Прогестерон-индуцированный блокирующий фактор: от молекулярной биологии к клинической медицине

Беременность – это уникальная иммунологическая ситуация, в которой 2 аллогенных организма живут в тесном симбиозе без развития реакций отторжения. Прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (PIBF) представляет собой белок, продуцируемый активированными лимфоцитами здоровых беременных под воздействием прогестерона. Известно несколько факторов, которые поддерживают специфическую иммунотолерантность матери к ее плоду, и на них сосредоточены текущие исследования в области репродуктивной иммунологии. Одним из этих факторов является PIBF. Первоначально он был обнаружен как белок, экспрессируемый периферическими лимфоцитами здоровых беременных женщин под действием прогестерона. PIBF выполняет иммуномодулирующие функции in vivo и in vitro, которые важны для установления процессов иммунной толерантности между организмами матери и плода и, таким образом, для нормального течения беременности. В течение последних лет было идентифицировано несколько опухолей, которые продуцируют PIBF, это позволяет его трактовать как потенциально новый опухолевый биомаркер, что может привести в дальнейшем к разработке новых терапевтических стратегий.
Заключение. PIBF представляет собой уникальный белок, который не присутствует в нормальных клетках, но обнаруживается преимущественно в быстрорастущих тканях эмбриона или раковых клетках. В настоящем обзоре представлены современные взгляды отечественных и зарубежных авторов на место прогестерон-индуцированного блокирующего фактора в репродукции и онкогенезе и продемонстрирована ведущая патогенетическая роль данного фактора в процессах поддержания нормальной беременности.

Беременность представляет собой уникальную иммунологическую ситуацию, в ходе которой 2 аллогенных организма в течение определенного времени существуют в тесном симбиозе без развития реакций отторжения. Концепция беременности как «иммунологического парадокса» впервые была представлена ​​Питером Медаваром в 1953 г., и с тех пор ученые пытаются ответить на вопрос, почему полулогенный плод не отвергается его матерью [1]. На разных участках плодово-плацентарно-материнского комплекса реализуются различные варианты взаимоотношений между матерью и плодом с прямым контактом между обоими индивидуумами: 1) материнская кровь окружает ворсинки плода, которые покрыты синцитиотрофобластными клетками; 2) клетки цитотрофобласта проникают в децидуальные клетки, в которых они взаимодействуют с лимфоцитами тканей; 3) клетки трофобласта замещают эндотелий материнских артериол, наполненных материнской кровью; 4) частицы трофобласта, которые экспрессируются синцитиотрофобластом и циркулируют в материнской крови, пока не оседают в капиллярах легких, где они разрушаются альвеолярными макрофагами. Известно несколько факторов, которые поддерживают специфическую иммунотолерантность матери к ее плоду и изучаются в текущих исследованиях в области репродуктивной иммунологии [2, 3]. Одним из этих факторов является прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (progesterone-induced blocking factor (PIBF)).

Прогестерон представляет собой стероидный гормон, вырабатываемый яичниками, плацентой и надпочечниками у человека и описанный как «гормон беременности» из-за его незаменимой роли для поддержания беременности [4]. Текущий прогресс в понимании биохимических основ чувствительности к миометриальному прогестерону на геномном и негеномном уровнях привел к появлению новых гипотез относительно роли этих путей в гормональном контроле беременности и родов у человека. Геномные действия прогестерона опосредованы внутриклеточными рецепторами прогестерона А (PR-A) и В (PR-B). Известно, что PR-A подавляет действия прогестерона, опосредованные PR-B, степень реакции прогестерона обратно пропорциональна отношению экспрессии PR-A/PR-B [5]. Негеномный путь реализации эффектов прогестерона происходит на уровне взаимодействия с мембранно-ассоциированными PR (mPRs) для прямой модуляции уровней внутриклеточного Ca2+ и циклического аденозинмонофосфата. Во время большей части периода гестации геномный и негеномный пути взаимодействуют между собой для поддержания оптимального уровня миометриальной релаксации и пролонгирования беременности.

Прогестерон является основным фактором, поддерживающим состояние матки в течение всей беременности. У большинства млекопитающих уровень периферического прогестерона снижается перед началом родов, а применение препаратов, ингибирующих синтез или действие прогестерона, вызывает прерывание беременности и/или преждевременные роды. Эти данные свидетельствуют о том, что отмена эффектов прогестерона необходима для начала дородовой активации сокращений миометрия. Однако у людей уровень циркулирующего прогестерона остается повышенным до момента родов, что приводит к гипотезе о том, что роды человека инициируются снижением чувствительности миометрия к прогестерону. Очевидная потеря чувствительности к прогестерону в срок может быть следствием нескольких различных механизмов, включая: 1) катаболизм прогестерона в матке в неактивные соединения; 2) изменения в соотношениях изоформ рецептора прогестерона (PR); 3) изменения уровней кофакторного белка, влияющие на активацию PR и 4) индуцированная воспалением транс-репрессия PR ядерным фактором kappa B [6]. Также существуют научные работы, сообщающие о возможном участии в данном процессе локально продуцируемых простагландинов, которые изменяют экспрессию nPR в миометрии [7]. Все эти механизмы потенциально способны снижать чувствительность маточного прогестерона к сроку, таким образом обеспечивая экспрессию путей, которые первоначально были заблокированы прогестероном на ранних сроках беременности.

Исследователи Университета Ньюкасла (Австралия) заключили, что у женщин начало родов связано со значительным увеличением отношения экспрессии PR-A/PR-B в миометрии, что может способствовать функциональной отмене прогестерона [8]. Также на протяжении большей части беременности прогестерон может снижать чувствительность миометрия к эстрогену, ингибируя экспрессию эстрогеновых рецепторов alpha (ER-alpha). Такое взаимодействие может объяснять, почему человеческий миометрий невосприимчив к высоким уровням циркулирующих эстрогенов в течение большей части беременности. Согласно данной гипотезе, в дальнейшем функциональная абстиненция прогестерона устраняет подавление экспрессии ER-alpha, приводя к повышению их активности и сопутствующему увеличению чувствительности миометрия к утеротоническим эффектам эндогенных эстрогенов. Вышеописанная теория позволяет сделать вывод о том, что связь между функциональной отменой эффектов прогестерона и функциональной активацией эстрогена может быть критическим механ...

Прохорова О.В., Олина А.А., Толибова Г.Х., Траль Т.Г.