Про- и антиангиогенные факторы в патогенезе ранних потерь беременности. Часть 1. Особенности содержания про- и антиангиогенных сывороточных факторов в ранние сроки беременности

Цель исследования. Определение в сыворотке крови пациенток ангиогенных и антиангиогенных факторов как показателей, отражающих механизмы патологических реакций при ранних потерях беременности.
Материал и методы. Обследованы 66 пациенток с беременностью ранних сроков. Определение растворимых форм VEGF, VEGF-R1 (sFlt-1), VEGF-R2 (sKDR), MMP-2, MMP-9, TIMP-1, TIMP-2, PLGF и эндоглина (sCD105) в сыворотке крови осуществляли иммуноферментным анализом с использованием стандартных тест-систем фирмы Bender MedSystems GmbH (Австрия) и R&D Systems (США).
Результаты исследования. Ведущее значение при потерях беременности на сроках до 6 нед и 7–8 нед имеют ММР и их тканевые ингибиторы. При потере беременности на сроке 11–14 нед обнаружено значимое снижение уровней PLGF и sVEGF-R1.
Заключение. Полученные результаты дают возможность предполагать различные иммунологические механизмы возникновения патологии беременности на ранних сроках.

Адекватное становление маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока является важнейшим фактором, обусловливающим физиологическое течение беременности и развитие плода. В период гестации до 6 нед беременности формируется первичная эмбриональная кровеносная система и плацентарное ложе с развитием ворсин, а также происходит интенсивная васкуляризация ворсинчатого дерева формирующейся плаценты. Период 6–8 нед беременности отмечен началом перехода к плацентарному кровообращению, а также наиболее выраженными процессами инвазии вневорсинчатого трофобласта в стенки спиральных артерий матери (так называемая первая волна инвазии трофобласта). Период 11—13 нед беременности считается пограничным, так как характеризуется завершением эмбриогенеза и началом плодного периода развития, процессами «затухания» первой волны инвазии трофобласта, дальнейшим приростом объема маточно-плацентарного кровотока [2, 4].

Основную роль в процессах образования сосудов играют ростовые факторы. Ключевыми регуляторами ангиогенеза являются члены семейства сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF). Децидуальные NK-клетки уже на ранних сроках беременности, на стадии, предшествующей инвазии клеток трофобласта в материнские артерии, продуцируют VEGF, фактор роста плаценты (PLGF), а также матриксные металлопротеиназы (MMP), в частности MMP-2 и MMP-9, которые специфически гидролизуют коллаген базальных мембран и тем самым способствуют инвазии клеток через базальные мембраны и стимулируют процессы ангиогенеза. Децидуальные NK-клетки являются основным источником MMP-2, а также TIMP-2, входящего в группу тканевых ингибиторов ММР (TIMP) [9, 10, 17].

Клетки трофобласта также продуцируют факторы, регулирующие процессы образования сосудов.
Так, MMP-9, TIMP-1, TIMP-2 и TIMP-3 продуцируются клетками вневорсинчатого трофобласта. Клетки ворсинчатого цитотрофобласта и инвазивного эндоваскулярного трофобласта продуцируют MMP-2, который, по данным некоторых авторов, считается ключевым регулятором инвазии клеток на ранних сроках (до 8 нед) беременности [5, 15].

С другой стороны, неотъемлемой частью нормального ангиогенеза является продукция антиангиогенных факторов. В результате молекулярного диалога, возникающего в процессе васкуляризации, продукция ингибиторов служит сдерживающим фактором для избыточной инвазии клеток трофобласта, а также препятствием для дальнейшего развития сосудистого русла и формирования васкуляризованных участков тканей, подвергшихся патологическим изменениям. Антиангиогенные факторы характеризуются высокой специфической экспрессией на эндотелии. К ним относятся VEGF-R1 (Flt-1), VEGF-R2 (Flk-1,KDR), VEGF-R3 (Flt-4). Растворимые формы этих рецепторов способны связывать ростовые факторы в циркуляции, замедляя или блокируя процессы ангиогенеза [19].

Поскольку растворимые факторы, участвующие в процессах образования сосудов, более доступны для исследования в материнской циркуляции, а изменение содержания их в крови матери также отражает изменение содержания этих факторов в циркуляции и тканях плода, то исследование данных факторов в материнской циркуляции имеет ключевое значение для осмысления и прогнозирования нарушения процессов морфогенеза сосудов.

Целью настоящего исследования явилось определение в сыворотке крови пациенток ангиогенных и антиангиогенных факторов как показателей, отражающих механизмы патологических реакций при ранних потерях беременности.

Материал и методы исследования

В проспективное исследование были включены 66 пациенток с беременностью ранних сроков. Контрольную группу составили 20 пациенток с физиологическим течением беременности. Все женщины этой группы имели одну или две беременности в анамнезе, завершившиеся родами
в срок, без особенностей течения гестационного периода.

В основную группу были включены 46 беременных женщин с невынашиванием в анамнезе и угрозой прерывания текущей беременности. Из них у 16 пациенток данная беременность завершилась рождением живого ребенка (основная подгруппа А), а у 30 пациенток имела место замершая беременность (основная подгруппа Б).

Критериями включения явились: две и более ранние потери беременности в анамнезе, отсутствие родов в данном браке, одноплодная беременность, наступившая в естественном цикле. Критериями исключения явились: эндометриоз, синдром поликистозных яичников, миома матки, экстрагенитальная патология (сахарный диабет, псориаз, системные и аутоиммунные заболевания, онкологические процессы), мутации генов фактора V (FV L) и фактора II свертывания крови (FII G20210A), а также случаи активации бактериально-вирусной инфекции.

По возрасту пациентки, включенные в группы исследования, были сопоставимы.

У пациенток основной и контрольной групп исследование ангиогенных факторов в образцах периферической крови осуществляли в сроки до 6 нед, 7–8 нед и 11–14 нед беременности. У пациенток основной подгруппы Б исследование проводили на момент постановки диагноза «замершая беременность» (на сроке до 6 нед ...

Зиганшина М.М., Кречетова Л.В., Ванько Л.В., Ходжаева З.С., Мусиенко Е.В., Сухих Г.Т.