Акушерство и Гинекология №8 / 2018
Профилактика осложнений беременности у носительниц мутации Лейден
1 ФГБОУ ВО Алтайский государственный медицинский университет Минздрава России, Барнаул;
2 ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр гематологии Минздрава России, Алтайский филиал, Барнаул;
3 ФГБОУ ВО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова Минздрава России;
4 КГБУЗ Алтайская краевая клиническая больница, Барнаул, Россия
На современном этапе развития предиктивной медицины персонифицированная профилактика невозможна без междисциплинарного взаимодействия, в том числе и в части разработки этиопатогенетически обоснованных профилактических мероприятий при наследственной предрасположенности к заболеваниям [1].
Мутация Лейден – это дефект гена, кодирующего проакцелерин (FV), при этом в 1691-м положении гена происходит замена гуанина (G) на аденин (A). В результате генетической поломки аминокислотная последовательность в белке (V фактор) меняется, и полипептид утрачивает один из сайтов расщепления активированного протеина C, что реализуется формированием фенотипа резистентности фактора Vа к активированному протеину С (AПC-резистентность), сопровождаемого усилением генерации тромбина [2]. Формирующийся дисбаланс способен приводить не только к усилению коагуляционного потенциала крови [3, 4], но и к нарушению процесса инвазии и плацентации, что в дальнейшем клинически способно реализоваться плацента-опосредованными осложнениями [5]. В частности, по имеющимся данным, гетерозиготное носительство мутации Лейден [генотип F5L(1691)GА] увеличивает риск развития преэклампсии (ПЭ) в 2,19 раза; задержки роста плода (ЗРП) – в 2,68 раза; преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты (ПОНРП) – в 4,7 раза [6, 7].
В опубликованном нами ранее проспективном когортном исследовании, включающем 500 женщин – носительниц генотипа F5L(1691)GA, было показано, что АПС-резистентность по НО ≤0,49 может рассматриваться как прогностический маркер развития ПЭ (площадь под ROC-кривой (AUС) – 0,839; p<0,0001) и ЗРП (площадь под ROC-кривой (AUС) – 0,867; p<0,0001) с наибольшей точностью при определение показателя в сроке 7–8 недель беременности [8].
Таким образом, эффективность профилактических мероприятий у пациенток с тромбофилическим генотипом F5L(1691)GA будет зависеть от своевременности определения фенотипической проявленности генотипа и адекватной коррекции дисбаланса в системе гемостаза с использованием антикоагулянтов [5].
Более 40 лет назад использование НМГ было предложено F.G. Buyse и соавт. в качестве профилактики ПЭ и ЗРП у беременных групп высокого риска. Посылом для исследователей был тот факт, что патогенез данных акушерских осложнений един и обусловлен нарушением ремоделирования спиральных артерий и дисбалансом гемостатических реакций на уровне плаценты [9, 10].
Механизмы, посредством которых НМГ может повлиять на предупреждение вышеуказанных нарушений при становлении плаценты, остаются не ясными, но имеющиеся предпосылки касаются в основном его некоагулянтных свойств.
Клинические исследования применения НМГ с целью профилактики плацента-опосредованных осложнений характеризуются неоднородностью по включению пациенток с генетической тромбофилией и иллюстрируют противоречивые данные [11–13]. Неоднозначность заключений, вероятно, обусловлена тем, что определяющим в выборе тактики профилактических мероприятий было наличие рисков (как генетических, так и анамнестических), а не возможность воздействия на патогенетические звенья патологического процесса.
Мы не нашли работ, направленных на изучение эффективности применения НМГ с целью профилактики плацента-опосредованных осложнений с учетом АПС-резистентности у носительниц генотипа F5L(1691)GA, что и послужило поводом для проведения настоящего исследования.
Цель исследования: изучить клинико-лабораторные эффекты гепаринопрофилактики у носительниц генотипа F5L(1691)GA с выраженной АПС-резистентностью.
Материал и методы исследования
На базе клинических подразделений ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России с 2015 по 2017 г. проведено одноцентровое рандомизированное контролируемое исследование 141 беременной, носительниц генотипа F5L(1691)GA.
Основным критерием включения пациенток в исследование стала степень выраженности АПС-резистентности (НО≤0,49), которая была связана с большей частотой гестационных осложнений, отмеченной нами ранее [8].
Критерии исключения: генотипы F5L(1691)GG/AA; аномалии развития половых органов; многоплодная беременность; беременность, наступившая в результате вспомогательных репродуктивных технологий; экстрагенитальные заболевание в стадии декомпенсации; аутоиммунные заболевания, включая антифосфолипидный синдром; наличие хромосомных аберраций у супругов.
Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России (протокол № 6 от 28.04.2015 г.).
Всего за период с 2015 по 2017 годы была отобрана 161 пациентка, соответствующая критериям включения. Все пациентки относились к промежуточному риску развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) и согласно рекомендациям мировых сообществ не нуждались в проведении антенатальной тромбопрофилактики [14, 15]. На этапе формирования групп 20 пациенток выбыли из дальнейшего наблюдения: у 14 определены критерии исключения до этапа рандомизации; 4 исключены в первом триместре беременности (две выбыли в другой регион, у одной – монохориальная двойня, у одной – порок развития плода) и две пациентки выбыли из группы сравнения на этапе наблюдения, так как нуждались в назначение НМГ по заключению врача-гематолога в связи с антенатальным эпизодом тромбоза. В результате в исслед...
0,0001)>
