Принципы современной иммунотерапии

Иммунотерапия представляет собой наиболее перспективный метод лечения злокачественных опухолей в настоящее время.
В данном обзоре рассмотрены основные принципы его работы: универсальность, инертность, дуализм и комплексность направленного действия. Приведена оригинальная классификация методов иммунотерапии по механизму их действия, позволяющая лучше понять особенности отдельных методов лечения. Более подробно рассмотрены способы оценки эффективности иммунотерапевтических средств и иммуноопосредованные нежелательные явления. Понимание и применение принципов иммунотерапии, рассмотренных в статье, позволит оптимизировать использование иммуноонкологических препаратов и максимально обезопасить пациента от возможных нежелательных явлений, связанных с их применением.

Введение

Иммунотерапия – метод воздействия на иммунную систему (ИС) с целью получения лечебного эффекта при различных заболеваниях. Являясь одним из самых старых методов системной противоопухолевой терапии, в последнее время она переживает новый подъем, связанный с разработкой ряда новых и перспективных подходов к лечению злокачественных опухолей. Открытие эффективных способов воздействия на иммунный синапс и внедрение в практику новых классов противоопухолевых препаратов, воздействующих на костимулирующие сигналы, – модуляторов иммунного синапса [1] позволило по-новому взглянуть на возможности иммунотерапии. В первую очередь речь идет об ингибиторах тормозных сигналов (immune checkpoint inhibitors), таких как CTLA-4 (ипилимумаб), PD-1 (ниволумаб, пембролизумаб) и PD-L1 (атезолизумаб, дурвалумаб). Именно с внедрением этих классов препаратов связаны значительные успехи в лечении диссеминированной меланомы кожи, в результате чего удалось не только существенно увеличить 2-летнюю общую выживаемость c 15 [2] до 64% [3], но и убедительно подтвердить возможность достижения длительных и стойких результатов после относительно короткого курса терапии [4]. Ингибиторы PD-1/PD-L1 позволили улучшить результаты терапии больных немелкоклеточным раком легкого без активирующих мутаций [5–7]. Достижения в лечении диссеминированных больных как при меланоме, так и при раке легкого были успешно транслированы в область адъювантной терапии этих заболеваний [8, 9]. Широкое и успешное применение модуляторов иммунного синапса при различных заболеваниях позволяет предполагать, что практически при любой злокачественной опухоли присутствует определенная группа пациентов, в отношении которых можно достичь длительного и стойкого эффекта, воздействуя на ИС пациента. Именно благодаря этому факту впервые в истории был зарегистрирован препарат для применения при любых опухолях, обладающих микросателлитной нестабильностью, вне зависимости от локализации первичной опухоли [10].

Современные представления о противоопухолевом иммунном ответе

Изучение взаимодействия опухоли и ИС началось практически с возникновения самого представления об иммунитете. Развитие и накопление знаний о различных компонентах ИС, изучение биологических свойств опухоли позволили сформировать современную концепцию взаимоотношений опухоли и ИС. На современном этапе выделяют три фазы взаимодействия опухоли и ИС [11]. На первой фазе (элиминации) ИС может уничтожить практически любую опухоль. Несмотря на происхождение опухоли из организма и общность многих антигенов, практически в любой опухоли присутствует значительное число неоантигенов. Даже в самой малоиммуногенной опухоли их обнаруживается около 100. В наиболее иммуногенных опухолях их число на несколько порядков выше [12]. Тем не менее изменчивость опухоли и селекция клонов под воздействием ИС позволяют злокачественным клеткам накапливать мутации и переходить к следующим фазам взаимодействия.

На второй фазе (равновесия) ИС может сдерживать опухолевый рост, но не в силах уничтожить все злокачественные клетки. Такое состояние равновесия, которое может длиться годами, фактически минимально необходимо для достижения противоопухолевого эффекта. Устойчивый переход к этому или предшествовавшему состоянию и служит целью всей иммунотерапии.

На третьей фазе (ускользания) опухоль приобретает механизмы эффективной защиты от ИС и, соответственно, способность к неограниченному росту. Интересно отметить, что на этой фазе сама ИС может поддерживать опухолевый рост, что было показано в ряде экспериментальных работ. Таким образом, в фазе ускользания опухоль приобретает некоторый контроль над ИС и становится ее регулятором, тогда как последняя подчас работает как необходимый фактор роста.

Основные свойства иммунотерапии

Описанные выше особенности взаимодействия опухоли и ИС во многом обусловливают основные принципы иммунотерапии. К ним могут быть отнесены универсальность, инертность, дуализм действия, а также комплексность направленного действия.

Универсальность действия иммунотерапевтических средств объясняется прежде всего тем, что ключевым действующим элементом всех препаратов данной группы является ИС, работа которой осуществляется на основе фиксированного перечня механизмов. Процесс развития иммунного ответа включает ряд важных этапов, представляющих собой мишени для терапевтических воздействий [13]. Первый этап характеризуется распознаванием и процессингом антигена, который осуществляется в антиген-презентирующих клетках. Именно на этом этапе происходит выбор тех эпитопов, которые могут быть распознаны ИС пациента и на которые как следствие может быть получен иммунный ответ. На втором этапе происходит передача информации о конкретном эпитопе эффекторным и регуляторным клеткам адаптивной ИС [14]. В этот момент осуществляется определение действия относительно да...

А.В. Новик