Прогероидный синдром, обусловленный дефектом гена WRN. Описание клинического случая у подростка

Обоснование. Прогероидные синдромы – это группа редких наследственных заболеваний, характеризующихся ускоренным старением организма. Наиболее ярко признаки преждевременного старения проявляются при синдроме Вернера, обусловленном мутацией в гене WRN. Главной клинической особенностью заболевания является потеря подкожно-жировой клетчатки в дистальных отделах конечностей. Для пациентов характерны нарушения липидного и углеводного обменов с развитием сахарного диабета 2 типа (СД2) и сердечно-сосудистых заболеваний, гипогонадизм, остеопороз, катаракта, онкологическая патология. В настоящее время разработана только симптоматическая терапия заболевания.
Описание клинического случая. Пациентка 16 лет 11 месяцев от близкородственного брака. Отмечены низкорослость, седина, диффузная алопеция, заостренные черты лица, клювовидный нос, потеря подкожно-жировой клетчатки в дистальных отделах конечностей. Лабораторно выявлены гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, атерогенная дислипидемия, высокий уровень инсулина крови, С-пептида, инсулинорезистентность. Подтвержден жировой гепатоз. Лечение фенофибратом привело к нормализации липидограммы ребенка. Нормализации уровня инсулина крови на терапии метформином не отмечено.
Заключение. При первичном осмотре возможно заподозрить наследственную липодистрофию с дальнейшим проведением генетической диагностики. Ранняя диагностика заболевания позволяет профилактировать острые состояния и заболевания, ассоциированные с синдромом, делает возможным использование репродуктивных технологий до формирования гипогонадизма. Коррекция нарушений липидного обмена в детском возрасте фибратами и/или статинами может быть успешной. Препаратами первой линии для коррекции СД2 являются метформин и/или инсулин. При подозрении на синдром Вернера обязательно проведение медико-генетического консультирования и психологической поддержки членам семьи.

Введение

Прогероидные синдромы, или синдромы преждевременного старения, представляют собой клинически и генетически гетерогенную группу редких наследственных заболеваний, характеризующихся ускоренным старением организма. К прогериям и сегментарным прогероидным синдромам относят свыше десятка заболеваний, однако наиболее ярко признаки преждевременного старения проявляются при синдроме Хатчинсона–Гилфорда (прогерия детского возраста) и синдроме Вернера (СВ, прогерия взрослых) [1]. СВ впервые был описан O. Werner в 1904 г., а генетическая природа заболевания установлена и опубликована в 1996 г. C.E. Yu et al. Распространенность данного заболевания варьируется в различных странах по-разному, чаще всего синдром встречается в Японии (1/20–40 тыс.) и Сардинии (1/50 тыс.) [2]. В США, по данным NORD (National Organization of Rare Disorders), частота СВ составляет от 1 до 20 на 100 тыс.

В России нет регистра пациентов с СВ, имеются лишь отдельные его описания. В 2018 г. Е.Л. Соркина и соавт. описали трех пациентов с СВ [3]. Возраст манифестации синдрома варьируется от 15 до 30 лет. Медиана возраста диагностики составляет 37–40 лет [4]. Многие авторы отмечают, что одним из первых проявлений заболевания является отсутствие пубертатного ростового скачка с последующим развитием низкорослости. Маскообразное лицо, клювовидный нос и выступающий подбородок отличают больных СВ. На третьем десятилетии жизни отмечается появление седых волос, алопеция. Постепенное истончение кожи и атрофия подкожной жировой клетчатки приводят к развитию склеродермии [1].

Метаболические осложнения СВ включают развитие дислипидемии и инсулинорезистентности при нормальном показателе индекса массы тела (ИМТ) [5]. С течением заболевания формируются сахарный диабет 2 типа (СД2), требующий высоких доз инсулина, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), гипогонадизм, остеопороз, атеросклероз, сердечно-сосудистая патология и онкологические заболевания. Риск развития злокачественных новообразований при СВ в 54 раза выше по сравнению с общей популяцией [6]. Чаще других описаны фолликулярная карцинома щитовидной железы, злокачественная меланома, менингеома, саркома мягких тканей, первичный рак костей и лейкемия/миелодисплазия [7, 6]. Двусторонняя катаракта, требующая оперативного вмешательства, описана у пациентов 20–30 лет, при этом для СВ характерно развитие задней субкапсулярной формы заболевания, а для пациентов с возрастными изменениями – нуклеарной формы [8, 9]. Для СВ типично развитие остеопороза, более выраженного в дистальных отделах конечностей, в отличие от стандартного возрастного снижения плотности костной ткани в позвоночнике [10, 11]. Из прочих нарушений отмечается метастатическая кальцификация мягких тканей. Чаще всего процесс локализован в ахилловом сухожилии, описаны случаи вскрытия кальцинозных очагов с формированием язв в месте процесса, вплоть до ампутации конечности [12]. По данным ряда исследователей, 30–40% пациенток с СВ способны к деторождению, однако к третьему десятилетию жизни происходит атрофия гонад с потерей фертильности [13, 14].

В большинстве случаев причиной летального исхода пациентов с СВ являются инфаркт миокарда и онкологические заболевания в возрасте до 50 лет [8, 10].

За развитие СВ ответственны мутации гена WRN, который находится на коротком плече 8-й хромосомы в локусе 8p12. Ген кодирует одноименный белок WRN размером 1432 аминокислоты, представляющий собой хеликазу семейства RECQ. Эти ферменты разделяют цепи двуцепочечной молекулы ДНК (ДНК-хеликазы) или внутримолекулярные связи в молекулах РНК (РНК-хеликазы), используя энергию гидролиза АТФ или ГТФ (гуанозинтрифосфат). Хеликазы движутся вдоль цепи нуклеиновой кислоты в направлении, характерном для каждого фермента. Мутации в гене WRN приводят к нарушению функции ДНК-хеликазы.

В результате возникают нарушения репликации и репарации ДНК, экспрессии генов, ускоренное укорочение теломер и повышенная чувствительность к апоптозу [15, 16]. На сегодня описано более 80 мутаций гена WRN; самые распространенные – миссенс-мутации (переключение кодона на кодирование другой аминокислоты – 65,28 %), несмысловые замены (замена нуклеотида в кодоне, не приводящая к изменению последовательности аминокислот в соответствующей полипептидной цепи, – 21,52 %) и нонсенс-мутации (в результате которых кодон теряет способность кодировать какую-либо аминокислоту и становится стоп-кодоном, что приводит к преждевременной терминации синтеза белка, – 5,87 %) [16]. Любая мутация независимо от того, затрагивает она хеликазную...

Н.В. Казаченко, В.В. Платонов –, М.Е. Туркунова, Ю.Л. Скородок, Е.Ю. Смирнова