Фарматека №7 / 2021
Профилактика колоректального рака у больных воспалительными заболеваниями кишечника
Омский государственный медицинский университет, Омск, Россия
Больные воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) имеют повышенный риск колоректального рака (КРР), что обусловливает необходимость их регулярного обследования для выявления дисплазии эпителия толстой кишки. Патофизиология КРР, ассоциированного с ВЗК, сводится к канцерогенному эффекту воспаления. В представленном обзоре описаны эпидемиология и патофизиология ВЗК-ассоциированного КРР. Подробно рассмотрена стратегия ведения больных ВЗК с целью выявления дисплазии на ранних этапах и профилактики КРР с позиций отечественных и зарубежных клинических рекомендаций ведущих медицинских сообществ. Поиск литературы проводился в системах PubMed и Google Scholar по ключевым словам: язвенный колит, болезнь Крона, колоректальный рак, патофизиология, генетическая предрасположенность, микробиота, факторы риска, скрининг, рекомендации. Мы сосредоточились на клинических рекомендациях и исследованиях, опубликованных в течение последних лет, и предлагаем их обзор врачам-терапевтам, гастроэнтерологам и колопроктологам для использования в ежедневной практической деятельности.
Введение
Первое описание язвенного колита (ЯК) было представлено Сэмюэлем Вилксом в 1859 г. в «Medical Times and Gazette» под названием «Патологические проявления в кишечнике мисс Бэнкс».
В 1925 г. B.Crohn и H. Rosenberg впервые описали случай колоректального рака (КРР) у больного ЯК. На сегодняшний день накоплены опыт и знания о распространенности, группах риска, тактике ведения этих пациентов. Известно, что существует ряд ключевых фенотипических признаков, которые отличают ВЗК-ассоциированный КРР от спорадического КРР: ВЗК-ассоциированный КРР встречается у людей более молодого возраста, чаще это синхроннные новообразования в толстой кишке. При ЯК КРР встречается чаще, чем при болезни Крона (БК). Отмечается высокая частота КРР при сочетании ЯК с первичным склерозирующим холангитом (ПСХ), который, как правило, ассоциирован с ВЗК.
Патофизиология ВЗК-ассоциированного КРР и генетическая предрасположенность
Еще в 1863 г. стало известно, что воспаление – предрасполагающее условие развития опухоли [1]. В настоящее время доказано, что не менее 20% всех видов злокачественных новообразований – это прямое следствие хронического воспалительного процесса [2]. Патофизиология КРР, ассоциированного с ВЗК, также сводится к канцерогенному эффекту воспаления. При этом тяжесть и протяженность воспаления служат существенным фактором риска развития колоректальной неоплазии при ВЗК, причем как на эндоскопическом, так и на гистологическом уровнях [3]. Этапы формирования КРР у больных ВЗК: хроническое воспаление, дисплазия низкой степени, дисплазия высокой степени, ВЗК-ассоциированный КРР (рис. 1). В то время как при спорадическом КРР основные этапы канцерогенеза – это аденома, карцинома. Ключевой отличительной особенностью ВЗК-ассоциированного КРР при сравнении со спорадическим КРР является воспаление, которое приводит к геномной модификации с последующим более быстрым и мультифокальным по своей природе развитием КРР [4].
Практически все генные мутации, участвующие в патогенезе спорадического КРР, обнаружены и при раке толстой кишки, сформировавшемся на фоне ЯК. Хромосомная нестабильность характеризуется накоплением мутаций в специфических онкогенах (BRAF, KRAS, PI3K), генах, оказывающих супрессорное действие на опухоль (APC, DCC), и генах – регуляторах апоптоза (TP53). В исследовании, проведенном в 2018 г. в Великобритании, продемонстрировано, что, несмотря на отличительные гистологические особенности формирования КРР у больных ВЗК, у большинства пациентов существует высокая частота мутаций гена TP53, хотя мутации APC и KRAS также встречаются, но более редко [6]. Более того, хронология развития молекулярных нарушений при колит-ассоциированной неоплазии иная. Так, мутации АРС-гена при спорадическом КРР считаются ключевыми и наиболее ранними. А при ЯК они обнаруживаются на поздних стадиях дисплазии или при наличии злокачественного роста (рис. 2). Напротив, мутации гена ТР53 возникают значительно раньше, чем при спорадическом КРР [7]. Раннее выявление мутаций может стать мишенью для химиопрофилактики КРР. Как в зарубежной, так и в отечественной литературе предлагается внедрение в практику иммуногистохимических методов для выявления качественного и количественного определения р53-содержащих клеток в биоптатах. Однако этот метод выявления экспрессии протеина в качестве прогностического маркера ВЗК-ассоциированного КРР возможно использовать лишь в специализированных лабораториях и, к сожалению, он не может широко применяться как инструментальный скрининг [8].
Свою лепту в процесс канцерогенеза, безусловно, вносят молекулярные механизмы, связанные с непосредственным длительным повреждением ткани вследствие хронического воспаления и окислительного стресса [9–12]. При хроническом нерегулируемом воспалении через toll-подобные рецепторы (TLR) и фактор некроза опухоли α (ФНО-α) происходит активация ядерного фактора kB (NF-kB), что в конечном итоге индуцирует транскрипцию генов канцерогенеза, включая циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2) [13, 14]. Образование псевдополипов, которое указывает на предшествующее тяжелое воспаление, связано с повышенным риском развития неоплазии [15].
Изменение кишечной микробиоты, по-видимому, также играет важную роль в развитии ВЗК-КРР [16]. Escherichia coli (E. сoli), по мнению ученых, индуцирует хроническое воспаление и способствует прогрессированию ВЗК в КРР. Липополисахариды грамотрицательной бактерии повышают экспрессию TLR-4 и NF-kB, что способствует канцерогенезу [17]. Такие микроорганизмы, как Streptococcus bovis...
