Про- и антиангиогенные факторы в патогенезе ранних потерь беременности. Часть II. Соотношение проангиогенных и антиангиогенных сывороточных факторов в ранние сроки беременности

Цель исследования. Провести анализ изменений в ранние сроки беременности соотношения проангиогенных и антиангиогенных факторов в сыворотке крови женщин с невынашиванием беременности в анамнезе.
Материал и методы. Обследованы 66 пациенток с беременностью ранних сроков. Определение растворимых форм VEGF, sVEGF-R1(sFlt-1), sVEGF-R2 (sKDR), MMP-2, MMP-9, TIMP-1, TIMP-2 и PLGF в сыворотке крови осуществляли с помощью иммуноферментного анализа с использованием стандартных тест-систем фирмы Bender MedSystems GmbH (Австрия) и R&D Systems (США). По полученным результатам рассчитывали соотношения про- и антиангиогенных факторов.
Результаты исследования. Полученные результаты свидетельствуют о возможности использования анализа лиганд/рецепторных пар в характеристике процессов ангиогенеза на ранних сроках беременности. Причем наиболее информативными являются соотношения
VEGF/VEGF-R1, VEGF/VEGF-R2 и MMP-9/TIMP-1. Характер изменения соотношений
VEGF/VEGF-R1 и VEGF/VEGF-R2 внутри групп в исследуемые сроки беременности предполагает наличие единого механизма, регулирующего взаимоотношения VEGF и его рецепторов VEGF-R1 и VEGF-R2. Соотношения же PLGF/VEGF-R1 и MMP-2/TIMP-2 являются малоинформативными.
Заключение. Выявленное в настоящем исследовании различие в соотношении факторов, регулирующих ангиогенез гестационного периода между группами с удачными и неудачными перинатальными исходами может свидетельствовать об особенностях, а в случае группы с замершей беременностью – о нарушениях ангиогенеза сосудистой системы плаценты и эмбриона на ранних сроках беременности.

Работа выполнена при поддержке программы «Гранты Президента РФ для государственной поддержки ведущих научных школ Российской федерации» НШ-366.2012.7.

Важнейшим этапом физиологического течения беременности и развития плода является морфогенез сосудов плацентарной области матки и эмбриональный морфогенез кровеносной системы плода. Установлены два этапа морфогенеза сосудов: васкулогенез – первичное образование и развитие сосудов de novo из коммитированных мезодермальных клеток и ангиогенез – формирование новых сосудов из уже существующих сосудистых структур, которые в период беременности последовательно отражают формирование сосудистой системы зародыша и плаценты [1, 4, 8].

Наиболее значимые для ангиогенеза события происходят в ранние сроки беременности. Прежде всего,
это период до 6 нед беременности, когда формируется первичная эмбриональная кровеносная система и плацентарное ложе, развиваются ворсины, а также происходит интенсивная васкуляризация ворсинчатого дерева формирующейся плаценты. Период 6—8 нед беременности отмечен началом перехода к плацентарному кровообращению, а также наиболее выраженными процессами инвазии вневорсинчатого трофобласта в стенки спиральных артерий матери (так называемая первая волна инвазии трофобласта). Пограничный период 11—13 нед беременности характеризуется завершением эмбриогенеза и началом плодного периода развития, процессами «затухания» первой волны инвазии трофобласта и дальнейшим приростом объема маточно-плацентарного кровотока [3, 13, 14].

Ключевыми факторами, регулирующими ангиогенез гестационного периода, являются сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF) и фактор роста плаценты (PLGF) [7, 15, 17]. Специфическое влияние на эндотелий осуществляется посредством взаимодействия с рецепторами VEGF-R1, VEGF-R2, VEGF-R3, экспрессированными на эндотелиоцитах [20, 23]. Также существует большая группа факторов, влияние которых на ангиогенез носит неспецифический характер. К ней относят матриксные металлопротеиназы (MMP) и их тканевые ингибиторы (TIMP). Специфически гидролизуя компоненты внеклеточного матрикса и коллаген базальных мембран, MMP способствуют инвазии и миграции клеток, тем самым облегчая формирование и развитие сосудистой сети [5, 6, 10, 21].

Динамический баланс в системе лиганд/рецептор обеспечивает такое состояние системы, которое дает возможность осуществления ее функций, при условии стремления данной системы к гармоническому равновесию. Точка равновесия в таких системах непрерывно перемещается, поскольку лиганд/рецепторные пары, являясь сложными системами, испытывают влияние разнообразных факторов. С точки зрения теории динамического баланса позиции лиганда в данном исследовании занимают проангиогенные факторы, тогда как позиции рецептора — антиангиогенные факторы. Существующие модели, которые описывают взаимодействие членов семейст ва VEGF с рецепторами [16], а также членов семей ства ММР с ингибиторами [19], не дают количественных характеристик связывания в системе рецептор/лиганд для этих молекул.
Поэтому употребление каких-либо индексов или соотношений, характеризующих динамическую ситуацию, описанную в выбранный интервал времени как проангиогенное состояние или, наоборот, не представляется возможным. Для описания таких ситуаций возможно введение «суррогатных» индексов, характеризующих величину отношения лиганд/рецептор как наиболее адекватных для характеристики какого-либо процесса, в частности ангиогенеза. Использование таких соотношений может применяться для расчета риска развития осложнений беременности, например преэклампсии
[12, 22].

Целью настоящего исследования явился анализ изменений в ранние сроки беременности соотношения проангиогенных и антиангиогенных факторов в сыворотке крови женщин с невынашиванием беременности в анамнезе.

Материал и методы исследования

В проспективное исследование были включены 66 пациенток с беременностью ранних сроков.

Контрольную группу составили 20 пациенток с физиологическим течением беременности. Все женщины этой группы имели одну или две беременности в анамнезе, завершившихся родами в срок, без особенностей течения гестационного периода.

В основную группу включили 46 беременных женщин с невынашиванием в анамнезе и угрозой прерывания текущей беременности. Из них у 16 пациенток данная беременность завершилась рождением живого ребенка (основная подгруппа А) и у 30 пациенток была прервана по типу «замершая беременность» (основная подгруппа Б).

У пациенток основной подгруппы А и контрольной группы иссл...

Зиганшина М.М., Кречетова Л.В., Ванько Л.В., Ходжаева З.С., Мусиенко Е.В., Сухих Г.Т.