Профилактика осложнений беременности у носительниц мутации Лейден

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.8.160-166

01.09.2018
175

1 ФГБОУ ВО Алтайский государственный медицинский университет Минздрава России, Барнаул; 2 ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр гематологии Минздрава России, Алтайский филиал, Барнаул; 3 ФГБОУ ВО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова Минздрава России; 4 КГБУЗ Алтайская краевая клиническая больница, Барнаул, Россия
Цель исследования. Изучить клинико-лабораторные эффекты гепаринопрофилактики у носительниц генотипа F5L(1691)GA с выраженной АПС-резистентностью. Материал и методы. Проведено одноцентровое рандомизированное контролируемое исследование 141 беременной [генотип F5L(1691)GA], с АПС-резистентностью по нормализованному отношению (НО) 0,49 и менее. Пациентки основной группы (n=70) получали курсы гепаринопрофилактики с 7–8 недель гестации, беременные группы сравнения (n=71) низкомолекулярный гепарин (НМГ) не получали. Результаты. На фоне НМГ определено снижение тромбинообразования по показателям теста генерации тромбина: «Peak thrombin» на 9–11% (р=0,008) и ЕТР – на 4-9% (р=0,013) и уменьшение АПС-резистентности на 9-14% (р<0,05). Клинические эффекты гепаринопрофилактики определены в виде уменьшения абсолютного риска развития преэклампсии на 29,5% (p=0,0003), задержки роста плода на 23,8% (p=0,002) и преждевременных родов на 12,6% (p=0,024). Заключение. У носительниц генотипа F5L(1691)GA с выраженной АПС-резистентностью (по НО ≤0,49) гепаринопрофилактика патогенетически обоснована и ведет к достоверному снижению числа осложнений беременности.

На современном этапе развития предиктивной медицины персонифицированная профилактика невозможна без междисциплинарного взаимодействия, в том числе и в части разработки этиопатогенетически обоснованных профилактических мероприятий при наследственной предрасположенности к заболеваниям [1].

Мутация Лейден – это дефект гена, кодирующего проакцелерин (FV), при этом в 1691-м положении гена происходит замена гуанина (G) на аденин (A). В результате генетической поломки аминокислотная последовательность в белке (V фактор) меняется, и полипептид утрачивает один из сайтов расщепления активированного протеина C, что реализуется формированием фенотипа резистентности фактора Vа к активированному протеину С (AПC-резистентность), сопровождаемого усилением генерации тромбина [2]. Формирующийся дисбаланс способен приводить не только к усилению коагуляционного потенциала крови [3, 4], но и к нарушению процесса инвазии и плацентации, что в дальнейшем клинически способно реализоваться плацента-опосредованными осложнениями [5]. В частности, по имеющимся данным, гетерозиготное носительство мутации Лейден [генотип F5L(1691)GА] увеличивает риск развития преэклампсии (ПЭ) в 2,19 раза; задержки роста плода (ЗРП) – в 2,68 раза; преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты (ПОНРП) – в 4,7 раза [6, 7].

В опубликованном нами ранее проспективном когортном исследовании, включающем 500 женщин – носительниц генотипа F5L(1691)GA, было показано, что АПС-резистентность по НО ≤0,49 может рассматриваться как прогностический маркер развития ПЭ (площадь под ROC-кривой (AUС) – 0,839; p

Таким образом, эффективность профилактических мероприятий у пациенток с тромбофилическим генотипом F5L(1691)GA будет зависеть от своевременности определения фенотипической проявленности генотипа и адекватной коррекции дисбаланса в системе гемостаза с использованием антикоагулянтов [5].

Более 40 лет назад использование НМГ было предложено F.G. Buyse и соавт. в качестве профилактики ПЭ и ЗРП у беременных групп высокого риска. Посылом для исследователей был тот факт, что патогенез данных акушерских осложнений един и обусловлен нарушением ремоделирования спиральных артерий и дисбалансом гемостатических реакций на уровне плаценты [9, 10].

Механизмы, посредством которых НМГ может повлиять на предупреждение вышеуказанных нарушений при становлении плаценты, остаются не ясными, но имеющиеся предпосылки касаются в основном его некоагулянтных свойств.

Клинические исследования применения НМГ с целью профилактики плацента-опосредованных осложнений характеризуются неоднородностью по включению пациенток с генетической тромбофилией и иллюстрируют противоречивые данные [11–13]. Неоднозначность заключений, вероятно, обусловлена тем, что определяющим в выборе тактики профилактических мероприятий было наличие рисков (как генетических, так и анамнестических), а не возможность воздействия на патогенетические звенья патологического процесса.

Мы не нашли работ, направленных на изучение эффективности применения НМГ с целью профилактики плацента-опосредованных осложнений с учетом АПС-резистентности у носительниц генотипа F5L(1691)GA, что и послужило поводом для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: изучить клинико-лабораторные эффекты гепаринопрофилактики у носительниц генотипа F5L(1691)GA с выраженной АПС-резистентностью.

Материал и методы исследования

На базе клинических подразделений ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России с 2015 по 2017 г. проведено одноцентровое рандомизированное контролируемое исследование 141 беременной, носительниц генотипа F5L(1691)GA.

Основным критерием включения пациенток в исследование стала степень выраженности АПС-резистентности (НО≤0,49), которая была связана с большей частотой гестационных осложнений, отмеченной нами ранее [8].

Критерии исключения: генотипы F5L(1691)GG/AA; аномалии развития половых органов; многоплодная беременность; беременность, наступившая в результате вспомогательных репродуктивных технологий; экстрагенитальные заболевание в стадии декомпенсации; аутоиммунные заболевания, включая антифосфолипидный синдром; наличие хромосомных аберраций у супругов.

Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России (протокол № 6 от 28.04.2015 г.).

Всего за период с 2015 по 2017 годы была отобрана 161 пациентка, соответствующая критериям включения. Все пациентки относились к промежуточному риску развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) и согласно рекомендациям мировых сообществ не нуждались в проведении антенатальной тромбопрофилактики [14, 15]. На этапе формирования групп 20 пациенток выбыли из дальнейшего наблюдения: у 14 определены критерии исключения до этапа рандомизации; 4 исключены в первом триместре беременности (две выбыли в другой регион, у одной – монохориальная двойня, у одной – порок развития плода) и две пациентки выбыли из группы сравнения на этапе наблюдения, так как нуждались в назначение НМГ по заключению врача-гематолога в связи с антенатальным эпизодом тромбоза. В результате в исслед...

0,0001)>

Список литературы

1. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 24 апреля 2018 г. № 186 «Об утверждении Концепции предиктивной, превентивной и персонализированной медицины».

2. Пизова Н.В. Тромбофилии: генетические полиморфизмы и сосудистые катастрофы. М.: ИМА-ПРЕСС; 2013. 248.

3. Sonnevi K., Tchaikovski S.N., Holmström M., Rosing J., Bremme K., Lärfars G. Thrombin generation and activated protein C resistance in the absence of factor V Leiden correlates with the risk of recurrent venous thromboembolism in women aged 18-65 years. Thromb. Haemost. 2011; 106(5): 901-7.

4. Segers O., Simioni P., Tormene D., Castoldi E. Influence of single nucleotide polymorphisms on thrombin generation in factor V Leiden heterozygotes. Thromb. Haemost. 2014; 111(3): 438-46.

5. Mastrolia S.A., Mazor M., Loverro G., Klaitman V., Erez O. Placental vascular pathology and increased thrombin generation as mechanisms of disease in obstetrical syndromes PeerJ. 2014; 2: e653.

6. Wang X., Bai T., Liu S., Pan H., Wang B. Association between thrombophilia gene polymorphisms and preeclampsia: a meta-analysis. PLoS One. 2014; 9(6): e100789.

7. Rodger M.A., Walker M.C., Smith G.N., Wells P.S., Ramsay T., Langlois N.J. et al. Is thrombophilia associated with placenta-mediated pregnancy complications? A prospective cohort study. J. Thromb. Haemost. 2014; 12(4): 469-78.

8. Николаева М.Г., Сердюк Г.В., Момот К.А., Ясафова Н.Н., Момот А.П. Елыкомов В.А. АПС-резистентность связанная с мутацией фактор V Лейден (генотип GA): клиническая реализация при беременности. Тромбоз, гемостаз и реология. 2018; 73(1): 47-54.

9. Халфорд-Князева И.П., Радзинский В.Е., Самоходская Л.М. Е.Б. Яровая Е.Б. Генетические маркеры прогнозирования преэклампсии. Доктор.Ру. 2013; 85(7): 58-66.

10. Brosens I., Pijnenborg R., Vercruysse L., Romero R. The «Great Obstetrical Syndromes» are associated with disorders of deep placentation. Am. J. Obstet. Gynecol. 2011; 204(3): 193-201.

11. Haddad B., Winer N., Chitrit Y., Houfflin-Debarge V., Chauleur C., Bages K. et al. Enoxaparin and aspirin compared with aspirin alone to prevent placenta-mediated pregnancy complications: a randomized controlled trial. Obstet. Gynecol. 2016; 128(5): 1053-63.

12. Rodger M.A., Hague W.M., Kingdom J., Kahn S.R., Karovitch A., Sermer M. et al. Antepartum dalteparin versus no antepartum dalteparin for the prevention of pregnancy complications in pregnant women with thrombophilia (TIPPS): a multinational open-label randomised trial. Lancet. 2014; 384(9955): 1673-83.

13. Mastrolia S.A., Novack L., Thachil J., Rabinovich A., Pikovsky O., Klaitman V. et al. LMWH in the prevention of preeclampsia and fetal growth restriction in women without thrombophilia. A systematic review and meta-analysis. Thromb. Haemost. 2016; 116(5): 868-78.

14. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Thromboembolic disease in pregnancy and the puerperium: acute management. Green-top Guideline No. 37b April 2015. Available at: https://www.rcog.org.uk/en/guidelines-research-services/guidelines/gtg37b/

15. Bates S.M., Middeldorp S., Rodger M., James A.H., Greer I. Guidance for the treatment and prevention of obstetric-associated venous thromboembolism. J. Thromb. Thrombolysis. 2016; 41(1): 92-128.

16. ГОСТ Р ИСО 24153-2012. Национальный стандарт Российской Федерации. Статистические методы. Процедуры рандомизации и отбора случайной выборки.

17. Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия. Клинические рекомендации (протокол лечения). Письмо Министерства здравоохранения Российской Федерации от 07 июня 2016 г. N 15-4/10/2-3483.

18. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в акушерстве и гинекологии. Клинические рекомендации (протокол лечения). Письмо Министерства здравоохранения РФ от 27 мая 2014 г. N 15-4/10/2-3792.

19. Момот А.П., Молчанова И.В., Семенова Н.А., Белозеров Д.Е., Томилина О.П., Елыкомов В.А., Цывкина Л.П., Сердюк Г.В. Способность плазмы крови к образованию тромбина при физиологически протекающей беременности и после родоразрешения. Тромбоз, гемостаз и реология. 2015; 2: 21-30.

20. Бицадзе В.О., Макацария А.Д., Хизроева Д.Х., Макацария Н.А., Яшенина Е.В., Казакова Л.А. Тромбофилия как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности. Практическая медицина. 2012; 9: 24-31.

21. Мурашко А.В., Мурашко А.А. Антикоагулянтная терапия при использовании вспомогательных репродуктивных технологий. Доктор.Ру. 2015; 11: 12-6.

22. Zenerino C., Nuzzo A.M., Giuffrida D., Biolcati M., Zicari A., Todros T., Rolfo A. The HMGB1/RAGE pro-inflammatory axis in the human placenta: modulating effect of low molecular weight heparin. Molecules. 2017; 17(11). pii: E1997.

23. McLaughlin K., Baczyk D., Potts A., Hladunewich M., Parker J.D., Kingdom J.C. Low molecular weight heparin improves endothelial function in pregnant women at high risk of preeclampsia. Hypertension. 2017; 69(1): 180-8.

24. Pijnenborg R., Bland J.M., Robertson W.B., Brosens I. Uteroplacental arterial changes related to interstitial trophoblast migration in early human pregnancy. Placenta. 1983; 4(4): 397-413.

25. Selmeczi A., Roach R.E., Móré C., Batta Z., Hársfalvi J., van der Bom J.G. et al. Thrombin generation and low-molecular-weight heparin prophylaxis in pregnant women with thrombophilia Thromb. Haemost. 2015; 113(2): 283-9.

26. Be Vries J.I., van Pampus M.G., Hague W.M., Bezemer P.D., Joosten J.H.; FRUIT Investigators. Low-molecular-weight heparin added to aspirin in the prevention of recurrent early-onset preeclampsia in women with inheritable thrombophilia: the FRUIT-RCT: a rebuttal. J. Thromb. Haemost. 2012; 10(1): 64-72.

27. Tormene D., Grandone E., De Stefano V., Tosetto A., Palareti G., Margaglione M. et al. Obstetric complications and pregnancy-related venous thromboembolism: the effect of low-molecular-weight heparin on their prevention in carriers of factor V Leiden or prothrombin G20210A mutation. Thromb. Haemost. 2012; 107(3): 477-84.

Поступила 08.06.2018

Принята в печать 22.06.2018

Об авторах / Для корреспонденции

Николаева Мария Геннадьевна, к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии с курсом ДПО ФГБОУ ВО АГМУ МЗ России.
Адрес: 656038, Россия, Барнаул, Проспект Ленина, д. 40. Teлефон: 8 (903) 996-29-00. E-mail: nikolmg@yandex.ru. http://orcid.org/0000-0001-9459-5698
Момот Андрей Павлович, д.м.н., профессор, директор Алтайского филиала ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр гематологии Минздрава России. Адрес: 656045, Россия, Барнаул, ул. Ляпидевского, д. 1. Teлефон: 8 (385) 268-98-00. E-mail: xyzan@yandex.ru. http://orcid.org/0000-0002-8413-5484
Зайнулина Марина Сабировна, профессор, д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии ФГБОУ ВО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова, главный врач СПбГБУЗ Родильный дом № 6 им. профессора Снегирева.
Адрес: 191014, Россия, Санкт-Петербург, ул. Маяковского, д. 5. Телефон: 8 (812) 273-54-93. E-mail: zainulina@yandex.ru. http://orcid.org/0000-0002-2622-5000
Ясафова Наталья Николаевна, врач гематолог КГБУЗ Алтайская краевая клиническая больница.
Адрес: 656045, Россия, Барнаул, ул. Лебедевского, д. 1. Телефон: 8 (913) 216-35-51. E-mail: jasafova@mail.ru. https://orcid.org/0000-0001-5568-9122
Момот Ксения Андреевна, врач гематолог КГБУЗ Алтайская краевая клиническая больница.
Адрес: 656045, Россия, Барнаул, ул. Лебедевского, д. 1. Телефон: 8 (913) 699-96-66. E-mail: mslove88@mail.ru. https://orcid.org/0000-0001-6325-0304

Для цитирования: Николаева М.Г., Момот А.П., Зайнулина М.С., Момот К.А., Ясафова Н.Н. Профилактика осложнений беременности у носительниц мутации Лейден. Акушерство и гинекология. 2018; 8: 160-6.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.8.160-166

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь