Профилактика слепоты при сахарном диабете. От лазерной коагуляции сетчатки к фармакологии

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.4.68-78

22.03.2019
56

1) Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия; 2) Городской консультативно-диагностический центр № 1, Санкт-Петербургский территориальный диабетологический центр, Санкт-Петербург, Россия; 3) Кафедра эндокринологии лечебного факультета, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия; 4) Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия

На сегодняшний день распространенность сахарного диабета (СД) уже достигла масштабов неинфекционной пандемии.
С ростом распространенности СД увеличивается число связанных с ним осложнений, в т.ч. и офтальмологических. Диабетическая ретинопатия и диабетический макулярный отек служат основной причиной потери зрения среди трудоспособного населения. Понимание патогенетических процессов, лежащих в основе офтальмологических осложнений СД, обусловливает важность ранней диагностики и необходимость своевременного лечения, нацеленного на сохранение зрительных функций. В данном обзоре представлена практическая информация по ведению пациента с диабетическим поражением сетчатки и описан исторический путь изменения парадигмы лечения диабетического макулярного отека от лазерной коагуляции сетчатки до текущего золотого стандарта – антиангиогенной терапии.

Введение

Сахарный диабет (СД), являясь самым распространенным неинфекционным заболеванием в мире, представляет одну из глобальных проблем для мирового здравоохранения. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), число людей, страдающих диабетом, с 1980 г. увеличилось почти в 4 раза [1]. Растет заболеваемость СД 1 типа (СД1), а распространенность СД2 уже достигла масштаба неинфекционной пандемии. Если в 2017 г. в мире насчитывалось более 425 млн больных СД, то в 2045 г. ожидается увеличение их числа до 629 млн, а следовательно, каждый десятый взрослый человек будет иметь это заболевание [2]. Данные о распространенности СД в Российской Федерации (РФ) в 2017 г. варьируются от 4,5 млн, по данным Федерального регистра сахарного диабета (ФРСД), до 11,0 млн человек, по оценкам Международной диабетической федерации (от 3 до 6–7% населения) [3, 4].

Пациенты с СД страдают от ряда осложнений, связанных с поражением сосудистого русла, которые отрицательно влияют и на качество, и на продолжительность жизни. Поражения сетчатки являются самым частым проявлением микроангиопатии при СД. Каждый третий больной СД страдает поражением сетчатки диабетического генеза, каждый десятый – формой, угрожающей потерей зрения [2]. По данным ФРСД, распространенность диабетической ретинопатии (ДР) среди больных СД1 составляет 27,2% случаев, в то время как при СД2 встречается в 2 раза реже – в 13% [5]. Снижение зрения при диабете происходит в основном из-за поражения макулярной зоны – отека, нарушения кровотока и деформации сетчатки, связанной с разрастанием фиброзной ткани. Полная потеря зрения связана, как правило, с развитием пролиферативного процесса – кровоизлиянием в стекловидное тело, отслойкой сетчатки и неконтролируемым повышением внутриглазного давления. Несмотря на улучшение в последние годы диагностических и лечебных возможностей в ведении пациентов с диабетическими поражениями сетчатки, огромное число пациентов продолжают терять зрение, при этом испытывая физические и моральные страдания, а также увеличивая финансовое бремя социальных выплат. Поэтому профилактика слепоты вследствие ДР и диабетического макулярного отека (ДМО) остается крайне актуальной задачей как для отдельных государств, так и для мирового здравоохранения в целом [1, 2, 6].

Следует учитывать, что даже далеко зашедший процесс, в подавляющем большинстве случаев приводящий (без лечения) к слепоте, может протекать бессимптомно – пациенты не догадываются о наличии у них этого грозного осложнения вплоть до снижения зрения, которое на этих стадиях часто бывает необратимым. При поражении макулярной области больные могут предъявлять жалобы на затуманивание и снижение зрения (при отеке сетчатки), метаморфопсии – изменение формы рассматриваемых предметов (при тракционном синдроме – деформации макулярной сетчатки) или на появление темного пятна в центральной части поля зрения (при ишемической макулопатии). При пролиферативной ДР пациенты могут жаловаться на фиксированное пятно в поле зрения (при преретинальных кровоизлияниях), на плавающие помутнения как диффузные, так и в виде сгустков (при кровоизлияниях в стекловидное тело), на ощущение «занавески» и выпадения поля зрения (при отслойке сетчатки). Многие пациенты с ДР предъявляют жалобы на ухудшение сумеречного зрения [2, 7].

ДР является заболеванием, входящим в группу ишемических ретинопатий, которые характеризуются значительным нарушением капиллярной перфузии, развитием внутриглазных новообразованных сосудов и ретинальным отеком. Окклюзия и отек – это основные патологические проявления диабетического поражения сетчатки, причем окклюзия поражает в основном периферические отделы сетчатки, а отек преобладает в центральной части сетчатки – в макулярной зоне. Окклюзия сосудов служит причиной появления неперфузируемых зон сетчатки, которые стимулируют выброс ангиогенных факторов и воспалительных цитокинов.

В условиях гипергликемии возникает каскад патологических биохимических процессов, в результате которого образуются конечные продукты гликирования и активные формы кислорода, вызывающие повреждение сосудистой стенки и гибель эндотелиальных клеток [8, 9]. Поражению эндотелия сосудов способствует также резкое усиление ретинального кровотока, возникающее в условиях гипергликемии (эндотелиальный стресс).

Оксидативный стресс, высокореактивные соединения кислорода и конечные необратимые продукты гликирования индуцируют экспрессию воспалительных цитокинов (таких, как интерлейкин-6 [ИЛ-6], ИЛ-8, ИЛ-1β и фактор некроза опухоли α), хемокинов (CCL2, CCL5, CXCL8, CXCL10, CXCL12) и молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1), которые приводят к миграции лейкоцитов и лейкостазу [8, 10]. Повреждение эндотелия, адгезия лейкоцитов и эндотелиальных клеток, усиление агрегации тромбоцитов и активация факторов коагуляции вызывают обструкцию капилляров и ретинальную ишемию, которая запускает повышенную экспрессию эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF – vascular endothelial growth factor), что считается одним из самых значимых звеньев в патогенезе ДМО и ДР. Открытие шунтов в ответ на значительное снижение кровоснабжения лишь усугубляет ситуацию, поскольку перераспределяет кровоток в обход неперфузируемой сетчатки. Именно способность VEGF-A колоссально увеличивать проницаемость сосудов (его молярная активность в 50 000 раз больше, чем у гистамина) определяет его роль в развитии ДМО и высокую эффективность антиангиогенной терапии в лечении данного осложнения СД [11]. В семействе VEGF различают несколько видов: A, B, C, D и PGF (placental growth factor – плацентарный фактор роста). В патогенезе диабетических поражений сетчатки принимает участие несколько изоформ: VEGF-A VEGF-В и PGF.

Нормальное функционирование сетчатки в значительной степени обеспечивается полноценностью гематоретинальных барьеров. Стенка капилляров сетчатки представляет собой внутренний гематоретинальный барьер, который регулирует метаболический обмен между кровью и сетчаткой и поддерживает сетчатку в дегидратированном и прозрачном состоянии. Воздействуя на эндотелиальные белки плотных межклеточных контактов, VEGF вызывает увеличение сосудистой проницаемости. Это в свою очередь усиливает экссудацию и накопление экстрацеллюлярной жидкости и белков в ткани сетчатки. Жидкость, которая проходит через стенку капилляров, в норме должна реабсорбироваться пигментным эпителием (наружный гематоретинальный барьер) и соседними капиллярами сетчатки. Когда диффузия превышает потенциальные возможности пигментного эпителия и капилляров к реабсорбции жидкостей, возникают клинические признаки макулярного отека.

История проблемы

Первые попытки связать поражение глаз с СД были сделаны еще в середине XIX в., когда в 1846 г. французский офтальмолог A. Bouchardat сообщил о потере зрения у больного СД при отсутствии катаракты. В 1851 г. немецкий врач и физиолог H. von Helmholtz разработал прямой офтальмоскоп, и с того момента начинается активное изучение заболеваний глазного дна, в т.ч. и диабетического генеза [12]. В 1855 г. австрийский офтальмолог E. Jaeger стал первым, кто обнаружил диабетические изменения в макуле, в 1856 г. выпустил офтальмологический атлас с описанием глазного дна пациента с СД [12, 13]. Однако взаимосвязь этих изменений с СД еще долго подвергалась сомнению, пока американский офтальмолог H. Noyes в 1869 г. не опубликовал результаты исследований, указывающих на связь между СД и макулопатией. Его данные были подтверждены в работе E. Nettleship, который в 1872 г. с помощью гистологического исследования обнаружил кистозную дегенерацию макулы у больных СД. В 1877 г. вышеупомянутый E. Nettleship совместно с S. Mackenzie опубликовал статью, где подробно описал изменения сетчатки при СД [12, 14]. Данные, полученные в работах немецкого офтальмолога T. Leber в 1875 г., окончательно подтвердили связь между СД и поражением сетчатки [12]. В 1876 г. W. Manz описал тракционную отслойку сетчатки и кровоизлияния в стекловидное тело при пролиферативной ДР, названной им «пролиферативным ретинитом» [12]. Тем не менее еще длительное время не утихали споры о том, связаны ли с диабетом указанные изменения напрямую, или вызваны атеросклерозом или артериальной гипертензией, и только гистологические исследования A.J. Ballantyne в 1943 г. поставили точку в этом обсуждении, показав специфичность поражения сосудов сетчатки при СД [12, 14].

В последующие годы создавались новые способы визуализации глазного дна. В 1911 г. A. Gullstrand представил изобретенную им щелевую лампу, после дальнейшего усовершенствования запущенную в 1916 г. фирмой Carl Zeiss в серийное производство [7].

Первый удачный опыт фотографирования сетчатки человека принадлежит W.T. Jackman и J.D. Webster, о котором они сообщили в 1886 г. Однако качество полученного изображения было крайне низким [7]. В 1891 г. O. Gerloff получил более четкое изображение глазного дна, применив магниевую вспышку для фотосъемки. Первая фундус-камера была сконструирована J.W. Nordenson в 1925 г. и выпущена компанией Carl Zeiss в 1926 г.

И уже в 1929 г. A.J. Bedell опубликовал первый стереоатлас ретинальной фотографии [7]. С того момента фотографирование глазного дна становится основным способом фиксации изменений сетчатки, в т.ч. и диабетического происхождения.

В 1968 г. была создана первая стандартизованная классификация ДР «Airlie House», названная так по месту проведения симпозиума, в ходе которого была заложена основа для дальнейших крупных исследований DRS1 и ETDRS2, после проведения которых началась лазерная эра в лечении ДР и ДМО [12, 13].

При этом не прекращались попытки найти фармакологический метод лечения диабетических поражений сетчатки, основанный на современных знаниях о патогенезе ДР и ДМО. Предположения о существовании некоего активного вещества (фактора Х), вырабатываемого сетчаткой в ответ на ишемию и отвечающего за рост новообразованных сосудов, высказывались в работах I.C. Michaelson и N. Ashton еще в середине XX в. [15–17]. При этом термин «ангиогенез» был предложен английским хирургом J. Hunter, который еще в 1787 г. предположил, что рост сосудов приводит к восстановлению поврежденного органа. Однако отцом теории ангиогенеза и антиангиогенной терапии бесспорно является M.J. Folkman, благодаря исследованиям которого были сформулированы основные принципы этого направления медицины [18]. Пальма первенства в открытии того самого «фактора Х» (ныне известного как VEGF) отдается N. Ferrara, который выделил данный белок и опубликовал полученные результаты в 1989 г. [16, 19]. Благодаря этим открытиям XXI в. ознаменовался появлением новых методов лечения многих заболеваний, в т.ч. ДР и ДМО. В 2010 г. анти-VEGF препараты были одобрены для лечения ДМО, в дальнейшем было показано, что они также снижают риск развития и прогрессирования пролиферативной ДР [13, 20].

Классификация и клиническая картина ДР и ДМО

Существует множество классификаций ДР, в основе которых лежат различные критерии. В настоящее время широко используется классификация, предложенная E. Kohner и M. Porta (1991), согласно которой выделяют три стадии ретинопатии [21]:

  • непролиферативная;
  • препролиферативная;
  • пролиферативная.

Непролиферативная ретинопатия имеет следующие офтальмоскопические проявления:

  • микроаневризмы – локальные расширения ретинальных сосудов, с которыми связана избыточная проницаемость в центральных отделах сетчатки, приводящая к макулярному отеку;
  • кровоизлияния, имеющие различную форму в зависимости от того, в каких слоях сетчатки они расположены (штрихообразные – в поверхностных слоях, в виде небольших точек или пятен округлой формы – в глубоких слоях сетчатки);
  • «твердые» экссудаты – липидные отложения желтоватого цвета, локализующиеся, как правило, по границе ретинального отека и приводящие к значительному снижению зрения, если они располагаются в центре макулярной зоны;
  • «мягкие» экссудаты – зона фокальной ишемии сетчатки;
  • отек сетчатки является наиболее важным элементом непролиферативной ретинопатии, ответственным за потерю центрального зрения у больных СД на этой стадии.

На стадии препролиферативной ретинопатии дополнительно выявляются интраретинальные микрососудистые аномалии (шунты, открывающиеся вследствие ишемии сетчатки) и венозные аномалии (выраженное расширение вен, неравномерность их калибра, извитость, сосудистые петли). Выраженность этих патологических элементов напрямую связана с риском развития пролиферативной ДР.

Пролиферативная ретинопатия характеризуется двумя основными компонентами – сосудистой (неоваскуляризация) и соединительнотканной пролиферацией (фиброз). При осмотре глазного дна выявляются новообразованные сосуды, растущие по задней поверхности стекловидного тела. Несостоятельность стенки новообразованных сосудов ведет к частым кровоизлияниям, как к преретинальным (кровоизлияния, находящиеся перед сетчаткой и ограниченные задней поверхностью стекловидного тела), так и к витреальным (кровоизлияния в стекловидное тело). Рецидивирующие кровоизлияния и обусловленное ими рубцевание задних отделов стекловидного тела ведут к образованию патологических витреоретинальных сращений, которые могут вызывать тракционную отслойку сетчатки. В дальнейшем возможно разрастание новообразованных сосудов по радужной оболочке (рубеоз) и в углу передней камеры, приводящее к развитию неоваскулярной глаукомы, в некоторых случаях – к некупируемому повышению внутриглазного давления.

В настоящее время не существует общепризнанной классификации ДМО. В то же время в зависимости от того, какое из перечисленных ниже поражений является преобладающим, выделяют его основные клинические формы:

  • гиперпроницаемость капилляров, связанная с изолированным прорывом внутреннего гематоретинального барьера и нарушением ауторегуляции (фокальный отек) или в сочетании с нарушением наружного гематоретинального барьера (диффузный отек);
  • нарушение витреоретинальных взаимоотношений или плотности внутренней пограничной мембраны сетчатки (тракционный отек);
  • микроокклюзия капилляров (ишемический отек).

Факторы риска развития и прогрессирования ДР и ДМО

Проведено много исследований по изучению факторов риска развития и прогрессирования диабетических поражений сетчатки. Наиболее значимые из них – тип и длительность СД, выраженность гипергликемии, артериальная гипертензия и наличие дислипидемии (в первую очередь триглицеридемии) [22–27]. Влияние этих факторов на течение ДР и ДМО изучалось в крупномасштабных исследованиях, таких как DCCT3 [28, 29], UKPDS4 [30], FIELD5 [31] и ACCORD6 [32]. Кроме того, к факторам риска относятся нефропатия, увеличение индекса массы тела, пубертатный период, беременность.

Увеличение концентрации гликозилированного гемоглобина (HbA1c) на 1% повышает риск развития ДР (по разным данным, на 12–73%). При артериальной гипертензии более 140/90 мм рт.ст. риск развития ДР возрастает на 80% и на 2% – при увеличении артериального давления (АД) на каждый 1 мм рт.ст. [33].

Появляется все больше данных, указывающих на корреляцию ДР с другими микро- и макрососудистыми осложнениями. Так, согласно исследованию JDCS7 (n=1620), наличие даже начальной ДР на 69% увеличивает риск развития хронической сердечной недостаточности и инсульта независимо от традиционных факторов риска у больных СД2 [34]. Эти результаты схожи с данными мета-анализа 20 эпидемиологических исследований (n=14896): наличие ДР любой степени увеличивало риск общей смертности и/или сердечно-сосудистых событий в 2,34 раза у пациентов с СД2 и в 4,1 раза – с СД1 по сравнению с теми, у кого ДР не было [35].

Связь между ДР и диабетической нефропатией (ДН) известна давно – еще в 1936 г. P. Kimmelstiel и C. Wilson описали синдром, при котором у больных СД наблюдается развитие узелкового гломерулосклероза, причем при этом нередко выявлялись диабетические изменения сетчатки [36–38]. Современные работы указывают на наличие связи между тяжестью диабетического поражения сетчатки и тяжестью ДН (величиной альбуминурии) [36].

Одним из основных звеньев в патогенезе ДР является ишемия, приводящая к повышенной экспрессии различных факторов роста (в т.ч. и VEGF) и как следствие – к появлению неоваскуляризации [39]. Похожее аномальное образование сосудов наблюдается и при ДН в клубочках почек, действующих как «дополнительная приносящая артериола» [40]. Интересно, что у пациентов с данным осложнением СД наблюдается повышенное содержание VEGF в моче и биоптатах почек, что наводит на мысль о данном факторе как о возможном связующем патогенетическом звене между ДР и ДН [40].

В ряде работ показано, что повышенный уровень VEGF-A в сыворотке и плазме крови тесно связан с риском пролиферативной ДР и ДН [41].

Диагностика диабетических изменений сетчатки

Диагностика ДР должна быть направлена на выявление начальных изменений, что особенно важно, принимая во внимание наличие в арсенале современной офтальмологии эффективных методов сохранения зрения при этом заболевании.

Идеальным методом выявления ДР и ДМО является стереоскопическое фотографирование стандартных полей сетчатки. Выполнение процедуры проводит технический персонал, а оценку фотографий выполняет позже врач-офтальмолог, специализирующийся в области ретинальной патологии [7, 21].

Основным способом динамического наблюдения диабетических поражений сетчатки является биомикроскопия сетчатки при помощи асферических линз, которая у больных СД проводится только с широким зрачком. Дополнительными методами обследования являются оптическая когерентная томография, флуоресцентная ангиография и оптическая когерентная томография в ангиографическом режиме [7, 42].

Больные СД должны находиться под систематическим наблюдением офтальмолога. После установления диагноза «сахарный диабет» пациент должен быть осмотрен офтальмологом сразу же (СД2) или в течение первых 2 лет (СД1). Если при первичном осмотре не выявлено диабетических изменений глаз, дальнейшие осмотры проводятся не реже одного раза в год. При наличии диабетических изменений сетчатки пациенты должны наблюдаться, исходя из следующих принципов [43] (см. таблицу).

Профилактика и лечение ДР

Поскольку механизм возникновения и прогрессирования диабетических поражений сетчатки сложен и многообразен, профилактические мероприятия, направленные на сохранение зрения у больных СД, должны влиять на разные факторы патогенеза ДР и ДМО.

Основным способом профилактики по-прежнему остается максимально стабильная компенсация СД: нормализация уровня гликемии и АД, коррекция дислипидемии [28]. Так, в исследовании DCCT (n=1441) на протяжении 5 лет наблюдения достижение целевых значений HbA1c позволило уменьшить риск развития и прогрессирования ДР среди пациентов с СД1 на 76% (первичная профилактика) и на 54% (вторичная профилактика) [44]. Поддержание целевого уровня АД менее 144/82 мм рт.ст. в исследовании UKPDS привело к снижению риска прогрессирования ДР (на две и более ступени по шкале ETDRS) на 34% в течение 7,5 лет [45].

При этом необходимо помнить, что быстрое снижение уровня гликемии может приводить к развитию транзиторной ретинопатии. Этот необычный клинический феномен встречается у пациентов с выраженной декомпенсацией диабета после интенсификации инсулинотерапии или перевода больных СД2 на инсулинотерапию, а также после постановки инсулиновой помпы и трансплантации поджелудочной железы. Этим же можно объяснить временное ухудшение состояния сетчатки во время беременности (когда пациентки, заботясь о здоровье будущего ребенка, за очень короткий период времени нормализуют уровень гликемии). Скорее всего, подобные состояния связаны с тем, что в условиях гипергликемии происходит значительное усиление ретинального кровотока. Резкое снижение уровня глюкозы в крови приводит к замедлению кровотока, что при наличии грубых структурных изменений ретинальных сосудов усиливает ишемизацию сетчатки (транзиторная ретинопатия характеризуется появлением большого количества «мягких» экссудатов и ретинальных геморрагий). Причина этого, возможно, кроется в связанном с гипергликемией повышенном синтезе сосудорасширяющих простагландинов, поддерживающих перфузию сетчатки, даже когда имеются значительные изменения капилляров. Можно предположить, что при хорошей компенсации диабета синтез сосудорасширяющих простагландинов снижается, а следовательно, уменьшается стимул для усиленного кровотока через сохранившиеся капилляры, что приводит к ишемии, за которой (крайне редко) могут последовать пролиферативные изменения [46, 47].

На протяжении десятилетий велись исследования, задачей которых была попытка найти фармакологический способ профилактики развития и прогрессирования диабетических поражений сетчатки.

С учетом разнообразия патологических звеньев в развитии ДР и ДМО оценке подвергались препараты из разных фармакологических групп [22, 48]:

  • ингибиторы альдозоредуктазы;
  • ингибиторы циклооксигеназы;
  • ингибиторы протеинкиназы С (тирозинкиназы);
  • ингибиторы фактора некроза опухоли α;
  • ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы;
  • соматостатин и его аналоги;
  • гиполипидемические препараты (статины);
  • антиоксиданты.

Поскольку убедительных результатов получено не было, считалось, что лекарственных препаратов, способных предупредить развитие и прогрессирование ДР, не существует.

Ситуация изменилась после проведения двух крупномасштабных программ – FIELD (n=9795) и ACCORD-EYE (n=1593), в которых использовался фенофибрат как средство профилактики развития клинически значимых форм ДР у пациентов с СД2 [31, 32]. Лечение фенофибратом позволило снизить на 79% (FIELD) и на 40% (ACCORD-EYE) частоту прогрессирования ДР. При этом положительные эффекты фенофиброевой кислоты наблюдались независимо от степени гликемического контроля, уровня липидов крови и показателей АД. Поэтому фенофибрат – единственный препарат, включенный в рекомендации ретинальных специалистов EURETINA по ведению пациентов с ДМО как средство профилактики прогрессирования диабетических поражений сетчатки [20].

Пристальное внимание к классическим факторам риска и оптимизация ведения пациентов с СД позволяют добиваться значительного снижения частоты развития ДР. Например, в эпидемиологическом исследовании WESDR8 начиная с 1980 по 2007 г. ежегодная заболеваемость ДР у пациентов с СД1 уменьшилась на 77%, а снижение зрения – на 54% [49]. Однако в том же исследовании уровни HbA1c, АД и общего холестерина крови составляли лишь 9–10% риска ДР [49]. В исследовании DCCT уровень HbA1c составлял 11% риска развития и прогрессирования ДР [50]. Эти данные могут указывать на то, что хроническая гипергликемия является хоть и необходимым, но в отдельности недостаточным условием развития микрососудистых осложнений, а профилактика ДР должна быть распространена и на дополнительные модифицируемые факторы риска [49, 50].

Основными способами профилактики слепоты вследствие ДР и ДМО являются максимально стабильная компенсация СД и лечение пораженной сетчатки [51]. Длительное время после проведения многоцентровых исследований DRS и ETDRS лазерная коагуляция сетчатки считалась единственно эффективным методом лечения ДР и ДМО, поскольку ее своевременное проведение давало возможность уменьшить риск серьезной потери зрения [46, 51–55].

Основные методы и показания к лазерным вмешательствам:

  • панретинальная лазерная коагуляция при пролиферативной (абсолютное показание) и препролиферативной ДР (относительное показание);
  • фокальная и по типу «решетки» коагуляция при макулярном отеке с локальной и диффузной проницаемостью сосудов соответственно.

Панретинальная лазерная коагуляция (ПРЛК) и сейчас остается основным способом борьбы с пролиферативным процессом при диабетическом поражении сетчатки. У нее есть определенные побочные эффекты, поэтому этот метод используется только когда уже имеются новообразованные сосуды или вероятность их появления очень большая. Риск развития слепоты при появлении новообразованных сосудов настолько высок, что это оправдывает применение панретинальной коагуляции, несмотря на побочные эффекты [52–54].

При препролиферативной ДР проведение ПРЛК можно отложить, но при этом следует значительно уменьшить интервал между осмотрами пациента, чтобы не пропустить развития пролиферации. Однако низкая приверженность повторным посещениям и данные, что ПРЛК у пациентов с препролиферативной ДР позволяет снизить риск потери зрения или потребность в витреальной хирургии вдвое, должны служить доводом в пользу назначения лазерного лечения [56, 57].

Что касается макулярного отека, то внедрение фармакологических методов его лечения отодвинуло лазерную коагуляцию сетчатки (ЛКС) на второй план. Основной недостаток ЛКС заключается в деструктивном характере воздействия и в том, что ее эффект реализуется в отдаленной перспективе, не восстанавливая зрение в ранние сроки после лечения и, в подавляющем большинстве случаев, не улучшая качества жизни пациента [55]. Однако необходимость в немедленном эффекте, дающем функциональный результат уже в процессе лечения, заставила сменить стратегию, сделав акцент на фармакологическом воздействии. Во многих странах ЛКС так или иначе уступает место лечению с помощью интравитреальных (вводимых внутрь стекловидного тела) инъекций ингибиторов ангиогенеза и кортикостероидов [42, 58, 59]. Именно поэтому в рекомендациях EURETINA по ведению пациентов с ДМО сказано: «Вследствие новых данных, полученных в результате тщательных клинических исследований, лазерная коагуляция более не рекомендуется для лечения ДМО и место терапии первой линии заняли анти-VEGF-препараты» [20].

Интравитреальное введение кортикостероидов используется для лечения персистирующего или рефрактерного ДМО. При этом их применение сопряжено с риском таких осложнений, как повышение внутриглазного давления и прогрессирование катаракты. Для уменьшения этих рисков были разработаны интравитреальные имплантаты с постепенным высвобождением действующего вещества (имплантат «Озурдекс»9 – биодеградируемый сополимер молочной и гликолевой кислот, содержащий 700 мкг дексаметазона) [59]. В основном кортикостероиды используются в терапии ДМО как препараты второго ряда, однако существует ряд состояний, при которых их применение предпочтительно относительно ингибиторов ангиогенеза (наличие ДМО у беременных, состояние после недавно перенесенных сердечно-сосудистых событий – инфаркта миокарда или инсульта) [59].

Препаратом первой очереди в лечении ДМО в настоящее время бесспорно остаются ингибиторы ангиогенеза. Поскольку у пациентов с ДМО уровень VEGF, как правило, значительно выше, чем в норме, его подавление – это основное направление патогенетической терапии отека в центральных отделах сетчатки. К препаратам, обладающим анти-VEGF-активностью, относятся бевацизумаб, ранибизумаб и афлиберцепт. Из них разрешенными к офтальмологическому использованию на территории Российской Федерации являются ранибизумаб и афлиберцепт [60, 61].

Ранибизумаб (Луцентис)10 является рекомбинантным гуманизированным антиген-связывающим фрагментом антитела с молекулярной массой 48 кДа, блокирующим все изоформы VEGF-A [62, 63].

Афлиберцепт (Эйлеа)11 представляет собой рекомбинантный белок с молекулярной массой 115 кДа, состоящий из фрагментов внеклеточных доменов рецепторов VEGFR1 и VEGFR2, соединенных с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина G1, и синтезированный как изоосмотический раствор для введения в стекловидное тело. Действует как растворимый рецептор-ловушка, который связывает VEGF-A, VEGF-B и PIGF, влияющие на сосудистую проницаемость и ретинальную неоваскуляризацию [64].

В последнее десятилетие было проведено множество исследований, посвященных применению фармакологических способов лечения ДР и ДМО. В рамках этих проектов изучалась эффективность интравитреального введения различных ингибиторов ангиогенеза и кортикостероидов как изолированного метода лечения, а также в комбинации с ЛКС. Надо отметить, что все сравниваемые препараты в проведенных исследованиях показали свою безопасность и более высокую эффективность, чем у изолированной ЛКС. Крупномасштабным проектом (n=660), в котором сравнивались все основные применяемые для лечения ДМО ингибиторы ангиогенеза, стало исследование DRCR.net12 (протокол Т). Оно является первым и единственным исследованием, в котором напрямую сравнивали эффективность и безопасность трех различных ингибиторов ангиогенеза: ранибизумаба 0,3 мг (в Российской Федерации зарегистрирована дозировка ранибизумаба 0,5 мг), бевацизумаба 1,25 мг (бевацизумаб не зарегистрирован для интравитреального введения) и афлиберцепта 2 мг при лечении ДМО. Следует отметить, что в режиме монотерапии лечение ДМО анти-VEGF-препаратами в данном исследовании проводилось лишь первые 6 месяцев. По истечении этого срока исследователь мог принять решение о необходимости лазерного лечения. Согласно протоколу T, к концу 1-го года афлиберцепт был более эффективен в отношении повышения остроты зрения по сравнению с препаратом ранибизумаб. Несмотря на то, что результаты 2-го года демонстрируют сопоставимую эффективность, препарату ранибизумаб потребовалось более длительное время для достижения сопоставимого с препаратом афлиберцепт эффекта. Кроме того, данные анализа AUC13 позволяют констатировать, что афлиберцепт является препаратом выбора для терапии пациентов с макулярным отеком с исходной остротой зрения 20/50 и ниже букв по шкале ETDRS (0,4 при десятичной шкале). Необходимо также отметить, что при использовании афлиберцепта достоверно реже требовалось применение ЛКС (в 41% случаев в группе афлиберцепта и в 52 и 64% в группах ранибизумаба и бевацизумаба соответственно) [65–67].

Проведенные исследования показывают, что широко используемая в настоящее время анти-VEGF-терапия позволяет значительно улучшить зрительные функции у пациентов с ДМО. Применение ингибиторов сосудистого эндотелиального фактора роста оправданно как в режиме монотерапии, так и в сочетании с ЛКС. Кроме этого, использование комбинации лазерного лечения и антиангиогенной терапии бесспорно оправданно при сочетании макулярного отека и пролиферативной ДР, особенно при наличии факторов высокого риска потери зрения (DRS, 1979) [65, 68, 69].

Таким образом, в арсенале современной офтальмологии имеются эффективные способы предотвращения слепоты вследствие диабетического поражения сетчатки – интравитреальные инъекции ингибиторов ангиогенеза и кортикостероидов, ЛКС и витреальная хирургия. И если в лечении пролиферативных изменений глаз диабетического генеза лазерные и витреоретинальные вмешательства остаются основным методом воздействия, то в подходах к лечению ДМО произошли значительные изменения. На смену ЛКС, которая длительное время оставалась единственным способом предотвращения слепоты у пациентов с ДМО, пришла фармакологическая эра в терапии этого серьезного осложнения СД. В настоящее время именно ингибиторы ангиогенеза являются препаратом выбора при лечении ДМО, особенно с вовлечением центра макулярной зоны. Применение интравитреальных инъекций ингибиторов ангиогенеза и кортикостероидов (как в режиме монотерапии, так и в сочетании с ЛКС) значительно повышают шансы на сохранение зрения у больных ДР и ДМО. Поэтому ЛКС уже не может считаться «золотым» стандартом лечения ДМО [20, 65, 66].

Оба препарата, имеющие официально зарегистрированное показание «диабетический макулярный отек» (афлиберцепт и ранибизумаб), показывают сравнимую эффективность и безопасность в лечении ДМО. При этом при использовании афлиберцепта можно ожидать лучшего результата в случае исходной низкой остроты зрения (0,4 и ниже) пациента, что особенно актуально, учитывая проблемы с ранним выявлением ДМО в нашей стране.

К основным способам профилактики диабетических поражений сетчатки на сегодняшний день относятся максимально стабильная компенсация СД, нормализация АД, коррекция дислипидемии и применение фенофибрата (у пациентов с СД2).

Полидисциплинарный подход к ведению больного СД, четкое слаженное взаимодействие между различными специалистами, в первую очередь между эндокринологом, офтальмологом и пациентом, позволит надолго сохранить высокие зрительные функции у больных СД. Профилактические меры должны включать выявление и нивелирование факторов риска (первичная и вторичная профилактика), самообучение пациента и регулярные офтальмологические осмотры. Необходимо разъяснять пациентам, что при отсутствии клинически значимых форм патологического процесса (ДМО или тяжелых стадий ДР) нет необходимости в офтальмологическом лечении, но, несмотря на хорошее зрение и отсутствие каких-либо субъективных симптомов, у них может прогрессировать поражение сетчатки. Поэтому регулярные офтальмологические осмотры (через рекомендованные интервалы), а также контроль основных факторов риска – гипергликемии (контроль HbA1c не реже 1 раза в 3 месяца), артериальной гипертензии и дислипидемии – позволит избежать серьезных проблем со зрением.

Заключение

Очень важно объяснить пациенту, что, несмотря на то, что СД и его поздние осложнения (в т.ч. и со стороны глаз) продолжают оставаться одной из глобальных медико-социальных проблем для современного общества, у него не должно возникать ощущения безысходности при выявлении ДР или ДМО. Тот запас знаний, которым обладает современная медицина, позволяет с уверенностью сказать, что сохранение зрения у пациента с СД – абсолютно реальная задача при своевременном выявлении изменений сетчатки. При этом нужно подчеркнуть, что предотвратить слепоту вследствие СД можно только совместными усилиями врача и пациента, а точнее – пациента и врача.

Список литературы

1. Global report on diabetes. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2018, 88 с. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

2. International Diabetes Federation. Atlas of diabetes. 8th ed. Brussels: IDF, 2017.

3. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas Brussels, Belgium Int. Diabetes Fed. 8th ed. 2017.

4. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. и др. Сахарный диабет в Российской Федерации: распространенность, заболеваемость, смертность по данным федерального регистра сахарного диабета, статус 2017 г. Сахарный диабет. 2018,21,3:144–59. Doi: 10.14341/DM9686.

5. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: клиникостатистический анализ по данным Федерального регистра сахарного диабета. Сахарный диабет. 2017;20(1):13–41. Doi: 10.14341/DM8664.

6. Lee R., Wong TY., Sabanayagam C. Epidemiology of diabetic retinopathy, diabetic macular edema and related vision loss. Eye Vis (Lond). 2015;2:17.

7. Шадричев Ф.Е., Шкляров Е.Б., Григорьева Н.Н.Скрининг диабетической ретинопатии: от офтальмоскопии к цифровому фотографированию. Офтальмологические ведомости. 2009;2(4):19–30.

8. Miller K., Fortun J.A. Diabetic macular edema: current understanding, pharmacologic treatment options and developing therapies. Asia-Pac J Ophthalmol. 2018;7:28–35. Romero-Aroca P., Baget-Bernaldiz M., Pareja-Rios A., et al. Diabetic macular edema pathophysiology: vasogenic versus inflammatory. J Diabet Res. 2016;2016:17.

9. Amoaku W.M., Saker S., Stewart E.A. A review of therapies for diabetic macular oedema and rationale for combination therapy. Eye (Lond). 2015;29:1115‒30.

10. Majumder S., Advani A. VEGF and the diabetic kidney: More than too much of a good thing. J Diabet Complicat. 2017;31(1):273–79. Doi: 10.1016/j.jdiacomp.2016.10.020.

11. Wolfensberger T.J., Hamilton A.M. Diabetic retinopathy – an historical review. Semin Ophthalmol. 2001;16(1):2–7. Doi: 10.1076/soph.16.1.2.4220.

12. Shah A.R., Gardner T.W. Diabetic retinopathy: research to clinical practice. Clin Diabet Endocrinol BioMed Central. 2017;3(1):9. Doi: 10.1186/s40842-017-0047-y.

13. Kalantzis G., Angelou M., Poulakou-Rebelakou E.Diabetic retinopathy: an historical assessment. Hormones (Athens). 2006;5(1):72–5. Doi: 10.14310/horm.2002.11172.

14. Michaelson I.C. The mode of development of the vascular system of the retina, with some observations on its significance for certain retinal diseases Trans Ophthalmol. Soc UK. 1948;68:137–80.

15. Keane P.A., et al. Development of Anti-VEGF Therapies for Intraocular Use: A Guide for Clinicians. J Ophthalmol. 2012;2012:483034. Doi: 10.1155/2012/483034.

16. Ashton N. Retinal neovascularization in health and disease. Am J Ophthalmol. 1957;44:7–22.

17. Folkman M.J., Long D.M., Becker F.F. Tumor growth in organ culture. Surg Forum. 1962;13:164.

18. Ferrara N., Henzel W.J. Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells Biochem Bioph Res Co. 1989;161:851–58. Doi: 10.1016/0006-291X(89)92678-8.

19. Schmidt-Erfurth U., Garcia-Arumi J., Bandello F.,et al. Guidelines for the Management of Diabetic Macular Edema by the European Society of Retina Specialists (EURETINA). Ophthalmol. 2017;237(4):185–222. Doi: 10.1159/000458539.

20. Porta M., Kohner E.M., Screening for diabetic retinopathy in Europe. Diabet Med. 1991;8:197–98.

21. Joussen A.M., Gardner T.W., Kirchhof B., et al. Retinal Vascular desease. Germany: Springer, 2007. 778 p.

22. Klein R, Klein B.E.K., Moss S.E., et al. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy: II. Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is less than 30 years. Arch Ophthalmol. 1984;102:520–26.

23. Klein R., Klein B.E.K., Moss S.E., et al. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy: III. Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is 30 or more years. Arch Ophthalmol. 1984;102:527–32.

24. Lim L.S., Wong T.Y. Lipids and diabetic retinopathy. Expert Opin Biol Ther. 2012;12:93–105.

25. Xu J., Wei W.B., Yuan M.X., et al. Prevalence and risk factors for diabetic retinopathy: the Beijing Communities Diabetes Study 6. Retina. 2012;32:322–29.

26. Yau J.W., Rogers S.L., Kawasaki E., et al. Meta-Analysis for Eye Disease (META-EYE) Study Group. Global prevalence and majority risk factors of diabetic retinopathy. Diabet Care. 2012;35:556–64.

27. Diabetes Control and Complication Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complication in insulin dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993;329:977–86.

28. Diabetes Control and Complication Trial Research Group. The relationship of glycemic exposure (HbA1с) to the risk of development and progression of retinopathy in the Diabetes Control and Complication Trial. Diabet. 1995;44:968–83.

29. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352:837–53.

30. Keech A.C., Mitchell P., Summanen P.A., et al. FIELD study investigators. Effect of fenofibrate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;370:1687–97.

31. ACCORD Study Group; ACCORD Study Eye Group, Chew EY et al. Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes. N. Enl. J. Med. 2010;363:233–44.

32. Solomon S.D., et al. Diabetic retinopathy: A position statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. Am Diabet Ass. 2017;40(3):412–18. Doi: 10.2337/dc16-2641.

33. Kawasaki R., et al. Risk of cardiovascular diseases is increased even with mild diabetic retinopathy: The Japan diabetes complications study. Ophthalmol. Elsevier. 2013;120(3):574–82. Doi: 10.1016/j.ophtha.2012.08.029.

34. Kramer C.K., et al. Diabetic retinopathy predicts all-cause mortality and cardiovascular events in both type 1 and 2 diabetes: Meta-analysis of observational studies. Diabetes Care. Am Diabet Ass. 2011;34(5):1238–44. Doi: 10.2337/dc11-0079.

35. Romero-Aroca P., et al. Glomerular filtration rate and/or ratio of urine albumin to creatinine as markers for diabetic retinopathy: A ten-year follow-up study. J Diabet Res. Hindawi. 2018;1–9. Doi: 10.1155/2018/5637130.

36. Kimmelstiel P., Wilson M.B. Intercapillary lesions in the glomeruli of the kidney. Am J Pathol. 1936;12:83–98.

37. Schwartz M.M., et al. Renal pathology patterns in type II diabetes mellitus: relationship with retinopathy. Nephrol. Dial. Transplant. 1998;13(10): 2547–52. Doi: 10.1093/ndt/13.10.2547.

38. Gupta N. Diabetic Retinopathy and VEGF. Open Ophthalmol. J Bentham Sci. Publish. 2013;7(1):4–10. Doi: 10.2174/1874364101307010004.

39. Nakagawa T., et al. Uncoupling of VEGF with endothelial NO as a potential mechanism for abnormal angiogenesis in the diabetic nephropathy. J Diabet Res. 2013. 1–7. Doi: 10.1155/2013/184539.

40. Hanefeld M., et al. Serum and Plasma Levels of Vascular Endothelial Growth Factors in Relation to Quality of Glucose Control, Biomarkers of Inflammation, and Diabetic Nephropathy. Horm Metab Res. 2016;48(8):529–34. Doi: 10.1055/s-0042-106295.

41. Диагностика и лечение диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека. Клинические рекомендации. Общероссийская общественная организация «Ассоциация врачей-офтальмологов». М., 2013.

42. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. Алгоритмы специализированной медицин-ской помощи больным сахарным диабетом. Сахарный диабет. 2017;20(Suppl. 1):1–112. Doi: 10.14341/DM20171S8. [Dedov I.I.,

Shestakova M.V., Maiorov A.Yu. Standards of specialized diabetes care. Diabetes Mellit. 2017;20(Suppl. 1):1–112. (In Russ.)].

43. Klein R., Klein B.E.K. Are individuals with diabetes seeing better?: a long-term epidemiological perspective. Diabetes. Am Diabet Ass. 2010;59(8):1853–60. Doi: 10.2337/db09-1904.

44. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ. Br Med J Publish. Group. 1998;317(7160):703–13. Doi:10.1136/bmj.317.7160.703.

45. Шадричев Ф.Е. Диабетическая ретинопатия и макулярный отек. Алгоритмы диагностики и лечения клинически значимых форм. Фарматека. 2012;16:34–41.

46. Шадричев Ф.Е. Протокол офтальмологического ведения больных сахарным диабетом. Офтальмологические ведомости. 2008;1(2):54–61.

47. Simo R., Ballarini S, Cunha-Vaz J. Non-Traditional Systemic Treatments for Diabetic Retinopathy: An Evidence-Based Review. Curr Med Chemistry. 2015;22:2580–89.

48. Antonetti D.A., Klein R., Gardner T.W. Diabetic Retinopathy. N Engl J Med. 2012;366(13):1227–39. Doi: 10.1056/NEJMra1005073.

49. Stehouwer C.D.A. Microvascular dysfunction and hyperglycemia: A vicious cycle with widespread consequences. Diabetes. Am Diabet Ass. 2018;67(9)1729–41. Doi: 0.2337/dbi17-0044.

50. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Early photocoagulation for diabetic retinopathy. ETDRS report No 9. Ophthalmol. 1991;98:766–85.

51. Астахов Ю.С., Шадричев Ф.Е., Лисочкина А.Б. Лазеркоагуляция сетчатки при лечении диабетической ретинопатии. Клиническая офтальмология. 20004;1(1):15–8.

52. Diabetic Retinopathy Study Research Group. Report No 8. Photocoagulation treatment of proliferative diabetic retinopathy. Clinical application of diabetic retinopathy study (DRS) findings. Ophthalmol. 1981;88:583–600.

53. Diabetic Retinopathy Study Research Group. Indications for photocoagulation treatment of diabetic retinopathy. Int Ophthalmol Clin. 1987;27:239–52.

54. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Photocoagulation for diabetic macular edema. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) report No 1. Arch Ophthalmol. 1985;103:1796–806.

55. International Council of Ophthalmology (ICO). ICO Guidelines for Diabetic Eye Care. Int. Counc Ophthalmol. 2017.

56. American Academy of Ophthalmology Retina/Vitreous Panel. Preferred Practice Pattern Guidelines. Diabetic Retinopathy. San Francisco, CA: American Academy of Ophthalmology, 2017.

57. Астахов Ю.С., Шадричев Ф.Е., Красавина М.И.,Григорьева Н.Н. Современные подходы клечению диабетического макулярногоотека. Офтальмологические ведомости. 2009;2(4):59–69.

58. Boyer D.S., Yoon Y., Belfort R., Jr., et al. Ozurdex MEAD Study Group. Three-year, randomized, sham-controlled trial of dexamethasone intravitreal implant in patients with diabetic macular edema. Ophthalmol. 2014;121:1904–14.

59. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения ЭЙЛЕА® (ЛП-003544 от 10.12.2018).

60. Brown D.M., Nguyen Q.D., Marcus D.M., et al.; RIDE and RISE Research Group. Long-term outcomes of ranibizumab therapy for diabetic macular edema: the 36-month results from two phase III trials: RISE and RIDE. Ophthalmol. 2013;120(10):2013–22.

61. Massin P., Bandello F., Garweg J.G., et al. Safety and efficacy of ranibizumab in diabetic macular edema (RESOLVE Study): a 12-month, randomized, controlled, double-masked, multicenter phase II study. Diabet Care. 2010:33(11): 2399–405.

62. Mitchell P., Bandello F., Schmidt-Erfurth U. The RESTORE study: ranibizumab monotherapy or combined with laser versus laser monotherapy for diabetic macular edema. Ophthalmol. 2011;118(4):615–25.

63. Brown D.M., Schmidt-Erfurth U., Do D.V., et al. Intravitreal aflibercept for diabetic macular edema. 100 week results from the VISTA and VIVID studies. Ophthalmol. 2015;122(6):1–9.

64. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. Wells J.A., Glassman A.R., Ayala A.R. et al. Aflibercept,Bevacizumab, or Ranibizumab for Diabetic Macular Edema. N Engl J Med. 2015;372:1193–203.

65. Wells J.A., Glassman A.R., Ayala A.R., et al. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. Aflibercept, Bevacizumab, or Ranibizumab for Diabetic Macular Edema: Two-Year Results from a Comparative Effectiveness Randomized Clinical Trial. Ophthalmol. 2016;123:1351–59.

66. Jampol L.M., Glassman A.R., Bressler N.M. Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Comparative Effectiveness Trial for Diabetic Macular Edema: Additional Efficacy Post Hoc Analyses of a Randomized Clinical Trial. JAMA. Ophthalmol. 2016;134(12).

67. Elman M.J., Aiello L.P., Beck R.W., et al. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema. Ophthalmol. 2010;117(6):1064–77.

68. Elman M.J., Qin H., Aiello L.P., et al. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. Intravitreal ranibizumab for diabetic macular edema with prompt versus deferred laser treatment: three-year randomized trial results. Ophthalmol. 2012;119(11):2312–18.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Ф.Е. Шадричев, к.м.н., зав. офтальмологическим отделением, Санкт-Петербургский территориальный диабетологический центр, Санкт-Петербург, Россия; e-mail: shadrichev_dr@mail.ru
Адрес: 194354, Россия, Санкт-Петербург, ул. Сикейроса, 10Д

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь