Приобретенная форма недостаточности ADAMTS-13 как причина тромботической микроангиопатии у беременной с повторными нарушениями мозгового крообращения, венозными тромбоэмболизмом, преэклампсией и синдромом потери плода

Цель исследования. Обзор современных данных о связи тромботической микроангиопатии с тромбозами и тяжелыми сосудистыми осложнениями беременности. Описание клинического случая ведения беременности у пациентки с рецидивирующими инсультами и перинатальными потерями в анамнезе.
Материал и методы. Описана тактика ведения беременности у пациентки с рецидивирующим ишемическим инсультом и антителами к ADAMTS 13. Произведен анализ литературных источников по теме, найденных в базах данных Pubmed и Medline преимущественно за последние 10 лет.
Результаты. Тромботическая микроангиопатия представляет собой одно из наиболее тяжело протекающих тромботических осложнений, характеризующееся поражением микрососудов различных органов и сопровождающееся тромбоцитопенией и гемолитической анемией. Термин тромботическая микроангиопатия вобрал в себя несколько нозологий, для которых характерны разные механизмы возникновения микротромбоза. В настоящее время к тромботической микроангиопатии относят тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП), гемолитико-уремический синдром (ГУС), гепарин-индуцированную тромбоцитопению, HELLP-синдром. Одним из важнейших триггеров к возникновению тромботической микроангиопатии является беременность. Этот факт открывает широкие перспективы к изучению патогенеза тромботической микроангиопатии в контексте физиологических изменений гемостаза во время беременности.
Заключение. Открытие молекулярных механизмов тромботической микроангиопатии позволяет по-новому взглянуть на патогенез тромботических осложнений, связанных с беременностью, а также на патогенез так называемых плацентарных акушерских осложнений, в том числе тяжелых форм преэклампсии.

Открытие антифосфолипидного синдрома (АФС), а также наиболее распространенных генетических форм тромбофилии за последние 30 лет подвергли значительной ревизии сложившиеся представления о патогенезе различных акушерских осложнений. Если роль тромбофилии в возникновении тромботических осложнений беременности не вызывала сомнений, то патогенетическая роль генетической тромбофилии, в отличие от АФС, в развитии тяжелых форм преэклампсии, HELLP-синдрома, ранних и поздних репродуктивных потерь до сих пор является предметом многочисленных исследований, результаты которых порой очень противоречивы [1–3]. Тем не менее, наш опыт свидетельствует о несомненной роли тромбофилии в патогенезе как тромботических, так и типичных акушерских осложнений, которые сегодня объединяются в группу так называемых плацента-медиированных сосудистых осложнений.

Несмотря на значительный прогресс в области молекулярной медицины и генетики, ряд форм тромбофилии остаются еще не известными. Возможно, это одна из причин противоречивых данных о роли генетической тромбофилии в патогенезе акушерских осложнений (помимо таких факторов, как пенетрантность генов, дизайн исследования и др.). Однако если принять, что тромбофилия – это общебиологическое понятие, характеризующее высокую готовность организма к макро- и микротромбозам, в том числе нарушениям микроциркуляции, то можно предположить что роль тромбофилии, как генетической, так и приобретенной (помимо АФС), много больше, чем принято считать.

Открытие фермента ADAMTS-13 стало важным этапом не только в понимании патогенеза тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) (болезни Мошковица), но и в патогенезе некоторых критических состояний в акушерстве – тяжелой преэклампсии, HELLP-синдрома, инсультов.

ADAMTS-13 – плазменная репролизин-подобная металлопротеиназа (семейство ADAMTS – A Disintegrin and Metalloprotease with ThromboSpondin type 1 repeats), расщепляющая путем протеолиза мультимерные молекулы фактора фон Виллебранда (vWF). С дефектами фермента ADAMTS-13 связан недостаточный протеолиз мультимеров фактора фон Виллебранда, которые обладают высокой способностью активировать тромбоциты.

На сегодняшний день изучается роль дефицита эффектов ADAMTS-13 в патогенезе «больших» микроангиопатических синдромов – HELLP-cиндрома, тяжелых форм преэклампсии, катастрофического АФС, гемолитико-уремического синдрома (ГУС), гепарин-индуцированной тромбоцитопении и непосредственно ТТП [3–5]. Характерной особенностью, объединяющей эти синдромы, является наличие тромбоцитопении и микроангиопатии, а также высокий процент летального исхода в отсутствие терапии. Тем не менее, этиология этих осложнений различна, хотя патогенетические механизмы и могут пересекаться, а соответственно, дифференциальная диагностика различных форм тромботической микроангиопатии (ТМА) крайне важна, поскольку определяет стратегию терапии и профилактики этих тяжелых осложнений. Условно ТМА подразделяется на первичную (ТТП, ГУС, ТМА, обусловленная лекарственными препаратами, ТМА, обусловленная нарушениями метаболизма (диабет и пр.)) и вторичную (обусловленную инфекцией (вирусная, ВИЧ), синдромом системного воспалительного ответа, злокачественными опухолями (в стадии метастазирования), тяжелой гипертензией, аутоиммунными заболеваниями (системная красная волчанка, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, аутоиммунный тиреоидит), ассоциированные с применением лекарственных препаратов (<15%): хинин, химиотерапия, иммуносупрессоры, тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрель), эстрогены и, конечно, ассоциированные с АФС).

Особая форма вторичной ТМА – ТМА, ассоциированная с беременностью. Нередко именно во время беременности впервые манифестирует скрытый дефицит ADAMTS-13, равно как и антифосфолипидные антитела, что связанно с патологической конверсией физиологических изменений, свойственных беременности – во 2–3-м триместрах снижается активность ADAMTS-13, растет уровень факторов свертывания крови и снижается активность естественных антикоагулянтных систем, постепенно увеличивается активация синдрома системного воспалительного ответа, системы комплемента, нарастает эндотелиопатия [6]. Катастрофическая форма АФС (КАФС) – редкая, наиболее тяжелая форма АФС, которая развивается примерно у 1% пациентов с АФС [7]. Проявляется множественными тромбозами жизненно важных органов с развитием полиорганной недостаточности и ТМА [8]. Как и ТТП, является угрожающим жизни состоянием и требует неотложной терапии [4]. Несомненный факт, что инфекция и системный воспалительный ответ достаточно часто ассоциированы с КАФС и, возможно, являются наиболее частым его триггером, однак...

Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., Макацария А.Д., Стулева Н.С., Акиньшина С.В.