидиотипичные антитела могут ингибировать присоединение патогенных антител к соответствующим антигенам in vitro и снижать уровень антител in vivo [34, 35]. Другое возможное объяснение для положительного эффекта антиидиотипичных антител включает их негативный эффект на созревание В-клеток в антителопродуцирующие плазматические клетки in vitro [11] или на изменение Th2-клеточного ответа на Th1-ответ.

В своем исследовании Y. Shoenfeld и соавт. [35] предприняли попытки целевого молекулярного воздействия на аДНК при помощи специфических анти-аДНК антиидиотипичных антител, фракционированных из ВВИГ. После назначения препарата лабораторным мышам (NZBxW/F1 mice) отмечено достоверное снижение титров аДНК, улучшение клиники гломерулонефрита: снижение протеинурии и уменьшение депозитов иммуноглобулинов в гломерулах пораженных почек.

Еще одной точкой приложения фракционированного ВВИГ при СКВ является атеросклероз. Фосфорил-холин (ФХ) – это эпитоп, представленный на клеточной стенке С-гликана всех пневмококковых серотипов, филлярийных круглых червей и спирохет, способный выявлять защитный антителоассоциированный ответ к пневмококковой инфекции у мышей [36]. Кардиоваскулярные нарушения при СКВ могут проявляться ускоренным атеросклерозом – частично вследствие дислипидемии и повышения уровня окисленных липопротеидов низкой плотности. J. Su и соавт. [37] продемонстрировали, что анти-ФХ-IgM могут обладать защитными свойствами. Пассивное введение анти-ФХ ингибирует развитие атеросклероза у мышей с дефицитом аполипопротеина [38]. Атеропротективная активность анти-ФХ-ВВИГ определяется посредством ингибирования тромбоцитопосредованной активации эндотелия, что проявляется гиперэкспрессией сосудистых и межклеточных (1-го типа) молекул адгезии [37]. Низкие титры анти-ФХ были зарегистрированы среди больных СКВ [37]. Вот почему разработка и применение анти-ФХ-специфичного ВВИГ могут играть решающую роль для пациентов с длительно текущей СКВ при повышенном риске сердечно-сосудистых осложнений в молодом возрасте.

Антифосфолипидный синдром

Внутривенный человеческий иммуноглобулин используется беременными женщинами с антифосфолипидным синдромом (АФС), как с первичным, так и с вторичным, на фоне СКВ [38, 39]. В 1988 г. L.O. Carreras и соавт. [40] впервые описали случай успешного применения ВВИГ беременной женщиной с АФС с синдромом потери плода на ранних сроках и доложили о родоразрешении живым доношенным плодом после ежемесячной терапии ВВИГ в течение всего срока гестации. В дальнейшем было выполнено несколько РПКИ сравнительной эффективности ВВИГ и плацебо на фоне традиционных методов лечения (антикоагулянты + низкие дозы аспирина) с участием женщин с синдромом потери плода в рамках АФС [3, 41]; полученные результаты оказались противоречивыми. По данным мета-анализов больших групп, ВВИГ не обладал никакими преимуществами перед стандартной схемой лечения, однако в качестве «терапии отчаяния» при неблагоприятном прогнозе неизменно приводил к хорошим результатам [42].

Существуют теоретическая доказательная база эффективности ВВИГ при акушерском АФС с позиции рассмотрения механизма действия иммуноглобулина при синдроме потери плода, а также многочисленные описания случаев благополучных исходов беременностей при СКВ и АФС на фоне терапии ВВИГ [43, 44], что подтверждено результатами небольших открытых клинических испытаний [45]. И до настоящего времени вопрос о терапии резистентного акушерского АФС остается открытым. И.Б. Штивельбанд и соавт. [46] описали три случая успешного применения ВВИГ больными АФС при тромбоцитопении.

Поиск наиболее эффективного препарата постоянно продолжается. Фракционирование ВВИГ было выполнено и для АФС: созданы специфические анти-анти-β-2-гликопротеин-1 антиидиотипичные антитела [47].

D. Caccavo и соавт. [34] in vitro показали дозозависимое ингибирование активности антител к кардиолипину F(ab)2-фрагментом, выделенным из ВВИГ, предположив, что взаимодействие фракции ВВИГ и антител к кардиолипину произошло в непосредственной близости от антигенсвязывающего активного центра [34].

Еще одним показанием к назначению ВВИГ является катастрофический АФС (КАФС) [48]. С учетом тяжести течения болезни, высокого уровня смертности, редкости заболевания (КАФС развивается не более чем в 1 % от всех случаев АФС [49]) рекомендации по лечению базируются на результатах исследования механизма действия ВВИГ и описании случаев его высокой эффективности при КАФС; клинических исследований эффективности иммуноглобулина при КАФС не проводилось. S.Bucciarelli и соавт. [50] ретроспективно проанализировали 250 описаний случаев КАФС и выявили: благодаря своевременно начатой комплексной терапии антикоагулянтами, ГК, свежезамороженной донорской плазмой и ВВИГ уровень смертности среди больных КАФС можно снизить с 50 % (по данным R. Asherson и соавт. [51]) до 20.

Дерматомиозит/полимиозит

Дерматомиозит (ДМ) и полимиозит относятся к идиопатическим воспалительным миопатиям и характеризуются прогрессирующей мышечной слабостью, биохимическими и гистологическими признаками миозита, органными и кожными поражениями [3]. Единственное двойное слепое РПКИ эффективности и переносимости ВВИГ при ДМ было проведено M.C. Dalakas и соавт. [52] и включило 15 больных ДМ, резистентных к традиционной терапии. Результаты повторной биопсии кожно-мышечного лоскута пациентов, получавших ВВИГ, показали увеличение диаметра мышечных волокон, уменьшение диаметра капилляров, уменьшение депозитов комплемента в капиллярах, внутриклеточной молекулы адгезии 1-го типа и антигенов HLA 1-го класса.

P. Cherin и соавт. [53] продемонстрировали значительное улучшение по индексу активности болезни, индексу мышечного повреждения, а также по общей оценке повреждения пациентом по визуальной аналоговой шкале.

M.G. Danieli и соавт. [54] изучали эффективность и переносимость ВВИГ в качестве адъювантной терапии пациентов с ДМ и полимиозитом. В исследование были включены 20 пациентов, ранее получавших преднизолон и циклоспорин А. Тринадцать из 20 больных были резистентны к первоначальной терапии и получали ВВИГ с/без плазмафереза. В течение 4-летнего периода наблюдения в этой группе больных отмечено достоверно большее число ремиссий (р

P. Cherin и соавт. [55] исследовали эффективность и переносимость ВВИГ в качестве препарата первой линии для 11 пациентов с ДМ и полимиозитом. Исследование носило open-label-характер, и улучшение наблюдалось только у 3 из 11 больных. После лечения мышечная сила оставалась прежней.

Системная склеродермия

В настоящее время существует крайне мало данных о применении ВВИГ при системной склеродермии (ССД). Об эффективности ВВИГ при ССД свидетельствуют только единичные описания случаев в литературе или результаты небольших испытаний. Так, в исследование F. Nacci и соавт. [56] были включены 7 пациентов с ССД: 5 – с лимитированной формой и 2 – с диффузной. Несмотря на проводимую терапию циклофосфамидом и метотрексатом, у больных сохранялся тяжелый рефрактерный суставной синдром, в связи с чем всем пациентам было проведено 6 ежемесячных курсов ВВИГ (в дозе 2 г/кг веса в течение 4 дней). На фоне проводимой терапии отмечено достоверное уменьшение боли в суставах (р

H. Amital и соавт. [57] обследовали 8 пациентов с фиброзными заболеваниями (трое из них страдали ССД) и показали, что у всех этих больных фиброзные изменения редуцировали после введения ВВИГ.

АНЦА-ассоциированные системные васкулиты

Способность ВВИГ регулировать продукцию аутоантител В-клетками через идиотипантиидиотипические реакции сделала его препаратом выбора в терапии системных АНЦА-ассоциированных васкулитов (ААСВ), к которым относятся гранулематоз c полиангиитом Вегенера (ГВ), микроскопический полиангиит (МПА) и синдром Чарга–Штросса (СЧШ). По данным РПКИ, однократное введение высокой дозы ВВИГ (1–2 г/кг веса) больным ГВ и МПА способствовало снижению уровня С-реактивного белка и уменьшению активности заболевания по Бирмингемской шкале активности васкулитов (р

Эффективность и безопасность ВВИГ при васкулитах оценивались в нескольких открытых испытаниях. V. Martinez и соавт. [58] исследовали эффективность и безопасность 6-месячного курса низких доз ВВИГ (0,5 г/кг веса) при обострениях ГВ и МПА, развившихся во время терапии или в течение года после отмены ГК и/или иммунодепрессантов. Результаты показали положительный эффект в 100 % случаев (20/20 больных), который сохранялся в среднем в течение 6–8 месяцев. Y. Levy и соавт. [59] зарегистрировали улучшение у 6 из 10 больных ААСВ, резистентных к стандартной терапии, на фоне высоких доз ВВИГ. D.R. Jayne и соавт. [60] использовали ВВИГ в качестве монотерапии 6 больных с впервые диа-гностированным ААСВ. Через год лечения у 4 из 6 пациентов наблюдалась полная ремиссия.

C. Richter и соавт. [61] исследовали влияние ВВИГ (однократное/многократное введение в дозе 30 г/сут в течение 5 дней) при резистентных к традиционной терапии васкулитах. И хотя у 6 (40 %) пациентов отмечено улучшение, положительная динамика имела место только в отношении кожной и ЛОР-симптоматики. Не было выявлено различий в эффективности многократных курсов ВВИГ по сравнению с однократным.

Большинство опубликованных научных работ проведено с участием больных ГВ и МПА. Эффективность ВВИГ при СЧШ оценивалась отдельно. Так, в 1991 г. D.L. Hamilos и J. Christensen [62] впервые доложили об успешном применении ВВИГ 33-летней пациенткой с СЧШ, резистентной к ГК. Наряду с клиническим выздоровлением у больной присутствовала нормализация уровня эозинофилов. В 2004 г.

N. Tsurikisawa и соавт. [63] продемонстрировали достоверное улучшение неврологической симптоматики и патологии сердца у 15 пациентов с СЧШ, резистентных к ГК с/без циклофосфана. Из-за отсутствия рандомизации и небольшой выборки интерпретация результатов остается сомнительной.

Существуют отдельные описания случаев успешного применения ВВИГ при геморрагическом васкулите и узловатой эритеме. Наиболее выраженный терапевтический эффект наблюдался главным образом при тяжелых гастроинтестинальных проявлениях пурпуры Шенлейна–Геноха, но есть сообщение о парадоксальном персистирующем поражении почек на фоне ВВИГ при геморрагическом васкулите [3].

Ревматоидный артрит

По данным множества исследований, ВВИГ зарекомендовал себя неэффективным препаратом для лечения ревматоидного артрита у взрослых. По данным одного РПКИ с участием 32 больных ранним активным ревматоидным артритом, достоверных различий в степени активности артрита в группах ВВИГ и плацебо не было получено [64]. Те же результаты получены в другом исследовании, включившем 22 пациента с рефрактерным ревматоидным артритом, получавших низкие дозы ВВИГ, не выявившего никакого терапевтического эффекта ВВИГ [65]. Таким образом, показаний к применению ВВИГ для лечения РА не получено.

Другие ревматические заболевания

Существует несколько описаний случаев, свидетельствующих об эффективности ВВИГ при артритах, резистентном кожном васкулите, периферической полинейропатии и нарушениях автономной нервной системы в рамках синдрома Шегрена [66, 67]. Однако клинических исследований, подтверждающих эту эффективность, не существует.

Аутоантитела к М3-мускариновым рецепторам (аМ3Р) обусловливают нарушения постганглионарной холинергической нейротрансмиссии, являются причиной для дисфункции диафрагмы и желудочно-кишечного тракта у пациентов с синдромом Шегрена. A.J. Smith и соавт. [68] показали, что антиидиотипические аМ3Р-антитела в составе ВВИГ способствовали снижению, аМ3Р-обусловленному ингибированием активности гладкой мускулатуры, и улучшению симптомов у 3 пациентов (с «первичным» синдромом Шегрена, глютеновой болезнью и с антисинтетазным синдромом).

Небольшое открытое исследование было посвящено оценке эффективности ВВИГ при поражении глаз при болезни Бехчета [69]. Четыре пациента (с общим числом пораженных глаз 6), резистентных к проводимой терапии ГК и циклоспорином А, получали низкие дозы ВВИГ (0,5 г/кг веса) ежемесячно в течение более года. У всех пациентов (во всех глазах) наблюдалось улучшение.

R. Kaaja и H. Julkunen [70] использовали ВВИГ и ГК для профилактики формирования полной атриовентрикулярной блокады сердца плода у 8 женщин (из которых 2 – с СКВ, 5 – с синдромом Шегрена, 1 – носитель антител без признаков ревматического заболевания). У всех пациенток в анамнезе уже были атриовентрикулярные блокады у новорожденных и/или позитивность по aRo/aLa. Семь из 8 рожениц разрешились здоровыми младенцами. Атриовентрикулярная блокада была зарегистрирована только у 1 новорожденного, чья мать не получала ГК во время беременности. По полученным данным, эффективность ВВИГ в профилактике поражения сердца при наличии aRo/aLa антител не доказана.

Исследований ВВИГ при идиопатическом анкилозирующем спондилите (болезни Бехтерева), как и описаний случаев назначения препарата при данной нозологии, не существует.

A. Bouchra и соавт. [71] приводят описание случая успешного применения ВВИГ при развитии синдрома Гийена–Барре (как НР инфликсимаба) у пациента с анкилозирующим спондилитом на фоне неспецифического язвенного колита.

Заключение

В течение десятилетий была доказана неоспоримая роль ВВИГ в лечении ревматических болезней. Сложность диагностики, отсутствие параметров прогнозирования исхода и способов оценки активности заболеваний, вероятно, остаются решающими в данных ситуациях. Все это отражает потребность в проведении дальнейших исследований, поиске новых терапевтических подходов и применении ВВИГ.

Список литературы

  1. Насонов Е.Л., Соловьев С.К. Перспективы применения моноклональных антител к в-лимфоцитам (ритуксимаб) при воспалительных ревматических заболеваниях. Научно-пракическая ревматология. 2007;1:4–8.
  2. Насонов Е.Л. Внедрение высоких медицинских технологий в ревматологии: проблемы и решения. Научно-пракическая ревматология. 2008;2:4–5.
  3. Vaitla P.M., McDermott E.M. The role of high-dose intravenous immunoglobulin in rheumatology. Rheumatology (Oxford). 2010;49(6):1040–48. DOI: 10.1093/rheumatology/keq021. Epub 2010 Feb 23.
  4. Gelfand E.W. Intravenous immune globulin in autoimmune and inflammatory diseases N. Engl. J. Med. 2012;367(21):2015–25. DOI: 10.1056/NEJMra1009433.
  5. Durandy A., Kaveri S.V., Kuijpers T.W., et al. Intravenous immunoglobulins – understanding properties and mechanisms. Clin. Exp. Immunol. 2009;158(Suppl 1):2–13. DOI: 10.1111/j.1365–2249.2009.04022.x.
  6. Ballow M., Notarangelo L., Grimbacher B., et al. Immunodeficiencie. Clin. Exp. Immunol. 2009;158(Suppl 1):14–22. doi: 10.1111/j.1365-2249.2009.04023.x.
  7. Gupta M., Noel G.J., Schaefer M., et al. Cytokine modulation with immune gamma-globulin in peripheral blood of normal children and its implications in Kawasaki disease treatment. J. Clin. Immunol. 2001;21(3):193–99.
  8. Basta M. Ambivalent effect of immunoglobulins on the complement system: activation versus inhibition. Mol. Immunol. 2008;45(16):4073–79. doi: 10.1016/j.molimm.2008.07.012. Epub 2008 Aug 15.
  9. Shoenfeld Y., Katz U. IVIg therapy in autoimmunity and related disorders: our experience with a large cohort of patients. Autoimmunity. 2005;38(2):123–37.
  10. Sapir T., Blank M., Shoenfeld Y. Immunomodulatory effects of intravenous immunoglobulins as a treatment for autoimmune diseases, cancer, and recurrent pregnancy loss. Ann N Y Acad. Sci. 2005;1051:743–78.
  11. Le Pottier L., Sapir T., Bendaoud B., et al. Intravenous immunoglobulin and cytokines: focus on tumor necrosis factor family members BAFF and APRIL. Ann N Y Acad. Sci. 2007;1110:426–32.
  12. Zandman-Goddard G., Blank M., Shoenfeld Y. Intravenous immunoglobulins in systemic lupus erythematosus: from the bench to the bedside. Lupus. 2009;18(10):884–88. doi: 10.1177/0961203309106921.
  13. Nimmerjahn F., Ravetch J.V. Anti-inflammatory actions of intravenous immunoglobulin. Annu Rev. Immunol. 2008;26:513–33. doi: 10.1146/annurev.immunol.26.021607.090232.
  14. Kaneko Y., Nimmerjahn F., Ravetch J.V. Anti-inflammatory activity of immunoglobulin G resulting from Fc sialylation. Science. 2006;313(5787):670–73.
  15. Adams H.P. Stroke: a vascular pathology with inadequate management. J. Hypertens. 2003;21(Suppl. 5):S3–7.
  16. Arumugam T.V., Tang S.C., Lathia J.D., et al. Intravenous immunoglobulin (IVIG) protects the brain against experimental stroke by preventing complement-mediated neuronal cell death. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007;104(35):14104–109.
  17. Gross K.L., Lu N.Z., Cidlowski J.A. Molecular mechanisms regulating glucocorticoid sensitivity and resistance. Mol Cell Endocrinol. 2009;300(1–2):7–16. doi: 10.1016/j.mce.2008.10.001. Epub 2008 Oct 19.
  18. Katz U., Achiron A., Sherer Y., Shoenfeld Y. Safety of intravenous immunoglobulin (IVIG) therapy. Autoimmun Rev. 2007;6(4):257–59.
  19. Zandman-Goddard G., Levy Y., Shoenfeld Y. Intravenous immunoglobulin therapy and systemic lupus erythematosus. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2005;29(3):219–28.
  20. Jean R., Bastard E., Cretel E., Lefevre P., Durand J.M. Intravenous immunoglobulin and antiphospholipid syndrome: comment on the article by Erkan et al. Arthritis Rheum. 2004;50(8):2711–132.
  21. Wolberg A.S., Kon R.H., Monroe D.M., Hoff-man M. Coagulation factor XI is a contaminant in intravenous immunoglobulin preparations. Am J. Hematol. 2000;65(1):30–4.
  22. Pyne D., Ehrenstein M., Morris V. The therapeutic uses of intravenous immunoglobulins in autoimmune rheumatic diseases. Rheumatology (Oxford). 2002;41(4):367–74.
  23. Leong H., Stachnik J., Bonk M.E, Matuszewski K.A. Unlabelled uses of intravenous immunoglobulin. Am J Health Syst Pharm. 2008;65(19):1815–24. doi: 10.2146/ajhp070582.
  24. Furusho K., Sato K., Soeda T., et al. High-dose intravenous gammaglobulin for Kawasaki disease. Lancet. 1983;2(8363):1359.
  25. Oates-Whitehead R.M., Baumer J.H., Haines L., et al. Intravenous immunoglobulin for the treatment of Kawasaki disease in children. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(4):CD004000.
  26. Hartung H.P., Mouthon L., Ahmed R., et al. Clinical applications of intravenous immunoglobulins (IVIg) – beyond immunodeficiencies and neurology. Clin. Exp. Immunol. 2009;158(Suppl 1):23–33. doi: 10.1111/j.1365–2249.2009.04024.x.
  27. Al-Mayouf S.M., Laxer R.M., Schneider R., et al. Intravenous immunoglobulin therapy for juvenile dermatomyositis: efficacy and safety. J Rheumatol. 2000;27(10):2498–503.
  28. Permal S., Wechsler B., Cabane J., et al. Treatment of stills disease in adults with intravenous immunoglobins. Rev. Med. Interne. 1995;16(4):250–54.
  29. Vignes S., Wechsler B., Amoura Z., et al Intravenous immunoglobulin in adult Still’s disease refractory to non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clin Exp Rheumatol. 1998;16(3):295–98.
  30. Prieur A.M., Adleff A., Debre M., et al. High dose immunoglobulin therapy in severe juvenile chronic arthritis: longterm follow up in 16 patients. Clin. Exp Rheumatol. 1990;8(6):603–08.
  31. Silverman E.D., Cawkwell G.D., Lovell D.J., et al. Intravenous immunoglobulin in the treatment of systemic juvenile rheumatoid arthritis: a randomised placebo controlled trial. J Rheumatol. 1994;21(12):2353–58.
  32. Zandman-Goddard G., Shoenfeld Y. Infections and SLE. Autoimmunity. 2005;38(7):473–85.
  33. Levy Y., Sherer Y., George J., Rovensky J., et al. Intravenous immunoglobulin treatment of lupus nepritis. Semin Arthritis Rheum. 2000;29(5):321–27.
  34. Caccavo D., Vaccaro F., Ferri G.M., et al. Antiidiotypes against antiphospholipid antibodies are present in normal polyspecific immunoglobulins for therapeutic use. J. Autoimmun. 1994;7(4):537–48.
  35. Shoenfeld Y., Rauova L., Gilburd B., et al Efficacy of IVIG affinitypurified anti-double-stranded DNA anti-idiotypic antibodies in the treatment of an experimental murine model of systemic lupus erythematosus. Int Immunol. 2002;14(11):1303–11.
  36. Krause I., Blank M., Sherer Y., et al. Induction of oral tolerance in experimental antiphospholipid syndrome by feeding with polyclonal immunoglobulins. Eur. J. Immunol. 2002;32(12):3414–24.
  37. Su J., Hua X., Concha H., Svenungsson E., et al. Natural antibodies against phosphorylcholine as potential protective factors in SLE. Rheumatology (Oxford). 2008;47(8):1144–50. doi: 10.1093/rheumatology/ken120. Epub 2008 Jun 3.
  38. Решетняк Т.М. Рекомендации по лечению антифосфолипидного синдрома. [Интернет]. ФГБУ «НИИ ревматологии им.В.А.Насоновой» РАМН [доступ от 27.11.13]. Доступ по ссылке rheumatolog.ru›files/natrec11.pdf .
  39. Насонов Е.Л. Профилактика и лечение антифосфолипидного синдрома: современные рекомендации и перспективы. [Интернет]. ФГБУ «НИИ ревматологии им.В.А.Насоновой» РАМН [доступ от 27.11.13]. Доступ по ссылке http://rheumatology.org.ua/blog/articles/588
  40. Carreras L.D., Perez G.N., Vega H.R., Casavilla F. Lupus anticoagulant and recurrent fetal loss: successful treatment with gammaglobulin. Lancet. 198813;2(8607):393–94.
  41. Branch D.W., Peaceman A.M., Druzin M., et al. A multicenter, placebo-controlled pilot study of intravenous immune globulin treatment of antiphospholipid syndrome during pregnancy. The Pregnancy Loss Study Group. Am J Obstet Gynecol. 2000;182(1 Pt 1):122–27.
  42. Perricone R., De Carolis C., Kröegler B., et al. Intravenous immunoglobulin therapy in pregnant patients affected with systemic lupus erythematosus and recurrent spontaneous abortion. Rheumatology (Oxford). 2008;47(5):646–51. doi: 10.1093/rheumatology/ken046. Epub 2008 Mar 17.
  43. Mehdi A.A., Uthman I., Khamashta M. Antiphospholipid syndrome: pathogenesis and a window of treatment opportunities in the future. Eur. J. Clin. Invest. 2010;40(5):451–64. doi: 10.1111/j.1365–2362.2010.02281.x. Epub 2010 Mar 25.
  44. Ruiz-Irastorza G., Khamashta M.A. Lupus and pregnancy: integrating clues from the bench and bedside. Eur J Clin Invest. 2011 Jun;41(6):672-8. doi: 10.1111/j.1365–2362.2010.02443.x. Epub 2010 Dec 15.
  45. Sciascia S., Giachino O., Roccatello D. Prevention of thrombosis relapse in antiphospholipid syndrome patients refractory to conventional therapy using intravenous immunoglobulin. Clin. Exp. Rheumatol. 2012;30(3):409-13. .
  46. Штивельбанд И.Б., Кондратьева Л.В., Решетняк Т.М. Применение внутривенного иммуноглобулина при тромбоцитопении у больных с антифосфолипидным синдромом. Научно-практическая ревматология. 2004;3:93–8.
  47. Blank M., Anafi L., Zandman-Goddard G., et al. The efficacy of specific IVIG anti-idiotypic antibodies in antiphospholipid syndrome (APS): trophoblast invasiveness and APS animal model. Int Immunol. 2007;19(7):857–65..
  48. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х. Катастрофический антифосфолипидный синдром и тромботический «шторм». Сибирский медицинский журнал. 2010;25(4, выпуск 2);118–23.
  49. Cervera R. Lessons from the «Euro-Phospholipid» project. Autoimmun Rev. 2008;7(3):174–78. doi: 10.1016/j.autrev.2007.11.011. Epub 2007 Dec 3.
  50. Bucciarelli S., Cervera R., Espinosa G., et al. Mortality in the catastrophic antiphospholipid syndrome: causes of death and prognostic factors. Autoimmun Rev. 2006;6(2):72-5.
  51. Asherson R.A., Cervera R., Piette J.C., et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome: clues to the pathogenesis from a series of 80 patients. Medicine (Baltimore). 2001;80(6):355–77.
  52. Dalakas M.C., Illa I., Dambrosia J.M., et al. A controlled trial of high dose immune globulin infusions as treatment for dermatomyositis. N. Engl. J. Med. 1993;329(27):1993–2000.
  53. Cherin P., Herson S. Immunoglobulins or plasma exchange? New treatment methods in polymyositis and dermatomyositis: plasma exchange and intravenous immunoglobulins. Ann Med. Interne (Paris). 1993;144(8):521–25.
  54. Danieli M.G., Malcangi G., Palmieri C., et al. Cyclosporin A and intravenous immunoglobulin treatment in polymyositis/dermatomyositis. Ann Rheum. Dis. 2002;61(1):37–41.
  55. Cherin P., Piette J.C., Wechsler B., et al Intravenous immunoglobulin as first line therapy in polymyositis and dermatomyositis: an open study in 11 adults. J. Rheumatol. 1994;21(6):1092–97.
  56. Nacci F., Righi A., Conforti M.L., et al. Intravenous immunoglobulins improve the function and ameliorate join involvement in systemic sclerosis: a pilot study. Ann Rheum Dis. 2007;66(7):977–79. .
  57. Amital H., Rewald E., Levy Y., et al. Fibrosis regression induced by intravenous immunoglobulin treatment. Ann Rheum Dis. 2003;62(2):175–77.
  58. Martinez V., Cohen P., Pagnoux C., et al. French Vasculitis Study Group. Intravenous immunoglobulins for relapses of systemic vasculitides associated with antineutrophil cytoplasmic antibodies. Arthritis Rheum. 2008;58(1):308–17. doi: 10.1002/art.23147.
  59. Levy Y., Sherer Y., George J., Langevitz P., et al. Serological and clinical response to treatment of systemic vasculitis and associated autoimmune disease with intravenous immunoglobulin. Int Arch Allergy Immunol. 1999 Jul;119(3):231–38.
  60. Jayne D.R., Lockwood C.M. Intravenous immunoglobulin as sole therapy for systemic vasculitis. Br J Rheumatol. 1996;35(11):1150–53.
  61. Richter C., Schnabel A., Csernok E., et al. Treatment of anti-neutrophii cytoplasmic antibody (ANCA)-associated systemic vasculitis with high-dose intravenous immunoglobulin. Clin. Exp. Immunol. 1995;101(1):2–7.
  62. Hamilos D.L., Christensen J. Treatment of Churg-Strauss syndrome with high dose intravenous immunoglobulin. J Allergy Clin Immunol. 1991;88(5):823–24.
  63. Tsurikisawa N., Taniguchi M., Saito H., et al. Treatment of Churg–Strauss syndrome with high dose intravenous immunoglobulin. Ann Allergy Asthma Immunol. 2004;92(1):80–7.
  64. Emery P., Spath P., Affentranger P. A placebo controlled double blind study of high dose intravenous immunoglobulin therapy in patients with early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1996;39:1027–29 [abstract].
  65. Kanik K.S., Yarboro C.H., Naparstek Y., et al. Failure of low-dose intravenous immunoglobulin therapy to suppress disease activity in patients with treatment-refractory rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1996;39(6):1027–29.
  66. Zeuner R.A., Schroeder J.O., Schröder F., Euler H.H. Successful application of high dose intravenous immunoglobulins in Sjogren’s syndrome associated arthritis. Ann Rheum Dis. 1995;54(11):936.
  67. Rajabally Y.A., Seow H., Abbott R.J. Immunoglobulin-responsive dysautonomia in Sjogren’s syndrome. J Neurol. 2007;254(5):674–75. .
  68. Smith A.J., Jackson M.W., Wang F., et al. Neutralization of muscarinic receptor autoantibodies by intravenous immunoglobulin in Sjogren syndrome. Hum Immunol. 2005;66(4):411–16.
  69. Seider N., Beiran I., Scharf J., Miller B. Intravenous immunoglobulin therapy for resistant ocular Behcet’s disease. Br J Ophthalmol. 2001;85(11):1287–88.
  70. Kaaja R., Julkunen H. Prevention of recurrence of congenital heart block with intravenous immunoglobulin and corticosteroid therapy: comment or the editorial by Buyon et al. Arthritis Rheum. 2003;48(1):280–1; author reply 281–82.
  71. Bouchra A., Benbouazza K., Hajjaj-Hassouni N. Guillain-Barre in a patient with ankylosing spondylitis secondary to ulcerative colitis on infliximab therapy. Clin Rheumatol. 2009;28(Suppl 1):S53–5. doi: 10.1007/s10067-009-1154–57. Epub 2009 Mar 11.

Об авторах / Для корреспонденции

Н.В.Середавкина – к.м.н., науч. сотрудник лаборатории системных ревматических заболеваний ФГБУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой» РАМН;e-mail: nseredavkina@irramn.ru
Т.М. Решетняк – д.м.н., проф., ведущий научный сотрудник лаборатории системных ревматических заболеваний ФГБУ «НИИ ревматологии им. В.А.Насоновой» РАМН;e-mail: t_reshetnyak@yahoo.com
Е.Л. Насонов –д.м.н., проф., акад. РАМН, директор ФГБУ «НИИ ревматологии им. В.А.Насоновой» РАМН;e-mail: socrat@irramn.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь