Прогностическая значимость сывороточных биомаркеров при хроническом гепатите C

Аннотация. Несмотря на создание препаратов прямого противовирусного действия, значительная часть больных хроническим гепатитом С (ХГС) не получает необходимого лечения. Это способствует развитию цирроза печени (ЦП). Поэтому перед практическим здравоохранением стоит задача поиска ранних биомаркеров фиброгенеза.
Цель – оценить прогностическое значение биомаркеров при развитии ЦП в исходе ХГС.
Материал и методы. В исследование были включены 107 пациентов, в том числе 66 с ХГС и 41 с ЦП в исходе ХГС. Остеопонтин (ОПН) и фактор роста гепатоцитов (ФРГ) определялись в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа. Стадию фиброза (F) печени выявляли при помощи фиброэластометрии на препарате FibroScan. Для оценки диагностической значимости биомаркеров фиброза при прогнозировании развития ЦП применяли метод анализа ROC-кривых.
Результаты. У пациентов с F0–F1 медиана содержания ОПН составила 12,5 нг/мл, у больных с F3–F4 – 31,25 нг/мл (p = 0,004). У пациентов с F0–F1 медиана уровня ФРГ равнялась 441 пг/мл, у пациентов с F3–F4 – 1200 пг/мл (p < 0,001). Корреляция показателей жесткости ткани печени с содержанием ОПН имела прямую связь заметной тесноты, а с уровнем ФРГ – прямую связь высокой тесноты (ρ = 0,716; p = 0,009). Пороговое значение ОПН в точке cut-off было определено как 23 нг/мл, а ФРГ – 935 пг/мл. Чувствительность и специфичность модели ОПН составили 88,2 и 82,8%, ФРГ – 75 и 88% соответственно.
Заключение. При развитии ЦП происходит нарастание содержания как ОПН, так и ФРГ. Уровень ОПН достоверно коррелирует со стадией фиброза. Между уровнем ФРГ и жесткостью ткани печени установлена прямая связь высокой тесноты. Чувствительность и специфичность биомаркеров оценивалась как отличная, так как площади под кривыми были более 0,8. Полученные результаты указывают на возможность использования ОПН и ФРГ в качестве биомаркеров прогрессирующего фиброза и ЦП в исходе ХГС.

ВВЕДЕНИЕ

Глобальная распространенность инфекции, вызванной вирусом гепатита С (ВГС), оценивается в 1%, что соответствует примерно 71,1 млн человек в мире [1].

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), примерно у 70% людей после инфицирования этим вирусом происходит хронизация процесса [2]. У пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) в течение следующих 20 лет с вероятностью от 15 до 30% фиброз трансформируется в цирроз печени (ЦП), что является фактором риска развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). При этом риск не устраняется даже после достижения устойчивого вирусологического ответа [2, 3].

В связи с этим в 2016 г. ВОЗ представила глобальную цель – ликвидировать к 2030 г. вирусный гепатит C как серьезную угрозу общественному здравоохранению. В соответствии с этим были определены следующие задачи по элиминации ВГС: снижение заболеваемости новыми хроническими формами инфекции на 90%, уменьшение уровня смертности на 65% и лечение более 80% пациентов [4].

В настоящее время ХГС излечим с помощью препаратов прямого противовирусного действия (ПППД). Следовательно, обеспечение доступа к ПППД для всех больных – необходимая предпосылка для достижения цели ВОЗ. Однако в 2019 г. только у 21% пациентов был установлен диагноз, и лишь 13% от числа всех больных получили необходимое лечение [5, 6]. Кроме того, нередко бывает сложно диагностировать ЦП из-за отсутствия возможностей для визуализации и пункционной биопсии печени, особенно в амбулаторных условиях. Пациенты направляются в стационарные учреждения, из-за чего часто упускается момент для раннего начала лечения, а также возникают логистические и транспортные расходы. Следовательно, использование неинвазивных методов для оценки и прогнозирования развития фиброза и ЦП у пациентов с ХГС является актуальным вопросом [7].

Ключевой этап развития фиброза и ЦП – активация звездчатых клеток печени (ЗКП), которая происходит при гибели гепатоцитов и развитии воспаления. ЗКП трансдифференцируются в миофибробласты, продуцирующие компоненты внеклеточного матрикса (например, коллаген и альфа-актин гладких мышц) [8, 9]. Хронизация приводит к дальнейшей потере паренхимы печени вследствие некроза, воспаления и фиброгенеза. Происходит цирротическая трансформация печени. Гистопатологически этот процесс характеризуется диффузной узловой регенерацией, образованием соединительнотканных перегородок и ремоделированием сосудов. Все это вызывает повышение сопротивления портальному кровотоку и прогрессирование портальной гипертензии [10].

Активация ЗКП представляет собой сложный процесс, управляемый различными факторами, цитокинами и хемокинами, которые, в свою очередь, регулируются множеством молекулярных сигнальных путей [7]. Следовательно, данные биологически активные вещества и молекулы могут служить потенциальными биомаркерами прогрессирующего фиброза и ЦП.

Установлено, что белок остеопонтин (ОПН) играет решающую роль при развитии фиброза печени, поскольку активирует ЗКП и индуцирует отложение коллагена I типа во внеклеточном матриксе [11]. Также показано, что концентрация ОПН в плазме является предиктором развития фиброза при различных заболеваниях печени и достоверно коррелирует со стадией фиброза, печеночной недостаточностью,

Н.А. Терешкин, В.В. Макашова, Ж.Б. Понежева, Х.Г. Омарова, А.Д. Музыка, А.В. Горелов