Применение внутривенного человеческого иммуноглобулина в ревматологии

В течение многих лет нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикоиды и иммунодепрессанты были основой терапии ревматических болезней. Ситуация кардинально изменилась с появлением генно-инженерных биологических препаратов, которые вывели управление болезнью на новый уровень. Терапия внутривенным человеческим иммуноглобулином (ВВИГ) была и продолжает оставаться жизненно необходимой при ряде заболеваний. В статье рассмотрены показания к назначению ВВИГ в ревматологии с позиции современных представлений о механизме действия препарата, режим дозирования, преимущества и нежелательные реакции, проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по данному вопросу.

Введение

В течение многих лет нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды (ГК) и иммунодепрессанты были основой терапии ревматических болезней. Ситуация кардинально изменилась с появлением генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), которые, воздействуя на основные механизмы, позволили добиться ремиссии заболевания [1, 2]. Терапия внутривенным человеческим иммуноглобулином (ВВИГ) была и продолжает оставаться жизненно необходимой при ряде заболеваний [3].

Иммуноглобулины – белки плазмы – секретируются плазмоцитами, формирующими главное звено адаптационной иммунной системы. Терапевтический ВВИГ состоит из нормальных поликлональных полиспецифичных иммуноглобулинов (Ig) (главным образом IgG) и изготавливается из человеческой плазмы, каждая партия которого – результат обработки крови от 10–20 тыс. доноров. Конечный продукт содержит антитела к чужеродным антигенам, собственным антигенам (естественные аутоантитела) и к другим антителам (идиотипические антитела) [4, 5]. Впервые ВВИГ был использован в 1950-х гг. для лечения заболеваний с первичным иммунодефицитом [6] и применялся подкожно или внутримышечно. В настоящее время Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration – FDA) одобрило около 12 различных составов ВВИГ [5]. На сегодня на российском фармацевтическом рынке ВВИГ представлен более чем 20 препаратами.

Механизм действия

С момента введения ВВИГ в клиническую практику частота тяжелых инфекций (например, менингита, остеомиелита или лобарной пневмонии) резко снизилась [6]. Но терапевтический эффект ВВИГ не может быть объяснен только заместительной терапией.

Предполагаемые механизмы действия ВВИГ включают взаимодействие с антиидиотипической сетью, системами комплемента и цитокинов; подавление провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-α, ИЛ-1α, ИЛ-6; снижение экспрессии молекул адгезии [7] и потребления компонентов комплемента (С3а, С3b, C4b и C5a) [8]; увеличение в крови уровня противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10), цитолиз клеток-мишеней посредством комплемент- и антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности и индукции апоптоза клеток-мишеней через рецепторы Fc-фрагмента, а также сиализацию Fc-фрагмента IgG; нейтрализацию патогенных аутоантител и модуляцию молекул активации и костимуляции, влияющих на дифференцировку Т-, В- и дендритных клеток [5, 9–12]. Внутривенный человеческий иммуноглобулин подавляет экспансию аутореактивных В-лимфоцитов через FcgRIIB-сигнальный путь, идиотипопосредованное ингибирование рецепторов В-клеток и нейтрализацию цитокинов – таких, например, как фактор активации В-клеток (BAFF и APRIL) [11].

В зависимости от вида молекулы, с которой взаимодействует ВВИГ, последний может оказывать как противовоспалительный, так и провоспалительный эффект. Противовоспалительная активность проявляется при назначении высоких доз ВВИГ, тогда как провоспалительная, включая активацию компонентов комплемента или присоединение IgG через рецептор (R) Fc-фрагмента, в частности, к клеткам-эффекторам врожденного иммунитета, наблюдается при низких дозах. Другие механизмы действия запускаются в зависимости от участия в реакциях Fab- или Fc-фрагмента иммуноглобулина (см. рисунок).

Оба фрагмента могут обусловливать как противовоспалительную, так и иммуномодуляторную активность ВВИГ [4, 13]. Y. Kaneko и соавт. [14] показали, что модуляция гликозилирования иммуноглобулина in vivo может выдвигаться как терапевтическая стратегия лечения хронических воспалительных аутоиммунных заболеваний, в т.ч. ревматоидного артрита, но эффективность на практике пока не доказана.

Способность ВВИГ нейтрализовывать активированные компоненты комплемента (в т.ч. С3а) обеспечивает теоретические предпосылки применения ВВИГ при всех заболеваниях, в патогенезе которых система комплемента играет ведущую роль. С учетом широкого спектра таких болезней, дорогостоящего производства ВВИГ современные показания должны ограничиваться жизнеугрожающими состояниями. Это прежде всего инсульт, занимающий третье место в смертности и одна из наиболее распространенных причин инвалидизации в мире [15]. В 70–80 % случаев церебральный инфаркт обусловлен окклюзией артерии (наиболее часто – средней мозговой) с последующей нейрональной ишемией, активацией системы комплемента и воспалением in situ. В моделях на мышах применение ВВИГ в дозе 2 г/кг веса первые 3 часа после инсульта практически исключало смертельный исход, приводило к редукции зоны ишемии на 60 % и уменьшению неврологического дефицита в 2–3 раза по сравнению с группой контроля, подобный эффект сохранялся при назначении ВВИГ 0,5 г/кг веса [5, 16].

Еще одним свойством ВВИГ является снижение резистентности к ГК. Подобные состояния описаны при различных аутоиммунных и воспалительных заболеваниях, в связи с чем ВВИГ может играть ключевую роль в лечении большинства этих состояний посредством улучшения рецептор-связывающей способности к ГК после 3–6 месяцев терапии за счет подавлен...

Н.В. Середавкина, Т.М. Решетняк, Е.Л. Насонов