Пример комплексного подхода к лечению больного диссеминированным раком желудка с учетом современных клинических тенденций

09.11.2017
363

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

В статье представлен клинический случай успешного комплексного лечения больного HER2-негативным диссеминированным раком желудка с наличием диссеминированных опухолевых клеток (ДОК) в костном мозге. Продолжительность жизни больного с момента начала лечения составляет 32+ месяца. Приведенное наблюдение демонстрирует: 1) возможность выполнения оперативного лечения отдельных больных диссеминированным раком желудка; 2) необходимость повторного определения HER2-статуса в метастазах рака желудка в связи с возможностью его изменения в процессе лечения; 3) высокую эффективность трастузумаба при HER2-позитивном раке желудка; 4) прогностическую роль наличия ДОК в костном мозге и их динамики в процессе лечения.

Диссеминированная аденокарцинома желудка и пищеводно-желудочного перехода, именуемая в дальнейшем рак желудка (РЖ), – гетерогенное заболевание, результаты лечения которого остаются крайне неудовлетворительными. Несмотря на то что клиническое течение РЖ у разных больных отличается по агрессивности [1], патоморфологическим [2], молекулярно-генетическим[4, 9–11] характеристикам и результатам химиотерапии (ХТ) [3], противоопухолевая терапия назначается по единым стандартам без учета биологических особенностей опухоли.

Основой современных противоопухолевых режимов является комбинация фторпиримидинов: 5-фторурацил (5-ФУ) в режиме суточных инфузий, капецитабин, S1; и производных платины – цисплатин и оксалиплатин. Альтернативой данным режимам стала комбинация иринотекана с суточными инфузиями 5-ФУ и лейковорином (IF, FOLFIRI) [16].

Изучение эффективности трехкомпонентных режимов ХТ по сравнению с двухкомпонентными показало их достоверное превосходство [14, 17].

Наряду с поиском оптимального режима ХТ активно изучаются возможности конверсионного лечения: выполнение условно радикальных операций в случае полной регрессии отдаленных метастазов при исходно ограниченной диссеминации процесса [24, 25].

Все большее внимание уделяется изучению прогностической роли наличия опухолевых клеток в костном мозге (КМ) или обломков ДНК опухолевых клеток, циркулирующих в крови больного, при различных злокачественных опухолях: рак молочной железы, яичников, предстательной железы, колоректальный рак. Показано, что наличие диссеминированных опухолевых клеток (ДОК) в КМ у пациентов операбельным РЖ является независимым негативным прогностическим фактором, свидетельствующим о диссеминации процесса, даже при ранних стадиях [26]. Данных по изучению частоты и динамики ДОК у пациентов распространенным РЖ мы не нашли.

В отделении химиотерапии «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» проводится работа по всем вышеупомянутым направлениям. С 2011 г. начато изучение эффективности и токсичности режима FOLFIRINOX в 1-й линии лечения больных диссеминированным РЖ. По предварительной оценке у 81 больного медиана выживаемости без прогрессирования болезни составила 6,9 месяца, медиана продолжительности жизни – 18,2 [23].

Яркой демонстрацией работы по вышеуказанным направлениям является следующее клиническое наблюдение.

Пациент Д. 32 лет считает себя больным с июля 2014 г., когда впервые отметил появление диспепсии, в декабре 2014 г. присоединились дисфагия 1-й ст., снижение веса на 5 кг, прогрессирующая анемия. При обследовании по месту жительства 27.01.2015 был выявлен кардиоэзофагеальный рак с метастазами в печень, подтвержденными данными РКТ от 26.01.2015, по поводу чего обратился в РОНЦ им. Н.Н. Блохина.

При пересмотре РКТ было подтверждено наличие множественных (минимум 9) очагов в печени, размеры контрольных очагов: в S2 – 3,1×2,5 см, в S8 – 4,8×4,6 см, в S8/4 печени – 1,7×1,8 см в диаметре (рис. 1а, 1б). В желудке определялась опухоль до 7,0×4,5 см с изъязвлением вдоль малой кривизны размером 3,7×2,8 см; определялись также единичные парагастральные лимфатические узлы до 1,3 см в диаметре.

При УЗИ помимо множественных метастазов в печень было отмечено небольшое количество жидкости слоем 1,5 см в области таза.

По данным ЭГДС, на уровне 34 см от резцов по левой и правой стенкам пищевода визуализировалась мелкобугристая дорожка подслизистой опухолевой инфильтрации, которая на уровне 38 см от резцов уже циркулярно охватывала стенки пищевода. На уровне резко деформированной и суженной розетки кардии просвет перекрывал массивный экзофитный опухолевый узел. В желудке опухоль с бугристой поверхностью занимала субкардиальный отдел и, распространяясь циркулярно, достигала границы с верхней третью тела.

По заключению патоморфологов: опухоль в желудке имеет строение умеренно дифференцированной HER2/neu негативной аденокарциномы.

Уровни опухолевых маркеров были повышены: РЭА до 114,5 нг/мл и СА 19–9 до 8220 ЕД/мл.

При иммунологической оценке аспиратов КМ из гребня подвздошной кости среди миелокариоцитов были обнаружены ДОК: 0,000013% эпителиальных клеток с фенотипом CD45-Cam5.2+EpCam+.

Таким образом, у больного был диагностирован HER2-негативный РЖ с переходом на пищевод с метастазами в печень, парагастральные лимфатические узлы, асцитом и наличием ДОК в КМ. Стадия IV, T4NxM1.

С 06.02.2015 по 25.07.2015 было проведено 12 курсов ХТ по схеме mFOLFIRINOX: иринотекан 180 мг/м2 +оксалиплатин 85 мг/м2+лейковорин 400 мг внутривенно капельно+5-ФУ 250 мг/м2 внутривенно струйно в 1-й день+5-ФУ 2200 мг/м² в виде 48-часовой инфузии, каждые 2 недели.

Уже после 2-го курса наблюдалось улучшение общего состояния больного в виде исчезновения дисфагии и стабилизации веса.

При обследовании после 3-го курса ХТ, по данным УЗИ и ЭГДС, была зарегистрирована частичная регрессия опухоли, которая продолжала нарастать по мере проведения лечения с достижением максимального эффекта через 2 месяца после окончания лечения: не визуализировались лимфатические узлы вдоль малой кривизны желудка, размеры лимфатических узлов в воротах селезенки уменьшились до 0,5 см в диаметре. В печени визуализировались лишь 2 очага, размеры очага в S8 уменьшились до 1,4 см, размеры подкапсульного очага в S2 – до 0,6 см в диаметре (рис. 2). Отмечено также значительное снижение уровней опухолевых маркеров: РЭА – со 114,5 до 52,25 нг/мл, СА 19–9 – с 8220 до 1669 ЕД/мл.

Уровень РЭА нормализовался после 6-го, уровень СА 19.9 – после 9-го курсов ХТ.

При контрольной ЭГДС спустя 3 месяца после завершения ХТ была отмечена положительная динамика в виде эпителизации язвенного дефекта в субкардиальном отделе желудка.

При пункционной биопсии очага в S8 печени в октябре 2015 г. информативного материала получить не удалось. Несмотря на положительную динамику со стороны первичного очага и отдаленных метастазов, по данным иммунологического исследования КМ концентрация ДОК увеличилась до 0,00025%.

Дальнейшая тактика лечения была обсуждена на мультидисциплинарном консилиуме с участием хирургов.

В соответствии с решением консилиума 09.11.2015 пациенту выполнена диагностическая лапароскопия, взяты смывы с брюшины, выполнена множественная биопсия брюшины. При цитологическом исследовании промывных вод были выявлены только клетки реактивного мезотелия, при гистологическом исследовании биоптатов – фиброзная ткань без признаков опухолевого роста.

Учитывая достигнутый эффект, 16.11.2015 была выполнена циторедуктивная D2-гастрэктомия, спленэктомия, резекция S2-печени.

При гистологическом исследовании резецированного фрагмента печени были выявлены разрастания умеренно дифференцированной аденокарциномы метастатического происхождения с 1-й ст. лечебного патоморфоза.

В стенке желудка опухоль имела строение умеренно дифференцированной аденокарциномы, прорастающей все слои стенки желудка, с изъязвлением и врастанием в прилежащую клетчатку, участками роста опухоли в мышечном слое и клетчатке кардиоэзофагеального перехода – с 1-й ст. лечебного патоморфоза.

В проксимальном и дистальном краях резекции опухолевых клеток не обнаружено. В 11 исследованных лимфатических узлах, а также в большом сальнике признаков опухолевого роста не обнаружено.

Послеоперационных осложнений не отмечено. Учитывая наличие ДОК в КМ, возможного поражения печени, а также данных литературы [27], больному был назначен доцетаксел. Однако после 2 курсов лечения было зафиксировано прогрессирование процесса (рис. 3).

Таким образом, повышение уровня ДОК в КМ стало предвестником клинического прогрессирования болезни. Время до прогрессирования составило 10 месяцев.

В связи с прогрессированием болезни на фоне ХТ была начата лекарственная терапия 3-й линии паклитакселом по 80 мг/м2 в 1-й, 8, 15 -й дни+бевацизумабом по 5 мг/кг каждые 14 дней, с 05.02.2016 по 18.05.2016 проведено 4 курса ХТ.

После 2 курсов при МРТ было отмечено уменьшение размеров очага в S7 печени до 5,0×3,5 см и исчезновение очага в S4a. Оставался высокий уровень маркеров: РЭА – 16,43 нг/мл, СА 19-9 – 109,8 ЕД/л, СА72-4 – 102,6 МЕ/л, содержание ДОК в КМ увеличилось до 0,17%, хотя при цитологическом исследовании КМ опухолевые клетки не выявлены. С учетом положительной динамики, по данным МРТ, отсутствия данных о количестве ДОК в КМ на момент прогрессирования болезни лечение было продолжено в прежнем режиме. При обследовании после 4 курсов размеры очагов в печени, по данным МРТ, оставались прежними, но наблюдалось снижение уровня маркера СА 72-4 в 1,5 раза на фоне стабилизации уровней остальных маркеров и десятикратное уменьшение количества ДОК в КМ: 0,02% среди миелокариоцитов. Случайной находкой в ходе иммунологического исследования аспирата КМ стало обнаружение мембранной экспрессии HER2/neu в 70% ДОК-позитивных клеток.

01.06.2016. был начат 5-й курс по прежней схеме, который был прерван в связи с лапаротомией от 03.06.2016 по поводу грыжи левого купола диафрагмы.

По результатам анализа аспирата КМ от 28.06.2016, концентрация ДОК-положительных клеток продолжала снижаться и составила 0,0013%, 69% из них по-прежнему экспрессировали HER2/neu.

После нормализации состояния больного была продолжена лекарственная терапия паклитакселом и бевацизумабом, с 28.06.2016 по 14.09.2016 проведены 5–8-е курсы.

После 8-го курса зафиксировано прогрессирование болезни: по данным МРТ от 14.09.2016 (рис. 4) – увеличение очага в S8 печени до 6,6×4,2 см, что сопровождалось существенным ростом уровней маркеров: РЭА – до 71,84 нг/мл, СА 19–9 – до 659,7 ЕД/л, СА 72–4 – до 236 МЕ/мл. По результатам проточной цитофлуориметрии от 15.09.2016 количество ДОК в КМ оставалось прежним: 0,0012%.

Учитывая прогрессирование процесса, высокую эффективность ХТ 1-й линии с длительностью интервала без лечения после ее окончания в 5 месяцев было решено провести цикловую ХТ 4-й линии по схеме иринотекан 200мг/м2 в день 1+ капецитабин 2000мг/м2/сут в дни 1–14 каждый 21 день (режим XELIRI) на фоне продолжения введения бевацизумаба.

С 27.09.2016 по 24.10.2016 было проведено 2 курса по указанной схеме без побочных явлений. При контрольном обследовании после 2 курсов была зарегистрирована положительная динамика: уменьшение размеров очага в S7 печени до 5,5×3,3 см, снижение уровней маркеров: РЭА –до 29,02 нг/мл, СА 19–9 – до 154,4 ЕД/мл, СА 72–4 – до 50,3 МЕ/мл. В целом эффект лечения был оценен как стабилизация болезни.

При очередной пункционной биопсии печени был получен информативный материал, при исследовании которого была обнаружена амплификация гена HER2.

В связи с этим с 09.11.2016. по 05.12.2016 проведены 3-й и 4-й курсы лечения по схеме XELIRI в комбинации с бевацизумабом и трастузумабом. Лекарственная терапия была временно прекращена 09.12.2016 в связи с операцией по поводу рецидива грыжи левого купола диафрагмы. После ликвидации послеоперационных осложнений с 20.01.2017 была возобновлена терапия трастузумабом в монорежиме, сделано 2 введения.

Несмотря на 1,5-месячный перерыв в лекарственной терапии, при контрольной МРТ от 15.02.2017 были зарегистрированы частичная регрессия опухоли (уменьшение очага в S8 печени на 30,9%) и нормализация маркеров (РЭА=1,07, СА 19–9=9,3; СА 72,4=2,77), но увеличилось количество ДОК-позитивных клеток в КМ (0,07% от общего числа миелокариоцитов).

После полной реабилитации больного лекарственная терапия была продолжена в полном объеме. С 03.03.2017 по 12.07.2017 проведены с 5-го по 10-й курс лекарственной терапии 4-й линии.

При контрольном обследовании отмечена нарастающая положительная динамика. По данным МРТ от 13.07.2017 (рис. 5), зафиксировано уменьшение размеров ранее выявленного очага в S8 до 2,9×1,6 см, в S2 определялись мелкие кисты до 0,6 см без динамики, новых очагов в печени не выявлено, забрюшинные лимфоузлы не увеличены, брюшина без явных узловых образований, выпота нет, деструктивных изменений в костях нет, данных за рецидив диафрагмальной грыжи нет.

Опухолевые маркеры РЭА, СА 19–9 и СА 72 стабильно оставались в пределах нормы.

По данным иммунологического исследования КМ, отмечена нарастающая положительная динамика после 6-го и 10-го курсов химиотерапии в виде снижения количества ДОК-позитивных клеток: 0,00093 и 0,00006% соответственно, при этом экспрессии HER2/neu не выявлено.

В настоящее время лечение продолжается по намеченному плану. Продолжительность жизни больного с момента начала лечения составляет 32+ месяца.

Приведенное наблюдение демонстрирует:

  1. прогностическое значение наличия ДОК в КМ больного и их динамики в процессе лечения;
  2. возможность проведения конверсионного лечения у отдельных больных;
  3. необходимость повторного определения HER2-статуса в метастазах РЖ в связи с возможностью его изменения в процессе лечения;
  4. высокую эффективность трастузумаба при HER2-позитивном РЖ;
  5. перспективность изучения анти-ангиогенных препаратов в комбинации с ХТ в случае выявления ДОК в КМ пациента.

Список литературы

1. Chau I., Ashley S., Cunningham D. Validation of the Royal Marsden hospital prognostic index in advanced esophagogastric cancer using individual patient data from the REAL 2 study. J. Clin. Oncol. 2009;27:e3–4.

2. Lauren P. The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal-type carcinoma. An attempt at a histo-clinical classification. Acta Pathol. Microbiol. Scand. 1965;64:31–49.

3. Wagner A.D., Grothe W., Haerting J., Kleber G., Grothey A., Fleig W.E. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis based on aggregate data. J. Clin. Oncol.2006;24:2903–909.

4. Tay S.T., Leong S.H., Yu K., Aggarwal A., Tan S.Y., Lee C.H., Wong K., Visvanathan J., Lim D., Wong W.K., Soo K.C., Kon O.L., Tan P. A combined comparative genomic hy-bridization and expression microarray analysis of gastric cancer reveals novel molecular subtypes. Cancer Res. 2003;63:3309–16.

5. Kim B., Bang S., Lee S., Kim S., Jung Y., Lee C., Choi K., Lee S.G., Lee K., Lee Y., Kim S.S., Yeom Y.I., Kim Y.S., Yoo H.S., Song K., Lee I. Expression profiling and sub-typespecific expression of stomach cancer. Cancer Res. 2003;63:8248–55.

6. Chen X., Leung S.Y., Yuen S.T., Chu K.M., Ji J., Li R., Chan A.S., Law S., Troyanskaya O.G., Wong J., So S., Botstein D., Brown P.O. Variation in gene expression patterns in human gastric cancers. Mol. Biol.Cell. 2003;14:3208–15.

7. Boussioutas A., Li H., Liu J., Waring P., Lade S., Holloway A.J., Taupin D., Gorringe K., Haviv I., Desmond P.V., Bowtell D.D. Distinctive patterns of gene expression in premalignant gastric mucosa and gastric cancer. Cancer Res. 2003;63:2569–77.

8. Lee H.S., Cho S.B., Lee H.E., Kim M.A., Kim J.H., Park D.J., Kim J.H., Yang H.K., Lee B.L., Kim W.H. Protein expression profiling and molecular classification of gastric cancer by the tissue array method. Clin. Cancer Res. 2007;13:4154-63.

9. Tan I.D., Ivanova T., Lim K.H., Ong C.W., Deng N., Lee J., Tan S.H., Wu J., Lee M.H., Ooi C.H., Rha S.Y., Wong W.K., Boussioutas A., Yeoh K.G., So J., Yong W., Tsuburaya A., Grabsch H., Toh H.C., Rozen S., Cheong J.H., Noh S.H., Wan W.K., Ajani J.A., Lee J.U-S., Salto-Tellez M., Tan P. Intrinsic Subtypes of Gastric Cancer, Based on Gene Expression Pattern, Predict Survival and Respond Differently to Chemotherapy. Gastroenterology. 2011;141(2):476–85.

10. Lei Z., Tan I.B., Das K., Deng N., Zouridis H., Pattison S., Chua C., Feng Z., Guan Y.K., Ooi C.H., Ivanova T., Zhang S., Lee M., Wu J., Ngo A., Manesh S., Tan E., Teh B.T., So J.B., Goh L.K., Boussioutas A., Lim T.K., Flotow H., Tan P., Rozen S.G. Identification of molecular subtypes of gastric cancer with different responses to PI3-kinase inhibitors and 5-fluorouracil. Gastroenterology. 2013;145(3):554–65.

11. The Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma

12. Bang Y.J., Van Cutsem E., Feyereislova A., Chung H.C., Shen L., Sawaki A., Lordick F., Ohtsu A., Omuro Y., Satoh T., Aprile G., Kulikov E., Hill J., Lehle M., Rüschoff J., Kang Y.K.; ToGA Trial Investigators. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010;376:687–97.

13. Kang Y., Kang W.K., Shin D.B., et al. Randomized phase III trial of capecitabine/cisplatin (XP) vs. continuous infusion jo 5-FU/cisplatin (FP) as first-line therapy in patient with advanced gastric cancer: Efficacy and safety results. J. Clin. Oncol. 2006;24(18S):аbstr 4018.

14. Cunningham D., Starling N., Rao S., Iveson T., Nicolson M., Coxon F., Middleton G., Daniel F., Oates J., Norman A.R. Upper Gastrointestinal Clinical Studies Group of the National Cancer Research Institute of the United Kingdom. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N. Engl. J. Med. 2010;358(1):36–46.

15. Al-Batran S.E, Hartmann J.T., Probst S., Schmalenberg H., Hollerbach S., Hofheinz R., Rethwisch V., Seipelt G., Homann N., Wilhelm G., Schuch G., Stoehlmacher J., Derigs H.G. Hegewisch-Becker S., Grossmann J., Pauligk C., Atmaca A., Bokemeyer C., Knuth A., Jäger E. Phase III Trial in Metastatic Gastroesophageal Adenocarcinoma with Fluorouracil, Leucovorin Plus Either Oxaliplatin or Cisplatin: A Study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. J. Clin. Oncol. 2008;26:1435–42.

16. Dank M., Zaluski J., Barone C., et al. Randomized phase 3 trial of irinotecan (CPT-11)+5FU/folinic acid (FA) vs CDDP+5FU in 1st line advanced gastric cancer patients. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2005;23(16s):308s(аbstr. 4003).

17. Waters J.S., Norman A., Cunningham D., Scarffe J.H., Webb A., Harper P., Joffe J.K., Mackean M, Mansi J, Leahy M, Hill A, Oates J, Rao S, Nicolson M, Hickish T. Long-term survival after epirubicin, cisplatin and fluorouracil for gastric cancer: results of a randomized trial, Br. J. Cancer. 1999;80:269–72.

18. Van Cutsem E., Moiseyenko V.M., Tjulandin S., Majlis A., Constenla M., Boni C., Rodrigues A., Fodor M., Chao Y., Voznyi E., Risse M.L., Ajani J.A.; V325 Study Group. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: A report of the V325 Study Group. J. Clin. Oncol. 2006;24:4991–97.

19. Lorenzen S., Hentrich M., Haberl C, Heinemann V., Schuster T., Seroneit T., Roethling N., Peschel C., Lordick F. Split-dose docetaxel, cisplatin and leucovorin/fluorouracil as first-line therapy in advanced gastric cancer and adenocarcinoma of the gastroesophageal junction: results of a phase II trial. Ann. Oncol. 2007;18(10):1673–79.

20. Al-Batran S.E., Hartmann J.T., Hofheinz R., Homann N., Rethwisch V., Probst S., Stoehlmacher J., Clemens M.R., Mahlberg R., Fritz M., Seipelt G., Sievert M., Pauligk C., Atmaca A., Jäger E. Biweekly fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel (FLOT) for patients with metastatic adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction: a phase II trial of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. Ann. Oncol. 200819(11):1882–87.

21. Van Cutsem E., Boni C., Tabernero J., Massuti B., Middleton G., Dane F., Reichardt P., Pimentel F. L., Cohn A., Follana P., Clemens M., Zaniboni A., Moiseyenko V., Harrison M., Richards D. A., Prenen H., Pernot S., Ecstein-Fraisse E., Hitier S., Rougier P. Docet-axel plus oxaliplatin with or without fluorouracil or capecitabine in metastatic or locally recurrent gastric cancer: a randomized phase II study. Ann Oncol. 2015;6:149–56.

22. Wang J., Xu R., Li J., Bai Y., Liu T., Jiao S., Dai G., Xu J., Liu Y., Fan N., Shu Y., Ba Y., Ma D., Qin S., Zheng L., Chen W., Shen L. Randomized multicenter phase III study of modified docetaxel and cisplatin plus fluorouracil regimen compared with cisplatin and fluorouracil as first-line chemotherapy for advanced or locally recurrent gastric cancer. Gastric cancer. 2016;19:234–44.

23. Обаревич Е.С., Бесова Н.С., Давыдов М.М., Стилиди И.С., Горбунова В.А. Изуче-ние эффективности комбинированного подхода к лечению больных диссеминиро-ванным раком желудка. Вестник ФГБУ» РОНЦ им. Н.Н. Блохина». 2016;27(2):83–8.

24. Yoshida K., Yamaguchi K., Okumura N., Tanahashi T., Kodera Y. Is conversion therapy possible in stage IV gastric cancer: the proposal of new biological categories of classification. Gastric Cancer. 2016;19:329–38.

25. Baiocchi G.L., Celotti A., Molfino S., Baggi P., Tarasconi A., Baronio G., Arru L., Gheza F., Tiberio G., Portolani N. Distant nodal metastasis: is it always an unresectable disease? Transl. Gastroenterol. Hepato. 2017;2:1–4.

26. Jauch K.W., Heiss M.M., Gruetzner U., Funke I., Pantel K., Babic R., Eissner H.J., Riethmueller G., Schildberg F.W. Prognostic Significance of Bone Marrow Micrometastases in Patients With Gastric Cancer. J. Clin. Oncol. 1996;14(6):1810–17.

27. Naume B., Synnestvedt M., Falk R.S., Wiedswang G., Weyde K., Risberg T., Kersten C., Mjaaland I., Vindi L., Sommer H.H., Sætersdal A.B., Rypdal M.C., Bendigtsen Schirmer C., Wist E.A., Borgen E. Clinical outcome with correlation to disseminated tumor cell (DTC) status after DTC-guided secondary adjuvant treatment with docetaxel in early breast cancer. J. Clin. Oncol. 2014;32:3848–52.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Н.С. Бесова – к.м.н., старший науч. сотр. отделения химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва; e-mail: besovans@mail.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь