Пробиотики в схемах лечения заболеваний толстой кишки: возможности аутопробиотической терапии

23.12.2016
Просмотров: 713

Кафедра терапии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава РФ, Санкт-Петербург

Роль кишечной микрофлоры в реализации заболеваний различных систем человека в настоящее время не вызывает сомнений. Особенно это актуально при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, в частности толстой кишки. В статье рассматриваются вопросы пробиотической терапии, обсуждаются механизмы влияния пробиотических средств на состояние органов пищеварения. Приведены данные о результатах применения пробиотиков в лечении синдрома раздраженной кишки и воспалительных заболеваний толстой кишки. Описаны результаты применения аутопробиотичесской терапии пациентов с синдромом раздраженной кишки и язвенным колитом. Представлены данные о возможности применения аутопробиотиков для профилактики постинфекционного синдрома раздраженной кишки.

Введениa124е

Роль кишеч7075но8e22й микр6408офлоры в жиз52b8неe909деятельно8e22сти чело3c36века в на79ebстоящее52da в4f41ремя хорошо из52b8учена79eb. В48f6лияниa124е дисбиот4190ическихe765 расстройств на79eb возниa124кно8e22вениa124е и поe5cfддеd6d4ржаниa124е различных патологическихe765 со30e4стоdcc0яниa124й на79ebходится в фок85e8усе со30e4временно8e22й медицинской на79ebуки.

В на79ebстоящее52da в4f41ремя симбиот4190ическая микрофлора расfed7сматривается как303d интегральна79ebя ч93e8асть макроорганиз52b8ма, егоba57 св0847оеоб2cb1разный «экстракорпоe5cfральный орган» как303d выпоe5cfлняющий регуляторную ф655dункцию, так и вно8e22сea93ящий за9a28метный вклад в физ52b8иологию чело3c36века [13504]. Представлениa124е о мa20cикрофлоре чело3c36века как303d о «на79ebдc8f0организ52b8ме» я7bb7вляется осно8e22вa297ой микроэкологического аспекта этио07c7патогенеe909за9a28 со30e4временных за9a28болеваниa124й.

П2fd5оявившиеся в поe5cfследниa124е годыb06c но8e22вые методы моле5cbeкулярно8e22-генеe909тического ана79ebлиза9a28 зна79ebчительно8e22 рас694dширили представлениa124е о со30e4ста96dfве и функциях кишеч7075но8e22й мик0d08роб2cb1иот4190ы. Т2551ак, в 2008 г. был700c за9a28пущен глоб2cb1альный проекe534т «Микроб2cb1иом чело3c36века», целью915f кот4190орого стала расши4c5fфровка гено8e22ма бакте0b56рий, на79ebселяющихe765 организ52b8м чело3c36века. Ра8ac7сшифровкой гено8e22ма бакте0b56рий, на79ebселяющихe765 желудc8f0очно8e22-кишечный тракт (ЖК08daТ), за9a28ниa124мается Европейский консf04bорциум MetaHIT. В на79ebстоящее52da в4f41ремя расшифровано8e22 3,3 млн гa22eено8e22в, чтоae9e приb571мерно8e22 в 150 раз больше на79ebбора гa22eено8e22в чело3c36века. П2fd5олучc69fенные результаты поe5cfзволяют уста58f7но8e22вить вза9a28имосвязь определенных гa22eено8e22в с со30e4стояниa124ем зд549bоровья, развитием за9a28болеваниa124й, а также0c01 определить фено8e220fdcтип чело3c36века [2].

Экологической ниa124шей, или биот41901da9опоe5cfм с самой высо30e4к0ab8ой степенью микроб2cb1но8e22й о8e48бсеменеe909нно8e22сти, я7bb7вляется толстая киbf19шка (ТК30d0). Здесь микроcb0dорганиз52b8мы на79ebходятся в те4e05сно8e22м вза9a28имодействии со30e4 слиedafзистой об2cb1олочкой кише502cчниa124ка, резо011dрбирующая площадь кот4190орого сc3e0оставляет ок3c56оло 200 м260ec, а коли5a54чество и125aммуно8e22компетентных клеток – ок3c56оло 60% об2cb1щегоba57 чcc90исла клеток иммунe41cно8e22й сис8a90темы чело3c36века [3]. Мик22e1роб2cb1но8e22е со30e4об2cb1щество и иммунна79ebя система макроорганиз52b8ма на79ebходятся в неe909прерывно8e22м пр549cоцессе перекрестных вза9a28имодействий и реорганиa124за9a28ции, чтоae9e пb9c2риводит к ихe765 от4190но8e22сc478ительно8e22й стабильно8e22сти. При этc4ffом дc8f0о конца неe909 из52b8вестно8e22, как303dов имf526енно8e22 механиз52b8м вза9a28имодействия интестина79ebльно8e22го микроб2cb1но8e22го со30e4об2cb1щества с системой иммунно8e22го реагированиa124я.

Выраженно8e22сть дисбиот4190ическихe765 из52b8менеe909ниa124й от4190ражается на79eb т9627ечениa124и (тяжест2cb9ь проявлениa124я, дли7ac8тельно8e22сть) за9a28болеваниa124й практически все5e6fх систем и орга80adно8e22в. С одно8e22й стd223ороны, патологический процесс люб479dой локализа9a28ции может3982 пb9c2риводить к из52b8менеe909ниa124ям в кишечно8e22м микроб2cb1иоцено8e22зе, с другой – на79ebличие дисбиоза9a28 я7bb7вляется фаc51cктором, усугубляющим осно8e22вно8e22е за9a28болfa4aеваниa124е. Такое представлениa124е о связи дисбиоза9a28 кише502cчниa124ка и осн4865овно8e22го за9a28болe662еваниa124я ставит но8e22рмализа9a28цию киdf5cшечно8e22го мик3405роб2cb1иоцено8e22за9a28 в ряdf49д неe909об2cb1ходимых условий адек2533ватно8e22й терапевтической тактики. В на79ebстоящее52da в4f41ремя в каfa29честве средств ко5b70ррекции киdf5cшечно8e22го мик3405роб2cb1иоцено8e22за9a28 испоe5cffc6bльзуются прe15dоб2cb1иот4190ики, пребиот4190ики, сим0737биот4190ики, синбиот4190ики, метабиот4190ики и кишечные антисептики.

Проб2cb1иот4190ики – живые микроcb0dорганиз52b8мы, кот4190о5818рые приb571 вв123dедениa124и в адекватно8e22м к82d1оличестве ока8101зывают поe5cfложительный э4a3cффект на79eb здc8f0оровье хозяина79eb (World Gastroenterology Od580rganisation – WGO, 2008)bba9. Исследc8f0ованиa124я проб2cb1и4ba8от4190иков даюd494т возdd04мож1a53но8e22сть предпоe5cfложить на79ebличие у нихe765 мно8e22ги7a47х поe5cfложительных э4a3cффектов д72cdля здc8f0оровья чело3c36века [4].

Наиболее52da поe5cfлно8e22 э4a3cффекты проб2cb1иот4190ической тер4d98апии и5c63сследc8f0ованы в гастроэнтерологии. П2fd5о3323скольку на79ebиболее52da тесно8e22е и мн8c75огоуровнеe909вое вза9a28имодеe0b5йствие мик0d08роб2cb1иот4190ы и макроорганиз52b8ма п8297роисходит в кишечниa124ке, прb0c0едставляется целесо30e4об2cb1разным рассмот4190реть возdd04мож1a53но8e22сть приb571менеe909ниa124я проб2cb1и4ba8от4190иков приb571 за9a28болe662еваниa124ях ТК30d0: синдр5aa9оме раздрa197аженно8e22й кишки (СР1fd6К) и вос060cпалительных за9a28болe662еваниa124ях кише502cчниa124ка (ВЗК8982).

Проб2cb1иот4190ики в схемах лечен4c20ия С131dРК

Синдром раздрa197аженно8e22й ТК30d0 я7bb7вляется на79ebиболее52da частым функциона79ebльным расс1e98тройством ЖКТ4f2e. Во все2318м мире приb571близ52b8ительно8e22 10–8aa220% взрослого на79ebселениa124я имею50adт симптомы СР6e00К. П2fd5о данным эпидемиологического исe1b4следc8f0ованиa124я, проведенно8e22го на79eb кафebecедре тер4d98апии и клc544иниa124ческой фарма4fefкологии С3747ПбМАПО, егоba57 распространеe909нно8e22сть в Санкт6311-Петербурге среди взрослого на79ebселениa124я сc3e0оставляет 8,4% (Гомc8f7он Ю.М., 2009).

Симптомы С131dРК могуa145т суec21ществовать длительно8e22е в4f41ремя, часто453b со30e4четаются с други2f42ми функциона79ebльными расстройствами и споe5cfсо30e4бны серьезно8e22 у89c4худшать качество жи965bзниa124 пацие74d0нтов [5, 6].

Патогенеe909з С131dРК включает следу078fющие фа86c6кторы: из52b8менеe909нную мот4190ор4ae4ику ЖКТ4f2e, висцеральную гип9a8eерчувствительно8e22сть, расстройство вза9a28имодействия в систе3880ме «головно8e22й мозг–киbf19шка», вегетативные и гормона79ebльные сдвиги, генеe909тические фа86c6кторы и фа86c6кторы окру9cdeжающей среды, поe5cfследствия перенеe909сенных кишечных инфекций и психe765осо30e4циальные расстройства.

В поe5cfследниa124е годыb06c зна79ebчительно8e22е вниa124маниa124е уделяется прbfbfоб2cb1лемам на79ebрушениa124я киdf5cшечно8e22го мик3405роб2cb1иоцено8e22за9a28 у бо2b9bльных СР6e00К. В ряdf49де иссл0a89едc8f0ованиa124й был700cо поe5cfказа9a28но8e22, чтоae9e на79ebрушениa124е вза9a28имодействия ме9c31жду кишеч7075но8e22й микрофлорой, слиedafзистой об2cb1олочкой и иммунe41cно8e22й системой кише502cчниa124ка играеbdb1т фундаментальную р3a5dоль в патогенеe909зе С131dРК [7–10].

Известно8e22, чтоae9e сed6eостав кишеч7075но8e22й микр6408офлоры здc8f0оро72fbвых людей и пацие74d0нтов с С131dРК сущесa96eтвенно8e22 различается. У бо2b9bльных С131dРК на79ebблюдается зна79ebчительно8e22е уменьшениa124е колc68cичества бифиb46bдc8f0о- и лактоб2cb1актерий на79eb фонеe909 увеличениa124я чcc90исла факультативных ми372dкроорганиз52b8мов [7, 8]. Т2551ак, приb571 С131dРК с за9a28п73e1орами возрастает коли5a54чество аэро4c1bбных бакте0b56рий, в час8a2dтно8e22сти об2cb1ладающихe765 прот4190еолитической ак1a59тивно8e22стью. При С131dРК с диарее52daй на79ebблюдается поe5cf934aвышениa124е акти0ff9вно8e22сти ана79ebэроб2cb1ных ми372dкроорганиз52b8мов – родc8f0ов ба2b61ктероидc8f0ов, пропиониa124бакте0b56рий, клостридий и т.д. [11].

Существует неe909сколько возможных дc8f0окаf536за9a28тельств то37c3го, чтоae9e на79ebрушениa124я в кишеч7075но8e22й мa20cикрофлоре могуa145т явля17aaться од6f6cниa124м из52b8 звеньев патогенеe909за9a28 С131dРК:

  • у бо2b9bльных С131dРК на79ebблюдаюd494тся из52b8менеe909ниa124я приb571стено8e22чно8e22й и просветно8e22й микр6408офлоры поe5cf сравнеe909ниa124ю со30e4 здc8f0ор5611овыми людьми;
  • у 30% пацие74d0нтов симптомы С131dРК проявляются впервые поe5cfсле эпиз52b8ода острой кишеч7075но8e22й инфекции, кот4190орая сама657e поe5cf себе неe909 требует медикаментозно8e22го лечен4c20ия;
  • у части пацие74d0нтов с С131dРК на79ebблюдаюd494тся приb571зна79ebки синдрома из52b8быfd70точно8e22го бактериально8e22го роста;
  • антибиот4190ики, такe8b4ие как303d рифакa749симин, споe5cfсо30e4бны сниa124жать и91e7нтенсивно8e22сть или поe5cfлно8e22стью у0ffdстранять симптомы СР6e00К.

Таким об2cb1разом, ест2cb9ь четкие осно8e22ваниa124я д72cdля включениa124я проб2cb1и4ba8от4190иков в схемы комплексно8e22го лечен4c20ия СР6e00К.

Действие проб2cb1и4ba8от4190иков приb571 С131dРК ос4358уществляется за9a28 счет [12–14]:

  • предот4190вращениa124я ад678dгезии чужеродных микроб2cb1ов (колониa124за9a28ционна79ebя резистентно8e22сть);
  • продукции ан51d9тимикроб2cb1ных суб9bf0станцийиз52b8оцим, п285cроглутамат, пероксид);
  • конкуренции за9a28 пищевые субстраты;
  • продукции цитопрот4190ективных веществ (арг50d7иниa124н, глутамин, поe5cfлиамины);
  • ацидификации толстокиdf5cшечно8e22го со30e4держимого;
  • стимуляции иммунно8e22го от4190вета на79eb патогены (синтез sIgd7b7A, IgG, поe5cf934aвышениa124е синтеза9a28 макрофагами и T-кл5994етками цитокино8e22в, усилениa124е фагоцитоза9a28; хоминг-э4a3cффект);
  • продукции фе3aebрментов – гидролиз52b8 к546aлетчатки, белков, жиров, кр9e83ахмала, деконъюгация желчных кислот4190;
  • синтеза9a28 витамино8e22в, ам7f82ино8e22кислот4190, холестерина79eb, мочевой кисл3c4fот4190ы, органиa124ческихe765 кислот4190;
  • укреплениa124я цитоскелета (экспрессия тропоe5cfмиозина79eb ТМ-5, синтез актина79eb и окклюзина79eb);
  • сниa124жениa124я прониa124цаемости (фосфорилированиa124е бc7faелка межклеточных со30e4единеe909ниa124й);
  • поe5cfвышениa124я синтеза9a28 муцина79eb (882fстимуляция гена79eb MUC-3);
  • стимуляции синтеза9a28 и а8206ктивации рецептора эпителиально8e22го факc9efтора роста;
  • увеличениa124я синтеза9a28 поe5cfлиамино8e22в.

Продукты метаб2726олизма ми372dкроорганиз52b8мов, вхоc166дящихe765 в сed6eостав проб2cb1и4ba8от4190иков, – корот4190коцепоe5cfчечные жирefa0ные кислот4190ы (масляна79ebя к2a77ислот4190а), служат источниa124ком п7d06итаниa124я и энеe909ргии эпи33efтелиоцитов и стимулируют мот4190ор4ae4ику кише502cчниa124ка. Выявлена79eb споe5cfсо30e4бно8e22сть метаб2726олитов бактерий вede5лиять на79eb кальциевые кана79ebлы в ТК30d0 и усиливать со30e4кратительный э4a3cффект гладкой мускулатуры. Обра58f4зованиa124е осмот4190ическихe765 активных суб9bf0станций (органиa124ческихe765 кислот4190) пb9c2риводит к сниa124жениa124ю рН4bf1 и стимуляции мот4190353dорики. Некот4190о5818рые микроcb0dорганиз52b8мы, на79ebприb571мер L. аcidophilus, ока8101зывают со30e4поe5cfставимый с мор0098фино8e22м ана79ebльгезирующий э4a3cффект приb571 абдc8f0омина79ebльно8e22й б2726оли, с06ccопровождающийся увеличениa124ем экспрессии канна79ebбино8e22идных и опиоидных μ-ре5c46цепторов в эпителиальных клетbb78ках, выстилающихe765 кишечниa124к.

За поe5cfследниa124е годыb06c в от4190ечественно8e22й и за9a28рубежно8e22й литературе поe5cfявилось мн8c75ого публикаций, поe5cfсвященных вопр33f8осам перспективно8e22сти испоe5cfльзованиa124я проб2cb1и4ba8от4190иков в тер4d98апии СР6e00К.

Т2551ак, в исс070fледc8f0ованиa124и G.М. Halpern и со30e4авт. был700c испоe5cfльзован ина79ebктивированный проб2cb1иот4190ический штаммd07e L. acidophilus (штаммd07e LB) [15]. В этc4ffом исс070fледc8f0ованиa124и уч1323аствовали 18 бо2b9bльных, кот4190о5818рые в течениa124е 6 неe909дель поe5cfлучали прe15dоб2cb1иот4190ик или пл95c4ацебо с поe5cfследующим 2-неe909дельным пери8079одc8f0ом «очищениa124я» и поe5cfвторениa124ем 6-неe909дельно8e22го цикла тера4255пии. Клиниa124ческое со30e4стояниa124е бо2b9bльных оцениa124валось приb571 поe5cfмощи опросниa124ка. Авторы эт468eогоfb53 исследc8f0ованиa124я приb571шли к выводу, со30e4гласно8e22 кот41902f3dорому проб2cb1иот4190ический продукт продc05aемонстрировал статистически зна79ebчимый т82c5ерапевтический э4a3cффект у 50% бо2b9bльных.

В дc714ругом исс070fледc8f0ованиa124и, про0c95веденно8e22м с участием 40 бо2b9bльных, в течениa124е 4 неe909дель оцениa124вали фру2790ктовый на79ebпиток, со30e4держащий L. plantarum (штаммd07e 994b44V). Всеe00b больные, поe5cfлучавшие активный продукт, от4190меc7e9чали об2cb1легчениa124е абдc8f0омина79ebльных бол5644ей. Ослаблениa124е об2cb1щихe765 симпт3a4bомов С131dРК на79ebблюдали у 95% бо2b9bльных в гeb89руппе, поe5cfлучавшей лакто32b0бациллы, и у 15% – в ко71f5нтр3a5dольно8e22й гeb89руппе, поe5cfлучавшей пл95c4ацебо.

Большинство исследc8f0ователей схоe93aдятся во мнеe909ниa124и, буe836дто осно8e22вные э4a3cффекты проб2cb1и4ba8от4190иков приb571 С131dРК связа9a28ны, во-первых, с кор377cрекцией микроэкологическихe765 на79ebрушениa124й кише502cчниa124ка, об2cb1еспечивающей но8e22рмализа9a28цию егоba57 перистальтики, висцерально8e22й чув69c4ствительно8e22сти и/или газооб2cb1разованиa124я в кишечниa124ке. Возможным меха821cниз52b8мом действия проб2cb1и4ba8от4190иков также0c01 я7bb7вляется коррекция иммунf709ологическихe765 сдвигов (в т.чd10f. но8e22рмализа9a28ция профиля пров4d71оспалительных цитокино8e22в), миниa124мальных вос060cпалительных из52b8менеe909ниa124й, со30e4провождающихe765ся мышеf097чно8e22й дисфункцией и на79ebрушениa124ем неe909йрорегуляции кише502cчниa124ка [16,f625 17].

Ограниa124ченно8e22е числe40eо на79ebучных иссл0a89едc8f0ованиa124й поe5cf оценке э4a3cффективно8e22сти про0822биот4190ическихe765 продуктов приb571 С131dРК поe5cfбудили грafb9уппу у6df1ченых поe5cfд руководством D. Guyonnet провести в 2005 г. круп9960но8e22масштабно8e22е мн8c75огоцентровое рандc8f0омиз52b8ированно8e22е пл3218ацебо-контролируемое клиниa124ческое исследc8f0ованиa124е д72cdля оценки воздействия поe5cfтреблениa124я проб2cb1иот4190ического продукта Ак5476тивиа, со30e4держащегоba57 Bifidobacterium a3f6dnimalis DN-173 010 f499оммерческое на79ebзваниa124е ActiRegularis), на79eb выраженно8e22сть гастроинтестина79ebльных симпт3a4bомов и качество жи965bзниa124 взрослых пацие74d0нтов с С131dРК и пea3fреоб2cb1ладаниa124ем за9a28поe5cfров [15]. Иe86fсследc8f0ованиa124е, в кот4190ором приb571няли участие 274 чело3c36века в возрасте от4190 18 дc8f0о 65 лет, был700cо про236fведено8e22 в 35 медиf7d1цинскихe765 центрах Франции. Всеe00b егоba57 участниa124ки страд2dacали легкими и среднеe909тяжелыми формами СР6e00К. Осedbdно8e22вным критерием э4a3cффективно8e22сти с09f5равниa124ваемых продуктов являлась дина79ebмика гастроинтестина79ebльных симпт3a4bомов С131dРК (вздутие, б2726оли в брюшно8e22й поe5cfлости, диск31ecомфорт, часто453bта и хаa779рактер стула) и качесcd7fтва жи965bзниa124. Как поe5cfказа9a28ли результаты исe1b4следc8f0ованиa124я, дc8f0оляb43c участниa124ков, от4190метившихe765 ул67b5учшениa124е самочувствия поe5cf об2cb1b81cщему поe5cfказа9a28телю абдc8f0омина79ebльно8e22го диba22скомфорта, на79eb 3-й неe909деле исследc8f0ованиa124я оказа9a28лась зна79ebчительно8e22 выше в гeb89руппе Активиа поe5cf сравнеe909ниa124ю с группоe5cfй пл95c4ацебо (65,2 и 47,76e5b% со30e4от4190ветственно8e22; p=0,003).

В фина79ebльно8e22м дc8f0окументе Ри92eeмского консенсуса-III результаты на79ebзна79ebчениa124я проб2cb1и4ba8от4190иков пациентам с С131dРК оценеe909ны как303d «об2cb1на79ebдеживающие». Прием проб2cb1и4ba8от4190иков, со30e4держащихe765 B. infan4ee6tis, со30e4провождался но8e22рмализа9a28цией цито6c0fкино8e22вого профиля пацие74d0нтов с поe5cfстинфекционным СР6e00К. Тем1773 неe909 менеe909е внеe909 за9a28висимости от4190 ведущегоba57 пускового механиз52b8ма за9a28болe662еваниa124я на79ebзна79ebчениa124е проб2cb1и4ba8от4190иков (L. sporogenes, L. acido1155philus, S. thermophilus, B. infantis) пb9c2риводит к поe5cfвышениa124ю э4a3cффективно8e22сти тер4d98апии пацие74d0нтов с С131dРК: в редукции абдc8f0омина79ebльно8e22й б2726олина79eb 62%, в ку5478пированиa124и за9a28поe5cfра – на79eb 58%, в ку5478пированиa124и диареи – на79eb 33%. П2fd5оследниa124ми работ4190ами продемонстрировано8e22 и дd6b5остоверно8e22е уменьшениa124е колc68cичества (с 2,4±1,3 дc8f0о 1,1ff96±1,6; р=0,044) и дл418bительно8e22сти эпиз52b8одc8f0ов абдc8f0омина79ebльно8e22й б2726оли (с 1,7±1,3 дc8f0о 1,0±1,0; p=0,038) [17].

В клиниa124ческихe765 реко404bмендациях Российской гастроэнтерологической аa7a8ссо30e4циации поe5cf диагно8e22стике и лечениa124ю С131dРК от4190мечено8e22, чтоae9e лечебно8e22е деe0b5йствие различных проб2cb1и4ba8от4190иков приb571 С131dРК поe5cfдтверждено8e22 рандc8f0омиз52b8ированными контролируемыми исследc8f0ованиa124ями и систематическим об2cb1зоe261ром Cochre19eane Database. Уровень дc8f0оказа9a28тельно8e22сти со30e4от4190ветствует II категоba57рии, уровень практическихe765 ре114eкомендаций – категоba57рии В. Эффект от4190 тер4d98апии следует оцениa124вать неe909 ранеe909е чем чf510ерез 4 неe909дели от4190 на79ebчала приb571ема п2f22репарата в дc8f0озе, рекомендc8f0ованно8e22й произ52b8водителем. Доказа9a28на79eb э4a3cффективно8e22сть проб2cb1и4ba8от4190иков, со30e4держащихe765 такe8b4ие микроcb0dорганиз52b8мы, как303d B. infan4ee6tis, B. a3f6dnimalis, B. breve, B. longum, L. acido1155philus, L. plantarum, L. casei, L. bulg86a7aricus, S. thermophilus.

Таким об2cb1разом, прe15dоб2cb1иот4190ики сегоba57дня являются од6f6cниa124м из52b8 компоe5cfнеe909нтов комплексно8e22й тер4d98апии С131dРК на79ebряdf49ду со30e4 средс17a3твами, но8e22рмализ52b8ующими тону8f98с кишеч7075но8e22й стенки, и психe765от4190ерапевтической кор377cрекцией.

Испоe5cfльзованиa124е проб2cb1и4ba8от4190иков приb571 ВЗК8982

Осно8e22вой вос060cпалительных за9a28болеваниa124й ТК30d0 являются имм6d3dуно8e22патологические реакции, реализ52b8ующиеся в вос060cпалительных и д02c0еструктивных процессах в слиedafзистой об2cb1олочке ТК30d0 (приb571 язвенно8e22м колите – ЯК) или в стенке органа79eb ЖКТ4f2e (приb571 болезниa124 Крона79ebБd0d8К) рe80eазлично8e22й степениa124 выраженно8e22сти. Учef85астие кишеч7075но8e22й микр6408офлоры в течениa124е эти10fcх за9a28болеваниa124й неe909 вызывает со30e4мнеe909ниa124й. Дисбиот4190ические из52b8менеe909ниa124я выdb24являются у все5e6fх пацие74d0нтов с ВЗК8982.

Как приb571 синдр5aa9оме раздрa197аженно8e22й ТК30d0, так и приb571 ВЗК8982 на79ebблюдаюd494тся зна79ebчительные различия в со30e4ста96dfве кишеч7075но8e22й микр6408офлоры бо2b9bльных и здc8f0оро72fbвых. Т2551ак, был700cо выявл173aено8e22 сниa124жениa124е чcc90исла лакт1789о- и бифидc8f0обактерий приb571 активных формах ВЗК8982 с но8e22рмализа9a28цией эти10fcх поe5cfказа9a28телей в слb754учаях ремисe9cbсии. У пацие74d0нтов с ВЗК8982 от4190мечено8e22 уменьшениa124е колc68cичества сина79ebнтропных бакте0b56рий, такихe765 как303d Firmicutes, Clo7c52stridium, поe5cfдвидc8f0ов IX, IV и ба2b61ктероидc8f0ов, вместе с тем возрастает числe40eо прот4190ео- и аfc88ктиноб2cb1актерий [18–20]. Уменьшениa124е колc68cичества поe5cfдвидc8f0ов Faecalibacterium веcaf2дет к сниa124жениa124ю ихe765 прот4190ивовоспалительно8e22го за9a28щитно8e22го воc372здействия. В исс070fледc8f0ованиa124и, про0c95веденно8e22м М. Joossens и со30e4авт., приb571 ана79ebлиз52b8е фекально8e22й мик0d08роб2cb1иот4190ы у 68 пацие74d0нтов с Бd0d8К и 84 близ52b8кихe765 родственниa124ков эти10fcх бо2b9bльных был700cо от4190мечено8e22 сниa124жениa124е чcc90исла Faeca9fd0libacterium, Bifidobacterium и Clo7c52stridium кластеров XI и IV с одно8e22в9f7cременным увеличениa124ем колc68cичества Rua668minococcus. При этc4ffом вы18deявлены зна79ebчительные от4190личия в со30e4ста96dfве кишеч7075но8e22й мик0d08роб2cb1иот4190ы ме9c31жду пациентами с Бd0d8К и ихe765 родными, неe909смот4190ря на79eb об2cb1щие пищевые приb571вычки.

У пацие74d0нтов с ЯК, включая страдающихe765 поe5cfухитом (воспалениa124е илеоана79ebльно8e22го ана79ebстомоза9a28), одно8e22временно8e22 с выявленным сниa124жениa124ем чcc90исла Faecalibacterium об2cb1на79ebружено8e22 зна79ebчимое преоб2cb1ладаниa124е прот4190еоб2cb1актерий (P4c8aroteobacteria) и более52da высо30e4кий уровень сульфатредуцирующихe765 бакте0b56рий, кот4190о5818рые, влияя на79eb увеличениa124е продукции сероводc8f0орода, опоe5cfсредc8f0ованно8e22 сниa124жают выработ4190ку бутирата, а также0c01 поe5cfтенцируют клеточную п1a74ролиферацию [21, 22].

Иe86fсследc8f0ованиa124е, проведенно8e22е В. W013filling и со30e4авт., поe5cfказа9a28ло, чтоae9e у пацие74d0нтов с илеоцекально8e22й локализа9a28цией Бd0d8К неe909дc8f0остаточно8e22 п3977редставлены такe8b4ие поe5cfдвиды, как303d Faecalibacterium и Roseb2777uria, но8e22 возрастает коли5a54чество Enterobacter, в час8a2dтно8e22сти кишеч7075но8e22й палочки и штаммd07eов R. gnav9273us [23].

У пацие74d0нтов с ЯК выявлена79eb из52b8быточна79ebя контамина79ebция ТК30d0 видc8f0ом Fusobactervarium, а также0c01 E. сol068fi, чтоae9e может3982 сa4a8видетельствовать об2cb1 ихe765 вкл88abаде в течениa124е за9a28болe662еваниa124я. В биоптатах слиedafзистой об2cb1олочки ТК30d0 мно8e22ги7a47х пацие74d0нтов с Бd0d8К из52b8олируется E. coli,de24 в час8a2dтно8e22сти ее52da адгезивно8e22-инвазивные штаммd07eы [24].

Дисбиоз приb571 ВЗК8982 может3982 играть р3a5dоль триггера или явля17aaться фактором поe5cfддержаниa124я иммуно8e22патологическихe765 реакций [25].

Механиз52b8м действия проб2cb1и4ba8от4190иков приb571 ВЗК8982 мно8e22жественный и может3982 включать [26,4f16 27]:

  • угнеe909тениa124е роста патогенных ми372dкроорганиз52b8мов;
  • ул67b5учшениa124е барьерно8e22й фун3d82кции эпителия и слиedafзистой об2cb1олочки;
  • иммуно8e22регулирующее52da деe0b5йствие;
  • уменьшениa124е секреции пров4d71оспалительных цитокино8e22в;
  • но8e22рмализа9a28цию трофологическихe765 вза9a28имодействий в систе3880ме колоно8e22циты–микроб2cb1иот4190а.

Ана79ebлиз52b8 со30e4временно8e22й литературы, поe5cfсвященно8e22й вопр33f8осам проб2cb1иот4190ической тер4d98апии, поe5cfказа9a28л возdd04мож1a53но8e22сть ее52da успешно8e22го приb571менеe909ниa124я приb571 лечениa124и ЯК.3102 В экспериментальных работ4190ах был700cо продемонстрировано8e22, чтоae9e приb571менеe909ниa124е проб2cb1и4ba8от4190иков споe5cfсо30e4бно8e22 как303d предот4190вращать развитие ко6eb3лита, так и уме1dc1ньшать активно8e22сть вос060cпалительных процессо30e4в в ТК30d0. У живот4190ных с экспе3957риментальным колитом на79eb фонеe909 проб2cb1иот4190ической тер4d98апии был700cо от4190мечено8e22 зна79ebчительно8e22е ул67b5учшениa124е барьерно8e22й фун3d82кции слиedafзистой об2cb1олочки ТК30d0, чтоae9e оцениa124валось поe5cf уме6c83ньшениa124ю колc68cичества циркулирующихe765 анd850тител к эндот4190оксина79ebми и уме6c83ньшениa124ю прониa124цаемости кишеч7075но8e22й стенки [15–17].

Согласно8e22 данным WGO (f44b2008), ест2cb9ь весо30e4мые дc8f0окаf536за9a28тельства э4a3cффективно8e22сти проб2cb1и4ba8от4190иков д72cdля профилактики первично8e22го приb571ступа поe5cfушита (VSL#3), а также0c01 д72cdля предот4190вращениa124я рецидивов за9a28болe662еваниa124я поe5cfсле тер4d98апии антибиот4190иками. Проб2cb1иот4190ики могуa145т быть рекомендc8f0ованы пациентам с поe5cfушитом умеренно8e22й акти0ff9вно8e22сти в ремисe9cbсии в каfa29честве поe5cfддерживающей тер4d98апии [4].

Проб2cb1иот4190ический штаммd07e E. coli Nessle может3982 быть эквивалентен меза9a28салазину в поe5cfддержаниa124и ремисe9cbсии ЯК [4].

В табл. 1 и 2 представлен об2cb1зоe261р иссл0a89едc8f0ованиa124й, проводившихe765ся с целью915f выяснеe909ниa124я э4a3cффектов проб2cb1иот4190ической тер4d98апии приb571 ЯК и Бd0d8К [28].

Проведенные исследc8f0ованиa124я приb571менеe909ниa124я проб2cb1и4ba8от4190иков приb571 Бd0d8К включали неe909большое числe40eо пацие74d0нтов. Несмот4190ря на79eb поe5cfзитивно8e22е влиcc5aяниa124е проб2cb1иот4190ической тер4d98апии приb571 Бd0d8К, выявленно8e22е в ряdf49де иссл0a89едc8f0ованиa124й, в на79ebстоящее52da в4f41ремя неe909т дc8f0остоверных данных об2cb1 э4a3cффективно8e22сти проб2cb1и4ba8от4190иков в поe5cfддержаниa124и ремисe9cbсии эт468eогоfb53 за9a28болe662еваниa124я [4].

На кафebecедре тер4d98апии и клc544иниa124ческой фарма4fefкологии С3747ПбМАПО был700cо про236fведено8e22 исследc8f0ованиa124е влияниa124я проб2cb1иот4190ической тер4d98апии на79eb течениa124е ЯК.3102 Пациенты со30e4 среднеe909й тяжест2cb9ью ЯК (n=49) был700cи рандc8f0омиз52b8ированы в 2 группы: грafb9уппу бо2b9bльных, поe5cfлучавшихe765 ста4fb2ндартную терапию месалазино8e22м, и грafb9уппу, в кот4190орой терапия месалазино8e22м со30e4четалась с таковой Ла7c92мино8e22лактом (Enterococcus faecium L3)f238. В ходе исследc8f0ованиa124я был700cа выявлена79eb споe5cfсо30e4бно8e22сть проб2cb1иот4190ической тер4d98апии поe5cfддерживать ремис6942сию ЯК.3102 Т2551ак, чf510ерез 2 меся6a05ца поe5cfсле окончаниa124я осн4865овно8e22го курса тер4d98апии в с09f5равниa124ваемых группах неe909 на79ebблюдалось различий ниa124 в клиниa124ческом, ниa124 в эндc8f0оскопическом иaf5fндексах акти0ff9вно8e22сти. То ест2cb9ь неe909за9a28висимо от4190 на79ebличия в схеме тер4d98апии прe15dоб2cb1иот4190ика удалось дc8f0остигнуть дc8f0остоверно8e22го сниa124жениa124я акти0ff9вно8e22сти за9a28болe662еваниa124я. Одна79ebко чf510ерез 6 месяцев об2cb1а индекса акти0ff9вно8e22сти ос1f11тавались дc8f0остоверно8e22 меньшими в гeb89руппе пацие74d0нтов, поe5cfлучившихe765 Ламино8e22лакт. На осно8e22ваниa124и эти10fcх данных мож1a53но8e22 предпоe5cfложить, чтоae9e со30e4четаниa124е базисно8e22й тер4d98апии с прe15dоб2cb1иот4190иком поe5cfзволяет поe5cfддерживать медикаментозно8e22 индуцированную ремис6942сию за9a28болe662еваниa124я [29].

Аутопрe15dоб2cb1иот4190ики в лечениa124и за9a28болеваниa124й ТК30d0

В на79ebстоящее52da в4f41ремя в каfa29честве проб2cb1иот4190ического компоe5cfнеe909нта испоe5cffc6bльзуются биот4190ехно8e22логические штаммd07eы ми372dкроорганиз52b8мов. Механиз52b8мы влияниa124я такихe765 средств из52b8учены неe909дc8f0остаточно8e22, т.к. чужеродно8e22сть биот4190ехно8e22логическихe765 штаммd07eов неe909 поe5cfзволяет им внеe909дряться в биопленку, где реализ52b8уется большинство вза9a28имодействий м401bикро- и макроорганиз52b8ма. Промebdaышленные штаммd07eы ми372dкроорганиз52b8мов поe5cfдвергаются элимина79ebции вследствие биол9125огической неe909со30e4вместимости, пребывая в кишечниa124ке транзиторно8e22 как303d микрофлора пищи. Эe9d6то приb571зна79ebют произ52b8водители проб2cb1и4ba8от4190иков, поe5cfдтверждая, чтоae9e ихe765 продукты неe909 воспоe5cfлняют дефицит со30e4от4190ветствующихe765 со30e4держимому прe15dоб2cb1иот4190ика ми372dкроорганиз52b8мов, но8e22 стимулируют рост об2cb1лигатно8e22й микр6408офлоры. Всеe00b эт468eо неe909 поe5cfзволяет поe5cfлучать высо30e4кие и сd9b1табильные клиниa124ческие результаты приb571 лечениa124и за9a28болеваниa124й, со30e4провождающихe765ся дисбиот4190ическими расстройствами.

Доказа9a28но8e22, чтоae9e микроб2cb1иот4190а каждc8f0ого чело3c36века индивидуальна79eb и об2cb1ладает большим ре08deзервом устойчивости [13504]. В связи с этим9518 большое зна79ebчениa124е приb571об2cb1ретают исe1b4следc8f0ованиa124я, поe5cfсвященные испоe5cfльзованиa124ю в клc544иниa124ческой практ8d81ике аутопро0822биот4190ическихe765 средств. Им9c27еющиеся в мире исследc8f0ованиa124я такой на79ebправленно8e22сти в осно8e22вно8e22м поe5cfсвящены вопр33f8осам выделениa124я и консервированиa124я аутофлоры чело3c36века.

В результате со30e4вместно8e22й работ4190ы коллективов кафедры тер4d98апии и клc544иниa124ческой фарма4fefкологии С3747ПбМАПО и от4190дела молекулярно8e22й генеe909тики Инсd7ffтитута эксперементально8e22й медицины был700cа разработ4190ана79eb техно8e22логия приb571гот4190овлениa124я аутопроб2cb1иот4190ического продукта, со30e4держащегоba57 аутоштаммd07eы E. fae7a37cium. Отличительно8e22й чертой индиг0c92енных штаммd07eов E. faeci4015um, испоe5cfльзованных д72cdля поe5cfлучениa124я аутопроб2cb1и4ba8от4190иков, я7bb7вляется споe5cfсо30e4бно8e22сть синтезировать ряdf49д ан51d9тимикроб2cb1ных пептидc8f0ов – бактерио-цино8e22в (энтероцины А, В, P, X и др.), чтоae9e я7bb7вляется важным д72cdля поe5cfдавлениa124я из52b8быfd70точно8e22го роста условно8e22-патогенно8e22й флоры у пацие74d0нтов с за9a28болe662еваниa124ями кише502cчниa124ка. Антибактериальные и прот4190ивовирусные свойства эти10fcх бактериоцино8e22в неe909 исчеза9a28ют дb258аже поe5cfсле ина79ebктивации самихe765 бакте0b56рий, т.к. д13d3анные белки устойчивы к воздействию различных физ52b8ико-химическихe765 факторов. Также E. faecium вырабатывает широк9e95ий спектр витамино8e22в, споe5cfсо30e4бных расщеплять растительные поe5cfлисахариды, тем самым выр2415абатывая дc8f0опоe5cfлниa124тельную энеe909ргию и различные метаб2726олиты д72cdля организ52b8ма чело3c36века, в т.чd10f. являющихe765ся ро12f7стовыми факc9efторами бифидc8f0обактерий и лактоб2cb1ацилл кише502cчниa124ка.

На кафebecедре тер4d98апии и клc544иниa124ческой фарма4fefкологии ГОУ177d ДПО С3747ПбМАПО про236fведено8e22 исследc8f0ованиa124е, поe5cfсвященно8e22е приb571менеe909ниa124ю аутопроб2cb1иот4190ической тер4d98апии бо2b9bльных С131dРК (Сундукова З.Р.69c7, 2010). Результаты работ4190ы дока8101зывают, чтоae9e споe5cfсо30e4б лечен4c20ия пацие74d0нтов с С131dРК с приb571менеe909ниa124ем аутопрe15dоб2cb1иот4190ика на79eb осно8e22ве аутоштаммd07eа энтерококка поe5cfзволяет дc8f0остоверно8e22 улуч4078шать со30e4стояниa124е киdf5cшечно8e22го мик3405роб2cb1иоцено8e22за9a28, уме1dc1ньшать выраженно8e22сть клиниa124ческихe765 проявлениa124й за9a28болe662еваниa124я и улуч4078шать со30e4стояниa124е больно8e22го поe5cf сравнеe909ниa124ю с терап17d3ией прe15dоб2cb1иот4190иками на79eb осно8e22ве промышленных штаммd07eов то37c3го же микроорганиз52b8ма [30].

Также этот4190 аутопроб2cb1иот4190ический продукт был700c испоe5cfльзован в каfa29честве средс17a3тва д72cdля профилактики разa1ebвития поe5cfстинфекционно8e22го СР6e00К. Было8527 продемонстрировано8e22 дd6b5остоверно8e22е сниa124жениa124е часто453bты случаев разa1ebвития поe5cfстинфекционно8e22го С131dРК на79eb фонеe909 профилактического приb571ема прe15dоб2cb1иот4190ика с E. faeci4015um, в боль2a4cшей степениa124 приb571 приb571еме аутопрe15dоб2cb1иот4190ика [31].

Таким об2cb1разом, прe15dоб2cb1иот4190ики игр0a25ают важную р3a5dоль в профилактике и лечениa124и за9a28болеваниa124й ЖКТ4f2e. Продc8f0олжающиеся клиниa124ческие исследc8f0ованиa124я могуa145т стать осно8e22ваниa124ем д72cdля расширениa124я поe5cfказа9a28ниa124й к приb571менеe909ниa124ю проб2cb1и4ba8от4190иков в гастроэнтерологии. Проб2cb1иот4190ики ока8101зывают неe909 только т82c5ерапевтический, но8e22 и профи0418лактический э4a3cффект в от4190но8e22шениa124и за9a28болеваниa124й ЖКТ4f2e, улуч933dшают качество жи965bзниa124 здc8f0оро72fbвых людей.

Список литературы

1. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Т. I: Микрофлора человека и животных и ее функции. М., 1998. 288 с.

2. . Zhu B., Wang X., Li L. Human gut microbiome: the second genome of human body. Protein Cell. 2010;1(8):718–25.

3. Бондаренко В.М., Грачева Н.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериозы кишечника у взрослых. М., 2003. 224 с.

4. Probiotics and prebiotics. Guidelines. World Gastroenterology Organization, 2008 www.worldgastroenterology.org/assets/downloads/en/pdf/guidelines/19_probiotics_prebiotics.pdf

5. Drossman D.A. The Functional Gastrointestinal Disorders and the Rome III рrocess. Gastroenterology. 2006;130(5):1377–90.

6. Маев И.В., Черемушкин С.В. Синдром раздраженного кишечника. Римские критерии III. Consilium Medicum. 2007;1.

7. Balsari A., Ceccarelli A., Dubini F., Fesce E., Poli G. The fecal microbial population in the irritable bowel syndrome. Microbiologica. 1982;5(3):185–94.

8. Wyatt G.M., Bayliss C.E., Lakey A.F., Bradley H.K., Hunter J.O., Jones V.A. The faecal flora of two patients with food-related irritable bowel syndrome during challenge with symptom-provoking foods. J Med Microbiol 1988;26(4):295–99.

9. Rajilic-Stojanovic M., Biagi E., Heilig H.G., Kajander K., Kekkonen R.A., Tims S., de Vos W.M. Global and deep molecular analysis of microbiota signatures in fecal samples from patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2011;141(5):1792–801.

10. Шептулин А.А., Кучумова С.Ю. Новое в изучении проблемы синдрома раздраженного кишечника (По материалам докладов 16-й Объединенной Европейской Недели Гастроэнтерологии, Вена, 2008). Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2009;19(4):81–5.

11. Ардатская М.Д., Минушкин О.М. Дисбактериоз кишечника: эволюция взглядов. Современные принципы диагностики и фармакологической коррекции. Consilium Medicum. Гастроэнтерология. (Прил.) 2006;1:4–17.

12. Verdu E.F., Collins S.M. Irritable bowel syndrome and probiotics: From Rational to Clinical Use. Curr. Opin. Gastroenterol. 2005;21(6):697–701.

13. Boirivant M., Strober W. The mechanism of action of probiotics. Curr. Opin. Gastroenterol. 2007;23(6):679–92.

14. Бондаренко В.М., Чупринина Р.П., Алады-шева Ж.И. и др. Пробиотики и механизмы их лечебного действия. Эксперим. клин. гастроэнтерол. 2004;3:83–7.

15. Halpern G.M., Prindiville T., Blankenburg M., Hsia T., Gershvin M.E. Treatment of irritable bowel syndrome with Lacteol Fort: a randomized, double-blind, cross-over trial. Am. J. Gastroenterology. 1996;91:1579–85.

16. Saggioro A. Probiotics in the treatment of irritable bowel syndrome. J. Clin. Gastroenterol. 2004;38:S104–6.

17. Ручкина И.Н., Парфенов А.И., Осипов А.Г. Особенности комплексной терапии постинфекционного синдрома раздраженного кишечника. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2007;1–2:М94.

18. Castagliuolo I., LaMont JT., Nikulasson S.T., Pothoulakis C. Saccharomyces boulardii protease inhibits Clostridium difficile toxin A effects in the rat ileum. Infect. Immun. 1996;64:5225–32.

19. Rakoff-Nahoum S., Paglino J., Eslami-Varzaneh F., Edberg S., Medzhitov R. Recognition of commensal microflora by toll-like receptors is required for intestinal homeostasis. Cell. 2004;118 (2):229–41.

20. Tyakht А.V., Kostryukova E.S., Maev I.V., et al. Human gut microbiota community structures in urban and rural populations in Russia. Nature Communications. 2013;4:2469.

21. Chassaing B., Darfeuillemichaud A. The commensal microbiota and enteropathogens in the pathogenesis of inflammatory bowel diseases. Gastroenterology. 2011;140(6):1720–28.

22. De Vrese M., Schrezenmeir J. Probiotics, prebiotics, and synbiotics. Adv. Biochem. Eng. Biotechnol. 2008;111:1–66.

23. Willing B.P., Dicksved J., Halfvarson J., Andersson A.F., Lucio M., Zheng Z., Järnerot G., Tysk C., Jansson J.K., Engstrand L. A pyrosequencing study in twins shows that gastrointestinal microbial profiles vary with inflammatory bowel disease phenotypes. Gastroenterology. 2010;139(6):1844–54.

24. Comito D., Romano C. Dysbiosis in the pathogenesis of pediatric inflammatory bowel diseases. Int. J. Inflamm. 2012;2012:687143.

25. Farrel R.E., LaMont J.T. Microbial factor in inflammatory bowel disease. Gastroenterol. Clin. North. Am. 2002;31:41–62.

26. Boirivant M., Strober W. The mechanism of action of probiotics. Curr. Opin. Gastroenterol. 2007;23(6):679–92.

27. Ушкалова Е.А. Роль пробиотиков в гастроэнтерологии. Фарматека. 2007;6:18–25.

28. Jewell D.P., Mortensen N.J., et al. Chellenges in Inflammmatory Bowel Disease. Blackwell Publishing, UK. 2006. 400 p.

29. Соловьева О.И., Симаненков В.И., Сундукова З.Р. Язвенный колит: место пробиотической терапии. Вестник СЗГМУ им. И.И. Мечникова. 2012;4(3):29–37.

30. Симаненков В.И., Суворов А.Н., Соловьева О.И. Патент РФ №2546253. 02.03.2015. Способ получения персонифицированного аутопробиотического продукта и способ лечения синдрома раздраженного кишечника с использованием этого продукта. 2015. Бюл. № 10.

31. Симаненков В.И., Суворов А.Н., Соловьева О.И. Патент РФ№2553372. 18.05.2015. Способ профилактики постинфекционного синдрома раздраженного кишечника. 2015. Бюл. № 16.

Об авторах / Для корреспонденции

Д.А. Свиридо – ассистент кафедры терапии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава РФ, Санкт-Петербург, e-mail: teratology@mail.ru

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также