Принципы лечения пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами

Аннотация. АНЦА-ассоциированные васкулиты (ААВ) относятся к системным аутоиммунным заболеваниям, которые характеризуются некротизирующим малоиммунным воспалением стенок преимущественно мелких сосудов и циркуляцией антител к цитоплазме нейтрофилов, направленных против миелопероксидазы или протеиназы-3. Наиболее частыми органами-мишенями, определяющим тяжесть болезни и прогноз пациента, являются легкие и почки. Опубликованные за последние годы работы позволяют пересмотреть традиционные представления об оптимальных подходах к лечению ААВ. Среди основных тенденций можно выделить уменьшение объема и продолжительности индукционной терапии глюкокортикостероидами и цитостатиками, а также возможность подбора схем терапии, основанных на тяжести течения заболевания и серологического профиля пациента. В статье приводятся современные принципы терапии ААВ на основании клинических рекомендаций Европейского общества ревматологов и Европейской ассоциации нефрологов.

АНЦА-ассоциированные васкулиты (ААВ) относятся к системным аутоиммунным заболеваниям, которые характеризуются некротизирующим малоиммунным воспалением стенок преимущественно мелких сосудов и циркуляцией антител к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА), направленных против миелопероксидазы (МПО-АНЦА) или протеиназы-3 (Пр3-АНЦА) [1]. Этиологический фактор, приводящий к развитию заболевания, не установлен, однако в различных исследованиях обсуждается роль генетической предрасположенности, инфекционных заболеваний, применения некоторых лекарственных препаратов, воздействия факторов внешней среды [2–6].

В основе патогенеза ААВ лежит комплексное нарушение врожденного и приобретенного иммунитета, а именно прайминг нейтрофилов и дальнейшая их активация в результате взаимодействия с АНЦА, активация системы комплемента преимущественно по альтернативному пути и нарушение регуляции Т-лимфоцитов. Все это в результате приводит к повреждению сосудистого эндотелия в различных органах и тканях.

Частота поражения органов и систем при данном заболевании зависит от его нозологической формы и типа циркулирующих АНЦА [7]. К наиболее частым органам-мишеням, определяющим тяжесть болезни и прогноз пациента, относятся легкие и почки. В отсутствие раннего начала лечения прогрессирующее течение ААВ влечет за собой быструю утрату функций вовлеченных органов, что оказывает существенное негативное влияние на выживаемость пациентов [8–10].

Этиотропная терапия ААВ в настоящее время не разработана. Патогенетическое лечение представлено комбинациями различных иммуносупрессивных препаратов. Целью лечения является купирование патологического иммунного ответа и длительное поддержание ремиссии заболевания, позволяющей сохранить качество жизни пациента. Исходя из этого в лечении ААВ выделяют две фазы, требующие различных подходов, – индукцию ремиссии и противорецидивную терапию. Кроме того, методы терапии ААВ зависят от тяжести клинических проявлений в дебюте заболевания.

За последнее десятилетие опубликованы данные ряда исследований, позволяющие оптимизировать существующие подходы к лечению ААВ и профилактике осложнений заболевания и проводимой терапии. Необходимо отметить, что в большинство исследований включались больные гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, а наличие у пациента диагноза эозинофильного гранулематоза с полиангиитом часто служило критерием исключения.

Далее в статье приводятся современные принципы лечения ААВ на основании клинических рекомендаций Европейского общества ревматологов и Европейской ассоциации нефрологов [11].

ИНДУКЦИЯ РЕМИССИИ ПРИ ЖИЗНЕУГРОЖАЮЩИХ ОСЛОЖНЕНИЯХ

В качестве индукционной терапии при тяжелом течении ААВ рекомендуется применять комбинацию глюкокортикостероидов и циклофосфамида или ритуксимаба [11].

Сочетанная терапия высокими дозами глюкокортикостероидов (ГКС) и циклофосфамида (ЦФ) применяется для индукции ремиссии ААВ с 1970- х гг. [12]. В прошедшие десятилетия наиболее используемой схемой индукционной терапии был прием ЦФ перорально в течение как минимум 1 года и далее при каждом рецидиве ААВ. Однако длительный пероральный прием ЦФ ассоциирован с развитием отсроченных нежелательных явлений, в первую очередь геморрагического цистита, рака мочевого пузыря, миелодисплазии, а также нарушений репродуктивной функции [13, 14]. Это создало предпосылки для поиска стратегий, позволяющих уменьшить кумулятивную дозу ЦФ, – препарат стали вводить внутривенно в режиме пульс-терапии.

В крупном рандомизированном исследовании CYCLOPS показана сопоставимая эффективность двух схем терапии: внутривенного введения ЦФ в режиме пульс-терапии в дозе 15 мг/кг (3 введения каждые 2 нед, затем каждые 3 нед до достижения ремиссии) или перорального приема ЦФ в дозе 2 мг/кг/сут до достижения стойкой ремиссии [15]. После 9 мес индукционной терапии доля пациентов, достигших ремиссии (88,1 и 87,7% соответственно), общая и почечная выживаемость были сопоставимы в данных группах. Однако, вследствие того что внутривенное введение позволяет снизить кумулятивную дозу ЦФ, такой режим введения был ассоциирован с достоверно более низким риском развития лейкопении. При длительном (> 4 лет) проспективном наблюдении исследуемой выборки обнаружено, что риск обострений выше в группе пациентов, получавших внутривенное введение ЦФ, по сравнению с получавшими препарат перорально. Тем не менее различий общей выживаемости между группами выявлено не было, а вероятность развития осложнений оказалась значимо ниже в группе больных, которым проводились инфузии ЦФ [16].

Вместо ЦФ для индукции ремиссии ААВ возможно применение ритуксимаба (РТ), эффективность которого при этом заболевании установлена в двух рандомизированных контролируемых исследованиях – RAVE и RITUXVAS [17, 18]. В обеих работах продемонстрирована сопоставимая эффективность применения РТ в дозе 375 мг/ м2 № 4 с интервалом 7 дней и ЦФ в стандартной дозе (внутривенно или перорально) с целью индукции ремиссии ААВ. При этом в протоколе RAVE показана более высокая эф...

Н.М. Буланов, Е.А. Тао, П.И. Новиков, И.Г. Смирнова, С.В. Моисеев