Пробиотики в схемах лечения заболеваний толстой кишки: возможности аутопробиотической терапии

23.12.2016
Просмотров: 353

Кафедра терапии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава РФ, Санкт-Петербург

Роль кишечной микрофлоры в реализации заболеваний различных систем человека в настоящее время не вызывает сомнений. Особенно это актуально при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, в частности толстой кишки. В статье рассматриваются вопросы пробиотической терапии, обсуждаются механизмы влияния пробиотических средств на состояние органов пищеварения. Приведены данные о результатах применения пробиотиков в лечении синдрома раздраженной кишки и воспалительных заболеваний толстой кишки. Описаны результаты применения аутопробиотичесской терапии пациентов с синдромом раздраженной кишки и язвенным колитом. Представлены данные о возможности применения аутопробиотиков для профилактики постинфекционного синдрома раздраженной кишки.

Введениcdadе

Роль кишеч8cf9но127fй микроdbbfфлоры в жиcfc3зне5885деятельно127fсти чеb95dловека в н9b9cастоящее0fb3 времяd616 хорошо иcfc3зучен9b9cа. Влfd5fияниcdadе дисбиот616fических5a1f расстройств н9b9cа возниcdadкно127fвениcdadе и по77caддde59ержаниcdadе различных патологических5a1f с0e58осто048dяниcdadй н9b9cаходится в фокуab82се с0e58овременно127fй медицинской н9b9cауки.

В н9b9cастоящее0fb3 времяd616 симбиот616fическая микрофлора ра51a5ссматривается каea27к интегральн9b9cая чаc560сть макроорганиcfc3зма, его9662 свое3c91о0ac8бразный «экстракорпо77caральный орган» каea27к выпо77caлняющий регуляторную ф1926ункцию, так и вно127fся43f2щий зc851аметный вклад в фиcfc3зиологию чеb95dловека [1]222c. Представлениcdadе о м8d1fикрофлоре чеb95dловека каea27к о «н9b9cадоe5a4рганиcfc3зме» яa4bdвляется оcd5bсно127fвой микроэкологического аспекта этиопb28fатогене5885зc851а с0e58овременных зc851аболеваниcdadй.

По61ccявившиеся в по77caследниcdadе го89e1ды но127fвые методы мо96dbлекулярно127f-гене5885тического ан9b9cализc851а зн9b9cачительно127f рас9fd9ширили представлениcdadе о с0e58о1bd5ставе и функциях кишеч8cf9но127fй микр78edо0ac8биот616fы. Т73d5ак, в 2008 г. б9745ыл зc851апущен гло0ac8бальный проbfd0ект «Микро0ac8биом чеb95dловека», целью9fe8 кот616fорого стала р027cасшифровка гено127fма бак6308терий, н9b9cаселяющих5a1f органиcfc3зм чеb95dловека. Рa523асшифровкой гено127fма бак6308терий, н9b9cаселяющих5a1f желудоe5a4чно127f-кишечный тракт (ЖКТ9b6ede0c), зc851аниcdadмается Европейский коe945нс0e58орциум MetaHIT. В н9b9cастоящее0fb3 времяd616 расшифровано127f 3,3 млн гено127f1079в, что7bf5 пр88acимерно127f в 150 раз больше н9b9cабора гено127f1079в чеb95dловека. По61ccлу6155ченные результаты по77caзволяют уст0070ано127fвить взc851аимосвязь определенных гено127f1079в с с0e58остояниcdadем здb83bоровья, развитием зc851аболеваниcdadй, а т11abакже определить фено127f4029тип чеb95dловека [2].

Экологической ниcdadшей, или би217fот616fопо77caм с самой выс1fcfокой степенью микро0ac8бно127fй о0ac8бсb604емене5885нно127fсти, яa4bdвляется толстая кишb805ка (ТКbbf7). Здесь ми6929кроорганиcfc3змы н9b9cаходятся в теснc78bом взc851аимодействии с0e58о с7d9cлиcfc3зистой о0ac8болочкой кише3913чниcdadка, резcf20орбирующая площадь кот616fорого с0e58осc55fтавляет око8d08ло 200 м48d62, а количcb72ество и8dd3ммуно127fкомпетентных клеток – око8d08ло 60% о0ac8бщего9662 числа0483 клеток иммb7bdунно127fй сисda1aтемы чеb95dловека [3]. Микр792fо0ac8бно127fе с0e58оо0ac8бщество и иммунн9b9cая система макроорганиcfc3зма н9b9cаходятся в не5885прерывно127fм пр0045оцессе перекрестных взc851аимодействий и реорганиcdadзc851ации, что7bf5 пр0721иводит к их5a1f от616fн8d62осительно127fй стабильно127fсти. При этоe2b1м8674 доe5a4 конца не5885 иcfc3звестно127f, каea27ков имd220енно127f механиcfc3зм взc851аимодействия интестин9b9cально127fго микро0ac8бно127fго с0e58оо0ac8бщества с системой иммунно127fго реагированиcdadя.

Выраженно127fсть дисбиот616fических5a1f иcfc3змене5885ниcdadй от616fражается н9b9cа течен746eии (тяжест5db5ь проявлениcdadя, длc9f0ительно127fсть) зc851аболеваниcdadй практически вс1a1dех систем и ор0322гано127fв. С одно127fй стоafb8роны, патологический процесс лю470bбой локализc851ации моd779жет пр0721иводить к иcfc3змене5885ниcdadям в кишечно127fм микро0ac8биоцено127fзе, с другой – н9b9cаличие дисбиозc851а яa4bdвляется фe3bdактором, усугубляющим осно127fвно127fе зc851абc89eолеваниcdadе. Такое представлениcdadе о связи дисбиозc851а кише3913чниcdadка и осно127fвa7baно127fго зc851а3769болеваниcdadя ставит но127fрмализc851ацию киca66шечно127fго миadddкро0ac8биоцено127fзc851а в ря6571д не5885о0ac8бходимых условий адекe113ватно127fй терапевтической тактики. В н9b9cастоящее0fb3 времяd616 в каче82bcстве средств корр6478екции киca66шечно127fго миadddкро0ac8биоцено127fзc851а и7987спо77caльзуются про0ac8биd95fот616fики, пребиот616fики, симбиd59cот616fики, синбиот616fики, метабиот616fики и кишечные антисептики.

Про0ac8биот616fики – живые ми6929кроорганиcfc3змы, ко87dcторые пр88acи введе07dcниcdadи в адекватно127fм ко5fedличестве о9cbcказывают по77caложительный эcf92ффект н9b9cа здоe5a4ровье хозяин9b9cа (World Gastroenterology Ofa5brganisation – WGO, 2008eb5e). Исследоe5a4ваниcdadя пd1d5ро0ac8биот616fиков дают9bb6 возм2961ожно127fсть предпо77caложить н9b9cаличие у них5a1f мно127fгиa3d2х по77caложительных эcf92ффектов для24bf здоe5a4ровья чеb95dловека [4].

Наиболее0fb3 по77caлно127f эcf92ффекты про0ac8биот616fической тер5b59апии ис4eacследоe5a4ваны в гастроэнтерологии. По61cc76ccскольку н9b9cаиболее0fb3 тесно127fе и мн591dогоуровне5885вое взc851аимодей1dfcствие микр78edо0ac8биот616fы и макроорганиcfc3зма пe5faроисходит в кишечниcdadке, пре1b04дставляется целес0e58оо0ac8бразным рассмот616fреть возм2961ожно127fсть пр88acимене5885ниcdadя пd1d5ро0ac8биот616fиков пр88acи зc851а3769болеваниcdadях ТКbbf7: син0d83дроме р9f25аздраженно127fй кишки (СР93e7К)2a13 и воспcd2aалительных зc851а3769болеваниcdadях кише3913чниcdadка (В4200ЗК).

Про0ac8биот616fики в схемах леч9474ениcdadя СР93e7К

Синдром р9f25аздраженно127fй ТКbbf7 яa4bdвляется н9b9cаиболее0fb3 частым функцион9b9cальным расс1c21тройством ЖКТ9b6e. Во вс73bfем мире пр88acиблиcfc3зительно127f 10–3a8120% взрослого н9b9cаселениcdadя иb5ecмеют симптомы СР93e7К.0b6f По61cc данным эпидемиологического иссл3fdfедоe5a4ваниcdadя, проведенно127fго н9b9cа кафе2b65дре тер5b59апии и клин31dfической фарfed0макологии Сc761ПбМАПО, его9662 распростране5885нно127fсть в Санкd809т-Петербурге среди взрослого н9b9cаселениcdadя с0e58осc55fтавляет 8,4% (Гом6509он Ю.М., 2009).

Симптомы СР93e7К мог7861ут сa87fуществовать длительно127fе времяd616, ч73abасто с0e58очетаются с друd29fгими функцион9b9cальными расстройствами и спо77caс0e58обны серьезно127f уe72aхудшать качество жиcfc3зниcdad8c5f па137aциентов [5, 6].

Патогене5885з СР93e7К включает следу9c1eющие факто8412ры: иcfc3змене5885нную м307fот616fорику ЖКТ9b6e, висцеральную гиb3a4перчувствительно127fсть, расстройство взc851аимодействия в с14e9истеме «головно127fй мозг–кишb805ка», вегетативные и гормон9b9cальные сдвиги, гене5885тические факто8412ры и факто8412ры окba1bружающей среды, по77caследствия перене5885сенных кишечных инфекций и псих5a1fос0e58оциальные расстройства.

В по77caследниcdadе го89e1ды зн9b9cачительно127fе вниcdadманиcdadе уделяется п61e3ро0ac8блемам н9b9cарушениcdadя киca66шечно127fго миadddкро0ac8биоцено127fзc851а у бо8d62льных СР93e7К.0b6f В ря6571де иссле0ed4доe5a4ваниcdadй б9745ыло по77caказc851ано127f, что7bf5 н9b9cарушениcdadе взc851аимодействия меaa07жду кишеч8cf9но127fй микрофлорой, с7d9cлиcfc3зистой о0ac8болочкой и иммb7bdунно127fй системой кише3913чниcdadка иг6446рает фундаментальную рf9feоль в патогене5885зе СР93e7К [7–10].

Известно127f, что7bf5 с0e58осea7aтав кишеч8cf9но127fй микроdbbfфлоры здоe5a4ро6bf9вых людей и па137aциентов с СР93e7К сущес4b3eтвенно127f различается. У бо8d62льных СР93e7К н9b9cаблюдается зн9b9cачительно127fе уменьшениcdadе коли27f0чества бифdf36идоe5a4- и лакто0ac8бактерий н9b9cа фоне5885 увеличениcdadя числа0483 факультативных мecacикроорганиcfc3змов [7, 8]. Т73d5ак, пр88acи СР93e7К с зc851апо77ca8eaeрами возрастает количcb72ество аab63эро0ac8бных бак6308терий, в ча6153стно127fсти о0ac8бладающих5a1f прот616fеолитической акf287тивно127fстью. При СР93e7К с диарее0fb3й н9b9cаблюдается по77ca4d74вышениcdadе актив673aно127fсти ан9b9cаэро0ac8бных мecacикроорганиcfc3змов – родоe5a4в бf63cактероидоe5a4в, пропиониcdadбак6308терий, клостридий и т.д. [11].

Существует не5885сколько возможных доe5a4кd03dазc851ательств тог6acbо, что7bf5 н9b9cарушениcdadя в кишеч8cf9но127fй м8d1fикрофлоре мог7861ут я7957вляться одн47eeим иcfc3з звеньев патогене5885зc851а СР93e7К:

  • у бо8d62льных СР93e7К н9b9cаблюдают9bb6ся иcfc3змене5885ниcdadя пр88acистено127fчно127fй и просветно127fй микроdbbfфлоры по77ca сравне5885ниcdadю с0e58о здdc93оровыми людьми;
  • у 30% па137aциентов симптомы СР93e7К проявляются впервые по77caсле эпиcfc3зода острой кишеч8cf9но127fй инфекции, кот616fорая са2fcaма по77ca себе не5885 требует медикаментозно127fго леч9474ениcdadя;
  • у части па137aциентов с СР93e7К н9b9cаблюдают9bb6ся пр88acизн9b9cаки синдрома иcfc3зб7c2aыточно127fго бактериально127fго роста;
  • антибиот616fики, так9563ие каea27к ри5619факсимин, спо77caс0e58обны сниcdadжать интен1ddcсивно127fсть или по77caлно127fстью устр20edанять симптомы СР93e7К.0b6f

Таким о0ac8бразом, ест5db5ь четкие осно127fваниcdadя для24bf включениcdadя пd1d5ро0ac8биот616fиков в схемы комплексно127fго леч9474ениcdadя СР93e7К.0b6f

Действие пd1d5ро0ac8биот616fиков пр88acи СР93e7К о03afсуществляется зc851а счет [12–14]:

  • предот616fвращениcdadя адге9c88зии чужеродных микро0ac8бов (колониcdadзc851ационн9b9cая резистентно127fсть);
  • продукции ан2c2aтимикро0ac8бных с798aубстанцийиcfc3зоцим, пр3f20оглутамат, пероксид);
  • конкуренции зc851а пищевые субстраты;
  • продукции цитопрот616fективных веществ e12bргиниcdadн, глутамин, по77caлиамины);
  • ацидификации толстокиca66шечно127fго с0e58одержимого;
  • стимуляции иммунно127fго от616fвета н9b9cа патогены (синтез sIg8f6eA, IgG, по77ca4d74вышениcdadе синтезc851а макрофагами и T-кле974aтками цитокино127fв, усилениcdadе фагоцитозc851а; хоминг-эcf92ффект);
  • продукции ферме829cнтов – гидролиcfc3з кe01aлетчатки, белков, жиров, крахмcae9ала, деконъюгация желчных кислот616f;
  • синтезc851а витамино127fв, а9babмино127fкислот616f, холестерин9b9cа, мочевой кис6180лот616fы, органиcdadческих5a1f кислот616f;
  • укреплениcdadя цитоскелета (экспрессия тропо77caмиозин9b9cа ТМ-5, синтез актин9b9cа и окклюзин9b9cа);
  • сниcdadжениcdadя прониcdadцаемости (фосфорилированиcdadе бb2b2елка межклеточных с0e58оедине5885ниcdadй);
  • по77caвышениcdadя синтезc851а муцин9b9cа (стимe694уляция ген9b9cа MUC-3);
  • стимуляции синтезc851а и акти4f5aвации рецептора эпителиально127fго фактоea2cра роста;
  • увеличениcdadя синтезc851а по77caлиамино127fв.

Продукты метаб83a3олизма мecacикроорганиcfc3змов, входя8696щих5a1f в с0e58осea7aтав пd1d5ро0ac8биот616fиков, – корот616fкоцепо77caчечные жирн93c0ые кислот616fы (маслян9b9cая кисло19c8та), служат источниcdadком пиefdbтаниcdadя и эне5885ргии эпит417eелиоцитов и стимулируют м307fот616fорику кише3913чниcdadка. Выявлен9b9cа спо77caс0e58обно127fсть метаб83a3олитов бактерий влияfc2dть н9b9cа кальциевые кан9b9cалы в ТКbbf7 и усиливать с0e58ократительный эcf92ффект гладкой мускулатуры. Образ3266ованиcdadе осмот616fических5a1f активных с798aубстанций (органиcdadческих5a1f кислот616f) пр0721иводит к сниcdadжениcdadю рН24e9 и стимуляции мот616fо3ab4рики. Неко87dcторые ми6929кроорганиcfc3змы, н9b9cапр88acимер L. аcidophilus, о9cbcказывают с0e58опо77caставимый с моb4a5рфино127fм ан9b9cальгезирующий эcf92ффект пр88acи абдоe5a4мин9b9cально127fй б83a3оли, с0e58опc018ровождающийся увеличениcdadем экспрессии канн9b9cабино127fидных и опиоидных μ-рddffецепторов в эпителиальных кл92b6етках, выстилающих5a1f кишечниcdadк.

За по77caследниcdadе го89e1ды в от616fечественно127fй и зc851арубежно127fй литературе по77caявилось мн591dого публикаций, по77caсвященных вf1baопросам перспективно127fсти испо77caльзованиcdadя пd1d5ро0ac8биот616fиков в тер5b59апии СР93e7К.0b6f

Т73d5ак, в иссa727ледоe5a4ваниcdadи G.М. Halpern и с0e58оавт. б9745ыл испо77caльзован ин9b9cактивированный про0ac8биот616fический шта7738мм L. acidophilus (шта7738мм LB) [15]. В этоe2b1м8674 иссa727ледоe5a4ваниcdadи у4855частвовали 18 бо8d62льных, ко87dcторые в течениcdadе 6 не5885дель по77caлучали про0ac8биd95fот616fик или плац56ebебо с по77caследующим 2-не5885дельным пер0267иодоe5a4м «очищениcdadя» и по77caвторениcdadем 6-не5885дельно127fго цикла тераf44cпии. Клиниcdadческое с0e58остояниcdadе бо8d62льных оцениcdadвалось пр88acи по77caмощи опросниcdadка. Авторы этоe2b1гb33eо исследоe5a4ваниcdadя пр88acишли к выводу, с0e58огласно127f кот616fо6a46рому про0ac8биот616fический продукт прод83f5емонстрировал статистически зн9b9cачимый тераd029певтический эcf92ффект у 50% бо8d62льных.

В д2627ругом иссa727ледоe5a4ваниcdadи, про22f8веденно127fм с участием 40 бо8d62льных, в течениcdadе 4 не5885дель оцениcdadвали фруктb4d8овый н9b9cапиток, с0e58одержащий L. plantarum (шта7738мм 9df539V). Все5fd8 больные, по77caлучавшие активный продукт, от616fме0513чали о0ac8блегчениcdadе абдоe5a4мин9b9cальных болеb521й. Ослаблениcdadе о0ac8бщих5a1f с52bcимптомов СР93e7К н9b9cаблюдали у 95% бо8d62льных в груb2bdппе, по77caлучавшей ла9d1dкто0ac8бациллы, и у 15% – в к7772онтрf9feольно127fй груb2bdппе, по77caлучавшей плац56ebебо.

Большинство исследоe5a4вателей сход6220ятся во мне5885ниcdadи, будто2927 осно127fвные эcf92ффекты пd1d5ро0ac8биот616fиков пр88acи СР93e7К связc851аны, во-первых, с к950dоррекцией микроэкологических5a1f н9b9cарушениcdadй кише3913чниcdadка, о0ac8беспечивающей но127fрмализc851ацию его9662 перистальтики, висцерально127fй ч19a9увствительно127fсти и/или газоо0ac8бразованиcdadя в кишечниcdadке. Возможным механ68ebиcfc3змом действия пd1d5ро0ac8биот616fиков т11abакже яa4bdвляется коррекция иммc14fуно127fлогических5a1f сдвигов (в т.ч.804e но127fрмализc851ация профиля прово46acспалительных цитокино127fв), миниcdadмальных воспcd2aалительных иcfc3змене5885ниcdadй, с0e58опровождающих5a1fся мышc46fечно127fй дисфункцией и н9b9cарушениcdadем не5885йрорегуляции кише3913чниcdadка [16,654a 17].

Ограниcdadченно127fе ч0857исло н9b9cаучных иссле0ed4доe5a4ваниcdadй по77ca оценке эcf92ффективно127fсти пр2eefо0ac8биот616fических5a1f продуктов пр88acи СР93e7К по77caбудили гр6cfeуппу уч3e93еных по77caд руководством D. Guyonnet провести в 2005 г. кdf1eрупно127fмасштабно127fе мн591dогоцентровое рандоe5a4миcfc3зированно127fе плацеe9a7бо-контролируемое клиниcdadческое исследоe5a4ваниcdadе для24bf оценки воздействия по77caтреблениcdadя про0ac8биот616fического продукта Актив0659иа, с0e58одержащего9662 Bifidobacterium a9aa6nimalis DN-173 010 (комм202dерческое н9b9cазваниcdadе ActiRegularis), н9b9cа выраженно127fсть гастроинтестин9b9cальных с52bcимптомов и качество жиcfc3зниcdad8c5f взрослых па137aциентов с СР93e7К и преоaf00бладаниcdadем зc851апо77caров [15]. Иссл98d0едоe5a4ваниcdadе, в кот616fором пр88acиняли участие 274 чеb95dловека в возрасте от616f 18 доe5a4 65 лет, б9745ыло проe8fdведено127f в 35 ме55cbдицинских5a1f центрах Франции. Все5fd8 его9662 участниcdadки с4608традали легкими и средне5885тяжелыми формами СР93e7К.0b6f Осно127fвa923ным критерием эcf92ффективно127fсти сравa823ниcdadваемых продуктов являлась дин9b9cамика гастроинтестин9b9cальных с52bcимптомов СР93e7К (вздутие, б83a3оли в брюшно127fй по77caлости, ди1270скомфорт, ч73abастота и хаf888рактер стула) и ка0380чества жиcfc3зниcdad8c5f. Как по77caказc851али результаты иссл3fdfедоe5a4ваниcdadя, д38f7оля участниcdadков, от616fметивших5a1f улbc35учшениcdadе самочувствия по77ca о0ac8бщемbea3у по77caказc851ателю абдоe5a4мин9b9cально127fго диск59f6омфорта, н9b9cа 3-й не5885деле исследоe5a4ваниcdadя оказc851алась зн9b9cачительно127f выше в груb2bdппе Активиа по77ca сравне5885ниcdadю с группо77caй плац56ebебо (65,2 и 47,7%4446 с0e58оот616fветственно127f; p=0,003).

В фин9b9cально127fм доe5a4кументе Рd5ceимского консенсуса-III результаты н9b9cазн9b9cачениcdadя пd1d5ро0ac8биот616fиков пациентам с СР93e7К оцене5885ны каea27к «о0ac8бн9b9cадеживающие». Прием пd1d5ро0ac8биот616fиков, с0e58одержащих5a1f B. inf3d36antis, с0e58опровождался но127fрмализc851ацией цитd0f3окино127fвого профиля па137aциентов с по77caстинфекционным СР93e7К.0b6f Те4310м не5885 мене5885е вне5885 зc851ависимости от616f ведущего9662 пускового механиcfc3зма зc851а3769болеваниcdadя н9b9cазн9b9cачениcdadе пd1d5ро0ac8биот616fиков (L. sporogenes, L. ac1e2cidophilus, S. thermophilus, B. infantis) пр0721иводит к по77caвышениcdadю эcf92ффективно127fсти тер5b59апии па137aциентов с СР93e7К: в редукции абдоe5a4мин9b9cально127fй б83a3олин9b9cа 62%, в купc597ированиcdadи зc851апо77caра – н9b9cа 58%, в купc597ированиcdadи диареи – н9b9cа 33%. По61ccследниcdadми работ616fами продемонстрировано127f и доe5a4ст1027оверно127fе уменьшениcdadе коли27f0чества (с 2,4±1,3 доe5a4 1,d7156±1,6; р=0,044) и длите7ee6льно127fсти эпиcfc3зодоe5a4в абдоe5a4мин9b9cально127fй б83a3оли (с 1,7±1,3 доe5a4 1,0±1,0; p=0,038) [17].

В клиниcdadческих5a1f реa109комендациях Российской гастроэнтерологической асс5c67оциации по77ca диагно127fстике и лечениcdadю СР93e7К от616fмечено127f, что7bf5 лечебно127fе дей1dfcствие различных пd1d5ро0ac8биот616fиков пр88acи СР93e7К по77caдтверждено127f рандоe5a4миcfc3зированными контролируемыми исследоe5a4ваниcdadями и систематическим о0b63бзором Co1230chrane Database. Уровень доe5a4казc851ательно127fсти с0e58оот616fветствует II катего9662рии, уровень практических5a1f реd1abкомендаций – катего9662рии В. Эффект от616f тер5b59апии следует оцениcdadвать не5885 ране5885е чем чере1920з 4 не5885дели от616f н9b9cачала пр88acиема препа52f0рата в доe5a4зе, рекомендоe5a4ванно127fй проиcfc3зводителем. Доказc851ан9b9cа эcf92ффективно127fсть пd1d5ро0ac8биот616fиков, с0e58одержащих5a1f так9563ие ми6929кроорганиcfc3змы, каea27к B. inf3d36antis, B. a9aa6nimalis, B. breve, B. longum, L. ac1e2cidophilus, L. plantarum, L. casei, L. bulb1e8garicus, S. thermophilus.

Таким о0ac8бразом, про0ac8биd95fот616fики сего9662дня являются одн47eeим иcfc3з компо77caне5885нтов комплексно127fй тер5b59апии СР93e7К н9b9cаря6571ду с0e58о сред8b56ствами, но127fрмалиcfc3зующими то0e58нус кишеч8cf9но127fй стенки, и псих5a1fот616fерапевтической к950dоррекцией.

Испо77caльзованиcdadе пd1d5ро0ac8биот616fиков пр88acи В4200ЗК

Осно127fвой воспcd2aалительных зc851аболеваниcdadй ТКbbf7 являются иc63bммуно127fпатологические реакции, реалиcfc3зующиеся в воспcd2aалительных и дестр70ebуктивных процессах в с7d9cлиcfc3зистой о0ac8болочке ТКbbf7 (пр88acи язвенно127fм колите – ЯК) или в стенке орган9b9cа ЖКТ9b6e (пр88acи болезниcdad Крон9b9cаБК2610) разлиf1f7чно127fй степениcdad выраженно127fсти. У51aeчастие кишеч8cf9но127fй микроdbbfфлоры в течениcdadе эa6e4тих5a1f зc851аболеваниcdadй не5885 вызывает с0e58омне5885ниcdadй. Дисбиот616fические иcfc3змене5885ниcdadя вы1264являются у вс1a1dех па137aциентов с В4200ЗК.

Как пр88acи син0d83дроме р9f25аздраженно127fй ТКbbf7, так и пр88acи В4200ЗК н9b9cаблюдают9bb6ся зн9b9cачительные различия в с0e58о1bd5ставе кишеч8cf9но127fй микроdbbfфлоры бо8d62льных и здоe5a4ро6bf9вых. Т73d5ак, б9745ыло выявл5743ено127f сниcdadжениcdadе числа0483 лактоfbe8- и бифидоe5a4бактерий пр88acи активных формах В4200ЗК с но127fрмализc851ацией эa6e4тих5a1f по77caказc851ателей в случа73cfях ремис1d1bсии. У па137aциентов с В4200ЗК от616fмечено127f уменьшениcdadе коли27f0чества син9b9cантропных бак6308терий, таких5a1f каea27к Firmicutes, Clos4afftridium, по77caдвидоe5a4в IX, IV и бf63cактероидоe5a4в, вместе с тем возрастает ч0857исло прот616fео- и актин1e16о0ac8бактерий [18–20]. Уменьшениcdadе коли27f0чества по77caдвидоe5a4в Faecalibacterium ве18acдет к сниcdadжениcdadю их5a1f прот616fивовоспалительно127fго зc851ащитно127fго воздеd8a0йствия. В иссa727ледоe5a4ваниcdadи, про22f8веденно127fм М. Joossens и с0e58оавт., пр88acи ан9b9cалиcfc3зе фекально127fй микр78edо0ac8биот616fы у 68 па137aциентов с БК2610 и 84 блиcfc3зких5a1f родственниcdadков эa6e4тих5a1f бо8d62льных б9745ыло от616fмечено127f сниcdadжениcdadе числа0483 Fac5a1ecalibacterium, Bifidobacterium и Clos4afftridium кластеров XI и IV с одно127fвc4feременным увеличениcdadем коли27f0чества Rumifec7nococcus. При этоe2b1м8674 в6e58ыявлены зн9b9cачительные от616fличия в с0e58о1bd5ставе кишеч8cf9но127fй микр78edо0ac8биот616fы меaa07жду пациентами с БК2610 и их5a1f родными, не5885смот616fря н9b9cа о0ac8бщие пищевые пр88acивычки.

У па137aциентов с ЯК, включая страдающих5a1f по77caухитом (воспалениcdadе илеоан9b9cально127fго ан9b9cастомозc851а), одно127fвременно127f с выявленным сниcdadжениcdadем числа0483 Faecalibacterium о0ac8бн9b9cаружено127f зн9b9cачимое прео0ac8бладаниcdadе прот616fео0ac8бактерий (f2faProteobacteria) и более0fb3 выс0e58окий уровень сульфатредуцирующих5a1f бак6308терий, ко87dcторые, влияя н9b9cа увеличениcdadе продукции сероводоe5a4рода, опо77caсредоe5a4ванно127f сниcdadжают выработ616fку бутирата, а т11abакже по77caтенцируют клеточную проd88aлиферацию [21, 22].

Иссл98d0едоe5a4ваниcdadе, проведенно127fе В. Wille962ing и с0e58оавт., по77caказc851ало, что7bf5 у па137aциентов с илеоцекально127fй локализc851ацией БК2610 не5885доe5a4статочно127f пре4481дставлены так9563ие по77caдвиды, каea27к Faecalibacterium и Rosb6a3eburia, но127f возрастает количcb72ество Enterobacter, в ча6153стно127fсти кишеч8cf9но127fй палочки и шта7738ммов R. gn5bf6avus [23].

У па137aциентов с ЯК выявлен9b9cа иcfc3збыточн9b9cая контамин9b9cация ТКbbf7 видоe5a4м Fusobactervarium, а т11abакже E. сde31oli, что7bf5 моd779жет свdc3bидетельствовать о0ac8б их5a1f вклd881аде в течениcdadе зc851а3769болеваниcdadя. В биоптатах с7d9cлиcfc3зистой о0ac8болочки ТКbbf7 мно127fгиa3d2х па137aциентов с БК2610 иcfc3золируется E. co2e73li, в ча6153стно127fсти ее0fb3 адгезивно127f-инвазивные шта7738ммы [24].

Дисбиоз пр88acи В4200ЗК моd779жет играть рf9feоль триггера или я7957вляться фактором по77caддержаниcdadя иммуно127fпатологических5a1f реакций [25].

Механиcfc3зм действия пd1d5ро0ac8биот616fиков пр88acи В4200ЗК мно127fжественный и моd779жет включать [26,98f6 27]:

  • угне5885тениcdadе роста патогенных мecacикроорганиcfc3змов;
  • улbc35учшениcdadе барьерно127fй фу67bcнкции эпителия и с7d9cлиcfc3зистой о0ac8болочки;
  • иммуно127fрегулирующее0fb3 дей1dfcствие;
  • уменьшениcdadе секреции прово46acспалительных цитокино127fв;
  • но127fрмализc851ацию трофологических5a1f взc851аимодействий в с14e9истеме колоно127fциты–микро0ac8биот616fа.

Ан9b9cалиcfc3з с0e58овременно127fй литературы, по77caсвященно127fй вf1baопросам про0ac8биот616fической тер5b59апии, по77caказc851ал возм2961ожно127fсть ее0fb3 успешно127fго пр88acимене5885ниcdadя пр88acи лечениcdadи ЯК.17c2 В экспериментальных работ616fах б9745ыло продемонстрировано127f, что7bf5 пр88acимене5885ниcdadе пd1d5ро0ac8биот616fиков спо77caс0e58обно127f каea27к предот616fвращать развитие коли5776та, так и умb007еньшать активно127fсть воспcd2aалительных процесс0e58ов в ТКbbf7. У живот616fных с экспе5470риментальным колитом н9b9cа фоне5885 про0ac8биот616fической тер5b59апии б9745ыло от616fмечено127f зн9b9cачительно127fе улbc35учшениcdadе барьерно127fй фу67bcнкции с7d9cлиcfc3зистой о0ac8болочки ТКbbf7, что7bf5 оцениcdadвалось по77ca уd245меньшениcdadю коли27f0чества циркулирующих5a1f антиc096тел к эндот616fоксин9b9cами и уd245меньшениcdadю прониcdadцаемости кишеч8cf9но127fй стенки [15–17].

Согласно127f данным WGO (2008c5a5), ест5db5ь вес0e58омые доe5a4кd03dазc851ательства эcf92ффективно127fсти пd1d5ро0ac8биот616fиков для24bf профилактики первично127fго пр88acиступа по77caушита (VSL#3), а т11abакже для24bf предот616fвращениcdadя рецидивов зc851а3769болеваниcdadя по77caсле тер5b59апии антибиот616fиками. Про0ac8биот616fики мог7861ут быть рекомендоe5a4ваны пациентам с по77caушитом умеренно127fй актив673aно127fсти в ремис1d1bсии в каче82bcстве по77caддерживающей тер5b59апии [4].

Про0ac8биот616fический шта7738мм E. coli Nessle моd779жет быть эквивалентен мезc851асалазину в по77caддержаниcdadи ремис1d1bсии ЯК [4].

В табл. 1 и 2 представлен о0b63бзор иссле0ed4доe5a4ваниcdadй, проводивших5a1fся с целью9fe8 выясне5885ниcdadя эcf92ффектов про0ac8биот616fической тер5b59апии пр88acи ЯК и БК2610 [28].

Проведенные исследоe5a4ваниcdadя пр88acимене5885ниcdadя пd1d5ро0ac8биот616fиков пр88acи БК2610 включали не5885большое ч0857исло па137aциентов. Несмот616fря н9b9cа по77caзитивно127fе влf93bияниcdadе про0ac8биот616fической тер5b59апии пр88acи БК2610, выявленно127fе в ря6571де иссле0ed4доe5a4ваниcdadй, в н9b9cастоящее0fb3 времяd616 не5885т доe5a4стоверных данных о0ac8б эcf92ффективно127fсти пd1d5ро0ac8биот616fиков в по77caддержаниcdadи ремис1d1bсии этоe2b1гb33eо зc851а3769болеваниcdadя [4].

На кафе2b65дре тер5b59апии и клин31dfической фарfed0макологии Сc761ПбМАПО б9745ыло проe8fdведено127f исследоe5a4ваниcdadе влияниcdadя про0ac8биот616fической тер5b59апии н9b9cа течениcdadе ЯК.17c2 Пациенты с0e58о средне5885й тяжест5db5ью ЯК (n=49) б9745ыли рандоe5a4миcfc3зированы в 2 группы: гр6cfeуппу бо8d62льных, по77caлучавших5a1f ст3455андартную терапию месалазино127fм, и гр6cfeуппу, в кот616fорой терапия месалазино127fм с0e58очеталась с таковой Лам1f88ино127fлактом (Enterococcus faecium L3)e295. В ходе исследоe5a4ваниcdadя б9745ыла выявлен9b9cа спо77caс0e58обно127fсть про0ac8биот616fической тер5b59апии по77caддерживать р5f51емиссию ЯК.17c2 Т73d5ак, чере1920з 2 месяц4569а по77caсле окончаниcdadя осно127fвa7baно127fго курса тер5b59апии в сравa823ниcdadваемых группах не5885 н9b9cаблюдалось различий ниcdad в клиниcdadческом, ниcdad в эндоe5a4скопическом и3eb7ндексах актив673aно127fсти. То ест5db5ь не5885зc851ависимо от616f н9b9cаличия в схеме тер5b59апии про0ac8биd95fот616fика удалось доe5a4стигнуть доe5a4стоверно127fго сниcdadжениcdadя актив673aно127fсти зc851а3769болеваниcdadя. Одн9b9cако чере1920з 6 месяцев о0ac8ба индекса актив673aно127fсти ос542bтавались доe5a4стоверно127f меньшими в груb2bdппе па137aциентов, по77caлучивших5a1f Ламино127fлакт. На осно127fваниcdadи эa6e4тих5a1f данных можно127fa67c предпо77caложить, что7bf5 с0e58очетаниcdadе базисно127fй тер5b59апии с про0ac8биd95fот616fиком по77caзволяет по77caддерживать медикаментозно127f индуцированную р5f51емиссию зc851а3769болеваниcdadя [29].

Аутопро0ac8биd95fот616fики в лечениcdadи зc851аболеваниcdadй ТКbbf7

В н9b9cастоящее0fb3 времяd616 в каче82bcстве про0ac8биот616fического компо77caне5885нта и7987спо77caльзуются биот616fехно127fлогические шта7738ммы мecacикроорганиcfc3змов. Механиcfc3змы влияниcdadя таких5a1f средств иcfc3зучены не5885доe5a4статочно127f, т.к. чужеродно127fсть биот616fехно127fлогических5a1f шта7738ммов не5885 по77caзволяет им вне5885дряться в биопленку, где реалиcfc3зуется большинство взc851аимодействий мa2c2икро- и макроорганиcfc3зма. Пром5613ышленные шта7738ммы мecacикроорганиcfc3змов по77caдвергаются элимин9b9cации вследствие би2cedологической не5885с0e58овместимости, пребывая в кишечниcdadке транзиторно127f каea27к микрофлора пищи. Это6ae7 пр88acизн9b9cают проиcfc3зводители пd1d5ро0ac8биот616fиков, по77caдтверждая, что7bf5 их5a1f продукты не5885 воспо77caлняют дефицит с0e58оот616fветствующих5a1f с0e58одержимому про0ac8биd95fот616fика мecacикроорганиcfc3змов, но127f стимулируют рост о0ac8блигатно127fй микроdbbfфлоры. Все5fd8 этоe2b1 не5885 по77caзволяет по77caлучать выс0e58окие и стаб245fильные клиниcdadческие результаты пр88acи лечениcdadи зc851аболеваниcdadй, с0e58опровождающих5a1fся дисбиот616fическими расстройствами.

Доказc851ано127f, что7bf5 микро0ac8биот616fа каждоe5a4го чеb95dловека индивидуальн9b9cа и о0ac8бладает большим резеab65рвом устойчивости [1]222c. В связи с эти0858м большое зн9b9cачениcdadе пр88acио0ac8бретают иссл3fdfедоe5a4ваниcdadя, по77caсвященные испо77caльзованиcdadю в клин31dfической прак3b1dтике аутопр2eefо0ac8биот616fических5a1f средств. Им7421еющиеся в мире исследоe5a4ваниcdadя такой н9b9cаправленно127fсти в осно127fвно127fм по77caсвящены вf1baопросам выделениcdadя и консервированиcdadя аутофлоры чеb95dловека.

В результате с0e58овместно127fй работ616fы коллективов кафедры тер5b59апии и клин31dfической фарfed0макологии Сc761ПбМАПО и от616fдела молекулярно127fй гене5885тики Ин2ce7ститута эксперементально127fй медицины б9745ыла разработ616fан9b9cа техно127fлогия пр88acигот616fовлениcdadя аутопро0ac8биот616fического продукта, с0e58одержащего9662 аутошта7738ммы E. f2da4aecium. Отличительно127fй чертой индиг6eaaенных шта7738ммов E. faed0eecium, испо77caльзованных для24bf по77caлучениcdadя аутопd1d5ро0ac8биот616fиков, яa4bdвляется спо77caс0e58обно127fсть синтезировать ря6571д ан2c2aтимикро0ac8бных пептидоe5a4в – бактерио-цино127fв (энтероцины А, В, P, X и др.), что7bf5 яa4bdвляется важным для24bf по77caдавлениcdadя иcfc3зб7c2aыточно127fго роста условно127f-патогенно127fй флоры у па137aциентов с зc851а3769болеваниcdadями кише3913чниcdadка. Антибактериальные и прот616fивовирусные свойства эa6e4тих5a1f бактериоцино127fв не5885 исчезc851ают даже98e3 по77caсле ин9b9cактивации самих5a1f бак6308терий, т.к. данны30d0е белки устойчивы к воздействию различных фиcfc3зико-химических5a1f факторов. Также E. faecium вырабатывает широкe252ий спектр витамино127fв, спо77caс0e58обных расщеплять растительные по77caлисахариды, тем самым вырa16aабатывая доe5a4по77caлниcdadтельную эне5885ргию и различные метаб83a3олиты для24bf органиcfc3зма чеb95dловека, в т.ч.804e являющих5a1fся ростоf9abвыми фактоea2cрами бифидоe5a4бактерий и лакто0ac8бацилл кише3913чниcdadка.

На кафе2b65дре тер5b59апии и клин31dfической фарfed0макологии ГОe6b5У ДПО Сc761ПбМАПО проe8fdведено127f исследоe5a4ваниcdadе, по77caсвященно127fе пр88acимене5885ниcdadю аутопро0ac8биот616fической тер5b59апии бо8d62льных СР93e7К (Сундукова З.Р.,642e 2010). Результаты работ616fы до9cbcказывают, что7bf5 спо77caс0e58об леч9474ениcdadя па137aциентов с СР93e7К с пр88acимене5885ниcdadем аутопро0ac8биd95fот616fика н9b9cа осно127fве аутошта7738мма энтерококка по77caзволяет доe5a4стоверно127f улучшdbd6ать с0e58остояниcdadе киca66шечно127fго миadddкро0ac8биоцено127fзc851а, умb007еньшать выраженно127fсть клиниcdadческих5a1f проявлениcdadй зc851а3769болеваниcdadя и улучшdbd6ать с0e58остояниcdadе больно127fго по77ca сравне5885ниcdadю с тер444aапией про0ac8биd95fот616fиками н9b9cа осно127fве промышленных шта7738ммов тог6acbо же микроорганиcfc3зма [30].

Также этот616f аутопро0ac8биот616fический продукт б9745ыл испо77caльзован в каче82bcстве сред8b56ства для24bf профилактики ра909aзвития по77caстинфекционно127fго СР93e7К.0b6f Быfa9eло продемонстрировано127f доe5a4ст1027оверно127fе сниcdadжениcdadе ч73abастоты случаев ра909aзвития по77caстинфекционно127fго СР93e7К н9b9cа фоне5885 профилактического пр88acиема про0ac8биd95fот616fика с E. faed0eecium, в б1b68ольшей степениcdad пр88acи пр88acиеме аутопро0ac8биd95fот616fика [31].

Таким о0ac8бразом, про0ac8биd95fот616fики играюef84т важную рf9feоль в профилактике и лечениcdadи зc851аболеваниcdadй ЖКТ9b6e. Продоe5a4лжающиеся клиниcdadческие исследоe5a4ваниcdadя мог7861ут стать осно127fваниcdadем для24bf расширениcdadя по77caказc851аниcdadй к пр88acимене5885ниcdadю пd1d5ро0ac8биот616fиков в гастроэнтерологии. Про0ac8биот616fики о9cbcказывают не5885 только тераd029певтический, но127f и проф0fcaилактический эcf92ффект в от616fно127fшениcdadи зc851аболеваниcdadй ЖКТ9b6e, улучш2611ают качество жиcfc3зниcdad8c5f здоe5a4ро6bf9вых людей.

Список литературы

1. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Т. I: Микрофлора человека и животных и ее функции. М., 1998. 288 с.

2. . Zhu B., Wang X., Li L. Human gut microbiome: the second genome of human body. Protein Cell. 2010;1(8):718–25.

3. Бондаренко В.М., Грачева Н.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериозы кишечника у взрослых. М., 2003. 224 с.

4. Probiotics and prebiotics. Guidelines. World Gastroenterology Organization, 2008 www.worldgastroenterology.org/assets/downloads/en/pdf/guidelines/19_probiotics_prebiotics.pdf

5. Drossman D.A. The Functional Gastrointestinal Disorders and the Rome III рrocess. Gastroenterology. 2006;130(5):1377–90.

6. Маев И.В., Черемушкин С.В. Синдром раздраженного кишечника. Римские критерии III. Consilium Medicum. 2007;1.

7. Balsari A., Ceccarelli A., Dubini F., Fesce E., Poli G. The fecal microbial population in the irritable bowel syndrome. Microbiologica. 1982;5(3):185–94.

8. Wyatt G.M., Bayliss C.E., Lakey A.F., Bradley H.K., Hunter J.O., Jones V.A. The faecal flora of two patients with food-related irritable bowel syndrome during challenge with symptom-provoking foods. J Med Microbiol 1988;26(4):295–99.

9. Rajilic-Stojanovic M., Biagi E., Heilig H.G., Kajander K., Kekkonen R.A., Tims S., de Vos W.M. Global and deep molecular analysis of microbiota signatures in fecal samples from patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2011;141(5):1792–801.

10. Шептулин А.А., Кучумова С.Ю. Новое в изучении проблемы синдрома раздраженного кишечника (По материалам докладов 16-й Объединенной Европейской Недели Гастроэнтерологии, Вена, 2008). Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2009;19(4):81–5.

11. Ардатская М.Д., Минушкин О.М. Дисбактериоз кишечника: эволюция взглядов. Современные принципы диагностики и фармакологической коррекции. Consilium Medicum. Гастроэнтерология. (Прил.) 2006;1:4–17.

12. Verdu E.F., Collins S.M. Irritable bowel syndrome and probiotics: From Rational to Clinical Use. Curr. Opin. Gastroenterol. 2005;21(6):697–701.

13. Boirivant M., Strober W. The mechanism of action of probiotics. Curr. Opin. Gastroenterol. 2007;23(6):679–92.

14. Бондаренко В.М., Чупринина Р.П., Алады-шева Ж.И. и др. Пробиотики и механизмы их лечебного действия. Эксперим. клин. гастроэнтерол. 2004;3:83–7.

15. Halpern G.M., Prindiville T., Blankenburg M., Hsia T., Gershvin M.E. Treatment of irritable bowel syndrome with Lacteol Fort: a randomized, double-blind, cross-over trial. Am. J. Gastroenterology. 1996;91:1579–85.

16. Saggioro A. Probiotics in the treatment of irritable bowel syndrome. J. Clin. Gastroenterol. 2004;38:S104–6.

17. Ручкина И.Н., Парфенов А.И., Осипов А.Г. Особенности комплексной терапии постинфекционного синдрома раздраженного кишечника. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2007;1–2:М94.

18. Castagliuolo I., LaMont JT., Nikulasson S.T., Pothoulakis C. Saccharomyces boulardii protease inhibits Clostridium difficile toxin A effects in the rat ileum. Infect. Immun. 1996;64:5225–32.

19. Rakoff-Nahoum S., Paglino J., Eslami-Varzaneh F., Edberg S., Medzhitov R. Recognition of commensal microflora by toll-like receptors is required for intestinal homeostasis. Cell. 2004;118 (2):229–41.

20. Tyakht А.V., Kostryukova E.S., Maev I.V., et al. Human gut microbiota community structures in urban and rural populations in Russia. Nature Communications. 2013;4:2469.

21. Chassaing B., Darfeuillemichaud A. The commensal microbiota and enteropathogens in the pathogenesis of inflammatory bowel diseases. Gastroenterology. 2011;140(6):1720–28.

22. De Vrese M., Schrezenmeir J. Probiotics, prebiotics, and synbiotics. Adv. Biochem. Eng. Biotechnol. 2008;111:1–66.

23. Willing B.P., Dicksved J., Halfvarson J., Andersson A.F., Lucio M., Zheng Z., Järnerot G., Tysk C., Jansson J.K., Engstrand L. A pyrosequencing study in twins shows that gastrointestinal microbial profiles vary with inflammatory bowel disease phenotypes. Gastroenterology. 2010;139(6):1844–54.

24. Comito D., Romano C. Dysbiosis in the pathogenesis of pediatric inflammatory bowel diseases. Int. J. Inflamm. 2012;2012:687143.

25. Farrel R.E., LaMont J.T. Microbial factor in inflammatory bowel disease. Gastroenterol. Clin. North. Am. 2002;31:41–62.

26. Boirivant M., Strober W. The mechanism of action of probiotics. Curr. Opin. Gastroenterol. 2007;23(6):679–92.

27. Ушкалова Е.А. Роль пробиотиков в гастроэнтерологии. Фарматека. 2007;6:18–25.

28. Jewell D.P., Mortensen N.J., et al. Chellenges in Inflammmatory Bowel Disease. Blackwell Publishing, UK. 2006. 400 p.

29. Соловьева О.И., Симаненков В.И., Сундукова З.Р. Язвенный колит: место пробиотической терапии. Вестник СЗГМУ им. И.И. Мечникова. 2012;4(3):29–37.

30. Симаненков В.И., Суворов А.Н., Соловьева О.И. Патент РФ №2546253. 02.03.2015. Способ получения персонифицированного аутопробиотического продукта и способ лечения синдрома раздраженного кишечника с использованием этого продукта. 2015. Бюл. № 10.

31. Симаненков В.И., Суворов А.Н., Соловьева О.И. Патент РФ№2553372. 18.05.2015. Способ профилактики постинфекционного синдрома раздраженного кишечника. 2015. Бюл. № 16.

Об авторах / Для корреспонденции

Д.А. Свиридо – ассистент кафедры терапии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава РФ, Санкт-Петербург, e-mail: teratology@mail.ru

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также