Проблема устойчивости к карбапенемным антибиотикам: распространение карбапенемаз в мире и России, эпидемиология, диагностика, возможности лечения

Рассматривается проблема устойчивости бактерий к β-лактамным антибиотикам, в частности, к карбапенемам. Представлены механизмы формирования антимикробной резистентности (модификация мишени, снижение проницаемости внешних структур, эффлюкс, инактивация). Подчеркивается, что ферментативный гидролиз относится к основным механизмам устойчивости бактерий к β-лактамным антибиотикам. К настоящему времени описано более 1000 β-лактамаз, различающихся по субстратной специфичности, чувствительности к действию ингибиторов, локализации генов. Представлены данные об эволюции резистентности к β-лактамам, основной угрозой для которых стали β-лактамазы расширенного спектра. В сложившейся ситуации единственными надежными средствами антибактериальной терапии долгое время были карбапенемы, но ситуация с резистентностью к ним принципиально изменилась после появления ферментов карбапенемаз, гены которых локализованы на мобильных элементах. Рассматриваются различные классы карбапенемаз, представлена информация об их распространенности в России, лабораторной детекциикарбапенемаз и возможностях терапии инфекций, вызванных их продуцентами. Замедлить распространения продуцентов карбапенемаз может разработка и повсеместное внедрение в практику стратегии, включающей как этапы исследования на носительство карбапенемаз, внедрение методов выявления продукции карбапенемаз в базовую практику бактериологических лабораторий, а также мероприятия по локализации и предотвращению внутрибольничных вспышек.

Начиная с 1940 г. внедрение в практику антимикробных препаратов привело к увеличению средней продолжительности жизни, принципиально изменив отношение к инфекционным болезням. На сегодняшний день сложно представить систему здравоохранения без доступных и эффективных антимикробных препаратов.

Рождение антимикробной химиотерапии принято связывать с созданием Паулем Эрлихом препарата сальварсан (1909 г.), успешно применявшегося для лечения сифилиса. Следующим важным шагом в развитии химиотерапии было открытие первого сульфаниламида пронтозила (Gerhard Domagk, 1932). В 1927 г. (за год до случайного открытия Флемингом пенициллина) Rene Dubos начал целенаправленный поиск почвенных микробов, способных разрушать полисахаридную капсулу пневмококков. В 1939 г. поиск увенчался открытием антибиотика грамицидина, оказавшегося токсичным при внутривенном введении, но долгие годы применявшегося как местный препарат.

Однако настоящий расцвет антимикробной химиотерапии, конечно же, связан с открытием первого β-лактамного антибиотика пенициллина. Для превращения некой субстанции «пенициллин», открытой Флемингом в 1928 г., в лекарственный препарат массового применения потребовалось 15 лет напряженного труда десятков, если не сотен, микробиологов и химиков, лишь двое из которых – Howard Florey и Ernst Chain – были удостоены в 1945 г. наряду непосредственно с Флемингом Нобелевской премии.

За пенициллином последовал ряд других β-лактамов, многие из которых полностью утратили клиническое значение и забыты из-за снижения эффективности, вызванного формированием бактериями резистентности. Всего в разных странах применялось или применяется более 100 β-лактамных антибиотиков, их классификация основана на химической структуре и спектре антимикробной активности [1].

В целом β-лактамы до сих пор не утратили своего лидирующего положения, на их долю приходится до 60% от всего объема антибиотиков, потребляемых в мире. История взаимоотношений β-лактамов и бактерий – наиболее яркий пример возможностей направленной химической модификации по получению новых β-лактамных структур с заданными свойствами, а также способности бактерий к использованию различных механизмов для быстрого формирования устойчивости к новым соединениям.

Механизмы антимикробной резистентности

Все разнообразие механизмов формирования антимикробной резистентности возможно объединить в несколько принципиальных направлений:

1. Модификация мишени. В случае с β-лактамным антибиотиком конкретный механизм устойчивости заключается в изменении структуры мишеней действия антибиотиков – пенициллинсвязывающих белков (ПСБ). Это в свою очередь приводит к уменьшению аффинности (родства) между ПСБ и молекулой антибиотика и как следствие – к увеличению значений минимальных подавляющих концентраций (МПК) антибиотиков. Возможно также приобретение бактериями новых для них низкоаффинных ПСБ. Устойчивость к β-лактамам, связанная с модификацией ПСБ, наиболее распространена среди грамположительных бактерий (Streptococcus spp. и Staphylococcus spp.) [2], среди грамотрицательных бактерий этот механизм встречается у Neisseria gonorrhoeae и Haemophilus spp.

2. Снижение проницаемости внешних структур. В случае грамотрицательных бактерий, для того чтобы добраться до своей мишени, молекула β-лактамного антибиотика должна преодолеть внешнюю мембрану – структуру, практически непроницаемую для водорастворимых соединений. В норме β-лактамы проникают внутрь грамотрицательных бактерий через пориновые каналы, формируемые пориновыми белками или поринами внешней мембраны (outer membrane porins – OMP). Модификация, снижение экспрессии или полная утрата ОМР приводят к увеличению МПК. Потерю OMP наблюдают у энтеробактерий, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii [3, 4]. Но даже полная потеря поринов не всегда приводит к формированию резистентного фенотипа, в большинстве случаев это достигается при комбинации с увеличением экспрессии β-лактамаз [5].

3. Активное выведение (эффлюкс). Механизм устойчивости заключается в выведении различных веществ из периплазматического пространства бактерий во внешнюю среду. Если скорость выведения выше скорости проникновения препарата внутрь клетки, формируется устойчивый фенотип [6]. Эффлюксные насосы являются важным механизмом резистентности у многих грамотрицательных патогенов, в частности Acinetobacter spp. и P. aeruginosa. У P. aeruginosa система MexA-MexB-OprD в комбинации со снижением проницаемости мембраны может приводить к устойчивости ко многим антибиотикам (пенициллины, цефалоспорины, хинолоны, тетрациклин и хлорамфеникол) [7, 8].

4. Инактивация. Ферментативный гидролиз относится к основным механизмам устойчивости бактерий к β-лактамным антибиотикам. К настоящему времени описано более 1000 β-лактамаз, различающихся по субстратной специфичности, чувствительности к действию ингибиторов, локализации генов. Появление и распространение среди клинически значимых бактерий новых β-лактамаз во многом определяло весь ход развития этой группы антибиотиков.

В.А. Агеевец, И.В. Лазарева, С.В. Сидоренко