Проблемы безопасности статинов

Гиполипидемические средства из группы статинов используются чрезвычайно широко и редко вызывают побочные эффекты, к которым относятся статиновая миопатия, тубулопатия и острый панкреатит. Наиболее опасна статиновая миопатия, в частности рабдомиолиз, который может привести к гибели больного. Рассматриваются возможные механизмы патогенеза статиновой миопатии - подавление метаболизма мевалоновой кислоты, синтеза убихинона, стимуляция апоптоза миоцитов, блокирование хлорных каналов миоцитов, угнетение синтеза селенопротеидов. Обсуждается роль в ее развитии лекарственных взаимодействий. Представлена информация о других редких побочных эффектах статинов - остром панкреатите и тубулопатии.

Проблема минимизации побочных эффектов стоит достаточно остро для любого лекарственного средства, но особенно она актуальна для тех препаратов, которые применяют с целью снижения риска неблагоприятных исходов каких-либо заболеваний в больших группах больных. Эффекты таких препаратов анализируются обычно в крупных выборках, поэтому для каждого конкретного больного их пользу оценить трудно, зато вред при развитии серьезной побочной реакции – очевиден.

Статины относятся к числу наиболее часто применяемых в развитых странах препаратов. К счастью, частота побочных эффектов статинов невысока, но из-за этого механизм их развития недостаточно изучен. В настоящем обзоре рассмотрены основные побочные эффекты статинов и их лекарственные взаимодействия.

Статиновая миопатия

Самый опасный побочный эффект статинов – специфическая миопатия, крайним проявлением которой является рабдомиолиз [1, 2]. Последнее осложнение, в трети случаев заканчивающееся смертью, отмечается как на фоне монотерапии статинами, так и при их сочетании с другими гиполипидемическими средствами (особенно с фибратами). Из-за высокой частоты рабдомиолиза один из статинов – церивастатин – был отозван с рынка. Уже после того, как препарат прошел клинические испытания и стал благодаря высокой гиполипидемической эффективности широко использоваться, оказалось, что частота фатального рабдомиолиза при лечении церивастатином в 10 раз превышает таковую при использовании других статинов. В августе 2001 г. компания Bayer приняла решение отозвать церивастатин.

Прежде чем описать это побочное явление, необходимо уточнить ряд терминов.

Миопатия – общее название для любого заболевания мышц. Миопатии бывают врожденными и приобретенными.

Миалгия – боль или мышечная слабость, не сопровождающаяся повышением креатинфосфокиназы (КФК). Полностью проходит через 2–3 недели после отмены статинов.

Миозит – мышечные симптомы, сопровождающиеся повышением КФК.

Рабдомиолиз – мышечные симптомы, сопровождающиеся значительным повышением уровня КФК (обычно более чем в 10 раз) и возрастанием уровня креатинина в крови, обычно сопровождается окрашиванием мочи в коричневый цвет и миоглобинурией. Последняя вызывает острую почечную недостаточность и в значительном числе случаев приводит к смерти больного. Диагноз подтверждается биопсией мышц.

На фоне лечения статинами может встречаться весь спектр мышечных поражений – от миалгий до рабдомиолиза. Гистологическое описание статиновой миопатии приведено в табл. 1.

Патогенез

Имеется ряд предположений по поводу патогенеза статиновой миопатии.

Истощение метаболитов мевалоновой кислоты. Токсическое действие церивастатина уменьшалось или прекращалось при назначении мевалоновой кислоты, количество которой резко уменьшают статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы). Именно из нее образуются не только холестерин, но и множество других липидов. Получены данные, свидетельствующие, что миотоксичность статинов связана не со снижением уровня холестерина, а с истощением таких метаболитов, как фарнезол и геранилгераниол.

Снижение уровня убихинона (кофермента Q10). Убихинон был открыт в 1957 г. К настоящему времени установлено, что он – обязательный участник переноса электронов в митохондриях. В результате синтезируется АТФ, являющийся ключевым источником энергии для клетки.

Снижение уровня убихинона приводит к торможению окислительного фосфорилирования, он необходим для работы скелетных мышц и миокарда. Кроме того, убихинон – мощный и универсальный антиоксидант, предотвращающий свободнорадикальное повреждение ДНК, липидов и белков. Встраиваясь в липидные частицы, убихинон препятствует их окислению.

Нарушение синтеза убихинона наблюдается при некоторых редких митохондриальных миопатиях. Есть сведения, что у таких больных лечение убихиноном иногда облегчает течение заболевания. Гипотеза об участии убихинона в миотоксичности статинов не дает ответа на вопрос, почему это действие проявляется только в скелетных мышцах.

В 2004 г. были опубликованы данные небольшого исследования, косвенно подтверждающие роль снижения уровня убихинона в развитии статиновой миопатии [3]. У 14 больных без сердечной недостаточности исследовали диастолическую функцию с помощью ЭхоКГ. Не включались больные, перенесшие инфаркт миокарда, имевшие фракцию выброса менее 40 %, плохое ультразвуковое окно, а также ранее получавшие статины или убихинон. После проведения ЭхоКГ больным назначали аторвастатин в дозе 20 мг/сут. Повторное обследование проводили между 3 и 6 месяцами. Пациентам, у которых хотя бы один параметр диастолической функции указывал на ее ухудшение, к ...

!-->

Д.А. Затейщиков