Прогностическое и предиктивное значения мутации гена PIK3CA у больных раком молочной железы

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.7.10-20

11.06.2019
31

1) Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия; 2) Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия; 3) ООО «Новартис Фарма», Москва, Россия

Принципы лечения HR+-HER2-метастатического рака молочной железы (мРМЖ) в течение длительного периода времени оставались неизменными. Последовательное применение различных вариантов эндокринотерапии обеспечивало значимое увеличение показателей общей и безрецидивной выживаемости при сохранении высокого качества жизни. Однако с течением времени пациенты прогрессируют в связи с развитием резистентности к проводимому лечению. Изучение причин и способов преодоления резистентности к гормонотерапии привело к раскрытию новых мощных возможностей лечения пациентов с HR+-HER2-мРМЖ. В развитии невосприимчивости к эндокринной терапии фундаментальная роль отведена перекрестным взаимодействиям различных сигнальных каскадов в клетке в результате приобретенных мутаций рецепторов эстрогенов. Нарушение функционирования PI3K-опосредованного каскада представляет собой самое частое нарушение при РМЖ и ассоциировано с резистентностью к эндокринной терапии. Фосфатидил-инозитол-3 киназа (PI3K) уже много лет привлекает пристальное внимание ученых как ключевой координатор процессов роста и жизнедеятельности клетки. В текущем обзоре приведены основные положения, характеризующие клиническую значимость мутации гена PIK3CA, кодирующего киназу PI3K: прогностическая и предиктивная роль мутации гена PIK3CA (PIK3CA+) во всех подтипах РМЖ; а также обосновывается выделение особой группы пациентов, нуждающихся в терапии, подавляющей активность PI3K.

Универсальная роль фосфатидил-инозитол-3-киназы

За последние 20 лет было предпринято множество попыток создания эффективного и безопасного ингибитора фосфатидил-инозитол-3-киназы (PI3K). Однако комплексная и мультифункциональная роль PI3K в процессах жизнедеятельности клетки я стали причиной многих таких попыток и неудач.

Молекулярный каскад PI3K/Akt/mTOR представляет собой ключевую и универсальную систему, характерную для большинства клеток человека. PI3K/Akt/mTOR вовлечен в регуляцию основных процессов жизнедеятельности клетки, включая рост, пролиферацию и выживание [1]. На сегодняшний день результаты множества исследований данного сигнального пути являются PI3K, протеинкиназа B (Akt, англ. RAC-alpha serine/threonine-protein kinase, Protein kinase B alpha) и молекулярная мишень рапамицина млекопитающих (mTOR, англ. mammalian target of rapamycin).

Семейство фосфатидил-инозитол-3-киназ – один из важнейших регуляторных белков, находящихся на пересечении различных сигнальных путей и контролирующих ключевые функции клетки [3]. Обнаруженная у PI3K двойная ферментативная активность (липид- и протеинкиназная), а также способность активировать ряд сигнальных белков определяют принципиальное значение PI3K в регуляции таких функций клетки, как метаболизм, дифференцировка, миграция, рост, выживаемость, старение и онкогенная трансформация [4].

Строение и тканевая специфичность PI3K

Семейство PI3K представлено 3 классами (I, II и III), которые отличаются по структурной организации, субстратной специфичности и функциям в клетке. Причем среди всех классов класс I семейства PI3K играет важную роль в процессе онкогенной трансформации [4].

Молекула PI3K представляет собой гетеродимер и состоит из двух субъединиц: каталитической и регуляторной, каждая из которых кодируется разными генами (рис. 1). Молекула PI3K класса IA представлена комплексом из каталитической субъединицы р110 (изоформы р110α, р110β, р110γ, р110δ) и регуляторной субъединицы р85 (изоформы р85α, р55α, р50α), р85β и р55γ) и вовлечена непосредственно в канцерогенез [5]. Гомологичные субъединицы p110α, p110β и p110δ кодируются генами PIK3CA, PIK3CB и PI3KCD соответственно. Класс IB представлен геном PIK3CG, который кодирует каталитическую субъединицу p110γ [6]. Изоформы p110α и p110β экспрессируются во всех тканях организма, в то время как экспрессия p110δ и p110γ ограничена только гематопоэтическими и иммунными клетками [4].

Онкогенная активация PI3K-Akt-mTOR молекулярного каскада

Онкогенная активация сигнального каскада PI3K-Akt-mTOR наряду с патологическим функционированием MAPK-опосредованного пути считаются одними из самых частых нарушений, наблюдающихся на различных этапах канцерогенеза (рис. 2). Аномальная активация PI3K-Akt-mTOR может быть реализована минимум тремя независимыми путями. Во-первых, молекула PI3K воспринимает и опосредует множество внеклеточных сигналов, поступающих от активированных факторами ростами рецепторов на поверхности клетки (таких, как IGF-1, EGFR, HER2, VEGF, ALK, c-Met, c-Kit, PDGF, TGFα; рис. 2) [2, 7, 8–10]. При взаимодействии фактора роста с рецептором тирозинкиназы происходит димеризация последнего. Далее образуется комплекс димера с регуляторной субъединицей PI3K–р85, что служит триггером для активации каталитической субъединицы р110α, в дальнейшем – и всего сигнального каскада. При избыточном поступлении ростовых факторов или наличия активирующей мутации в генах, кодирующих рецепторы тирозинкиназ, происходит постоянная активация PI3K, а следовательно, и сигнального пути PI3K-Akt-mTOR (рис. 2).

Другой причиной патологического функционирования PI3K-Akt-mTOR является потеря активности или подавление экспрессии генов, кодирующих негативный регулятор молекулярного каскада, онкосупрессор, белок PTEN. Потеря функции PTEN часто коррелирует с конститутивной активацией молекулы mTOR, привнося свой вклад в развитие неоплазии [11].

Амплификация или мутация в гене PIK3CA, кодирующем α-изоформу каталитической субъединицы р110-PI3K, относится к одной из наиболее распространенных причин гиперактивации PI3K-опосредованного сигнального каскада [11]. Мутации гена PIK3CA (PIK3CA+) являются соматическими и встречаются с различной частотой во многих опухолях человека, включая РМЖ, рак простаты, колоректальный рак, рак матки, рак яичников, рак легкого, опухоли головы и шеи, лимфомы, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак пищевода, рак щитовидной железы, рак печени и глиобластому [12, 13].

PIK3CA+ приводит к развитию процессов онкогенной трансформации, являясь причиной конститутивной стимуляции сигнального каскада PI3K–Akt–mTOR независимо от наличия факторов роста и активации рецепторов тирозинкиназ [6]. В ряде исследований доказано, что наличие PIK3CA+ ассоциировано с резистентностью к таргетной терапии, направленной на подавление функции рецепторов факторов роста (к терапии трастузумабом для HER2+-РМЖ и к анти-EGFR-терапии в лечении немелкоклеточного рака легкого с драйверными мутациями гена, кодирующего EGFR) [14–16]. По данным доклинических исследований установлено, что экспрессия PIK3CA+ в фибробластах и эпителиальных клетках молочной железы приводит к трансформации, неконтролируемой факторами роста пролиферации и резистентности к апоптозу [17, 18]. У трансгенных мышей, экспрессирующих PIK3CA+ с мутацией киназного домена р110α типа H1047R, развивалась аденокарцинома легкого [16]. Амплификация гена PIK3CA в большинстве случаев характерна для опухолей яичников. Однако ее роль в активации PI3K пока не установлена [6].

Мутация гена PIK3CA и потеря функции белка PTEN – одни из самых частых молекулярно-генетических изменений при различных биологических подтипах РМЖ

Мутация гена PIK3CA и потеря функции белка PTEN (PTEN-) – одни из самых частых молекулярно-генетических изменений при РМЖ, встречающихся во всех его подтипах с различной частотой (см. таблицу) [19].

Частота встречаемости PIK3CA+ и PTEN- составляет:

  • для люминального А подтипа 49 и 13% соответственно;
  • для люминального B 32 и 13% соответственно;
  • для HER2-обогащенного (HER2E) 42 и 19% соответственно;
  • и для базальноподобного 7 и 35% соответственно.

Высокая частота встречаемости мутаций гена PIK3CA при гормонозависимом РМЖ предполагает их доминирующую роль в процессе опухолевой дифференцировки люминальных подтипов [11].

Создание препаратов, направленных на ингибирование PI3K, строго обосновано знаниями молекулярно-генетических характеристик опухолей и является рациональным подходом к лечению онкологических пациентов в целом и особенно больных РМЖ.

В пользу экспансии мутированных клонов PIK3CA в процессах развития и малигнизации РМЖ свидетельствуют следующие факты:

  • высокая частота встречаемости PIK3CA+ при распространенном РМЖ [11, 20];
  • факт стимуляции патологической экспрессии PI3K в ответ на длительное применение ингибиторов CDK4/6 [21, 22];
  • доказанная эффективность комбинации ингибитора PI3K и эндокринотерапии для преодоления резистентности к ингибиторам CDK4/6 по результатам преклинических исследований [22, 23].

Применение ингибиторов mTOR и CDK4/6 пациентами с PIK3CA+ РМЖ. Прогностическое и/или предиктивное значение мутации гена PIK3CA

Применение ингибиторов mTOR пациентами с PIK3CA+ РМЖ

Биологически направленная терапия, подавляющая действие центральных участников PI3K–Akt–mTOR-каскада привлекает внимание ученых уже много лет. Первым успешным препаратом стал ингибитор комплекса mTORC1 эверолимус.

Эверолимус одобрен FDA на основании регистрационного исследования BOLERO-2. В нем показана эффективность эверолимуса в комбинации с экземестаном для больных HR+- HER2-РМЖ в постменопаузе, получавших в адъювантном режиме нестероидные ингибиторы ароматазы [24].

В исследовании показано, что совместное ингибирование компенсаторного сигнального каскада при помощи эверолимуса удваивало медиану выживаемости без прогрессирования (ВБП) с 3,2 до 7,8 месяца (ОР=0,45; 95% ДИ – 0,38–0,54; p<0,0001) [24].

Наилучшие результаты были получены при применении комбинации эверолимуса с экземестаном в подгруппе пациентов, получавших I линию терапии метастатического заболевания: медиана ВБП составила 11,5 месяцев по сравнению с 4,1 в подгруппе без эверолимуса (ОР=0,39; 95% ДИ – 0,25–0,62; p<0,0001) [25].

Оценка вторичной цели исследования – общей выживаемости (ОВ) – показала численный, но статистически незначимый выигрыш при применении комбинации: 31 месяц по сравнению с 26,6 (ОР=0,89; 95% ДИ – 0,73–1,10; p=0,14) [26].

Биомаркерный анализ исследования BOLERO-2 обнаружил, что наибольшую пользу от терапии эверолимусом в сочетании с экземестаном получили пациенты эстроген-зависимого подтипа (ER+) с минимальными изменениями в генах PIK3CA/PTEN/CCND1 или FGFR1/2 [27].

В другом исследовании ретроспективно оценивали эффективность эверолимус-содержащей терапии по сравнению со стандартной терапией больных HR+-HER2-мРМЖ, рефрактерных к эндокринотерапии. В исследование включали больных с диагностированными мутациями в генах сигнального каскада PI3K–Akt–mTOR вне зависимости от линии лечения. Всего в исследование были включены 54,5% больных с HR+-РМЖ и 42,4% с HER2+-РМЖ. У 85% пациентов была определена мутация гена PIK3CA, а также наличие 2–4 параллельных мутаций в сигнальном пути PI3K–Akt–mTOR.

В результате показано, что при использовании эверолимуса вне зарегистрированных показаний (в целях направленного воздействия на каскад PI3K–Akt–mTOR) отмечена большая частота неблагоприятных исходов терапии пациентов с гормонорезистентным РМЖ. Медиана ВБП составила 1,9 месяца в группе эверолимус-содержащей терапии по сравнению с 6,1 месяца в группе традиционной терапии (ОР=3,6). Контроль над заболеванием совместно с более благоприятным профилем безопасности также был отмечен в группе больных, принимавших стандартные режимы терапии (рис. 3А) [28].

Кроме того, отмечено, что ингибирование комплекса mTORC1 нарушает mTORC1-S6K-опосредованную негативную регуляцию каскада PI3K–Akt–mTOR, что приводит к парадоксальной активации mTORC2, Akt1 и PI3K (рис. 4) [29].

Применение ингибиторов CDK4/6 пациентами с PIK3CA+-РМЖ

Применение другого класса препаратов, направленных на преодоление резистетности к эндокринотерапии (ингибиторы CDK4/6), показало преимущество комбинации рибоциклиба с фулвестрантом по сравнению с терапией фулвестрантом вне зависимости от наличия мутации в гене PIK3CA (рис. 3Б).

В регистрационном исследовании MONALEESA-3 135 больных HR+-HER2-мРМЖ, получавших терапию рибоциклибом в сочетании с фулвестрантом и имевших мутацию гена PIK3CA (35% больных), показали значимо более низкие результаты терапии по сравнению с пациентами без мутации. Медиана ВБП в группе больных с мутацией составила 16,36 месяца (на фоне 25%-ного снижения риска прогрессирования) по сравнению с 22,34 месяца в группе без мутации (на фоне 33%-ного снижения риска прогрессирования; рис. 3Б) [30].

В подгрупповом анализе рандомизированного исследования III фазы PALOMA-3 по изучению эффективности терапии комбинацией ингибитора CDK4/6 палбоциклиба с фулвестрантом пациентов с HR+-HER2-мРМЖ после предшествовавшей эндокринотерапии проспективно оценивали динамику изменений числа копий гена PIK3CA+ по циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК) [31].

Изменения анализировались по соотношению числа копий PIK3CA+/мл в цоДНК на 15-й день после начала приема палбоциклиба в сочетании с фулвестрантом к базовому уровню («отношение цоДНК»). В результате было установлено, что ранние изменения в копийности мутированного гена PIK3CA служат достоверным предиктором эффективности терапии. Если на 15-й день приема комбинации «соотношение цоДНК» сохранялось или оставалось высоким, то медиана ВБП в такой группе пациентов составляла 4,1 месяца [95% ДИ – 3,6–5,5]. При этом у пациентов с низкими показателями «соотношения цоДНК» медиана ВБП значимо возрастала до 11,2 месяца [95% ДИ – 11,1 не достигнут], ОР=4,92 (95% ДИ – 1,98–12,26; р=0.0002, q=0,007 [с-индекс]). Таким образом, динамика содержания PIK3CA+ в цоДНК, оцененная после 2 недель терапии «палбоциклиб+фулвестрант» служил предиктором отдаленных клинических результатов [31].

Определение мутации гена PIK3CA

Большинство мутаций гена PIK3CA локализованы в определенных областях экзонов 9 и 20 (рис. 5). Экзон 20 кодирует каталитический домен р110α, и мутации в этом домене гена PIK3CA могут прямо стимулировать конститутивную ферментативную активность PI3K. Экзон 9 кодирует хеликазный домен р110α, и мутация в этом домене подавляет ингибирующее взаимодействие N-концевого участка р85 с р110α. Часть более редких мутаций обнаружена в домене, кодирующем N-концевой участок р110α, взаимодействующий с р85. Такой тип мутаций усиливает липидную активность PI3K, но не влияет на образование комплекса р85α – р110α [6].

При РМЖ определен спектр наиболее характерных изменений в гене PIK3CA, определяющий патологическую активацию каскада PI3K–Akt–mTOR (рис. 6). Высокая частота миссенс-мутаций в 9-м и 20-м экзонах соответствует аминокислотам E542K и E545K в экзоне 9 хеликазного домена; в экзоне 20 киназного домена – H1047R и H1047L; наиболее частая мутация для люминального А-подтипа РМЖ – E545K (рис. 5) [32, 33].

Конкордантность тканевой и жидкостной биопсий для определения мутации в гене PIK3CA

В рамках международных рандомизированных исследований проведен сравнительный анализ мутаций в гене PIK3CA из ДНК, полученной методами тканевой и жидкостной биопсий от больных распространенным HR+- HER2-РМЖ (рис. 6) [34–37].

В исследовании BOLERO-2 сравнивались 247 парных образцов ДНК, полученной из опухолевой ткани и циркулирующей опухолевой ДНК (рис. 6). Образцы ДНК анализировались методами секвенирования нового поколения (NGS, next generating sequencing) и капельно-цифровой ПЦР (кцПЦР). Более высокое соответствие частоты мутации гена PIK3CA наблюдалось в метастатических очагах (82%, n=49) [35].

В исследовании Belle-2 сравнивались 446 парных образцов ДНК, полученной из опухолевой ДНК и анализируемой секвенированием по методу Сэнгера и цоДНК, анализируемой методом BEAMing (высокочувствительный метод цифровой полимеразной цифровой реакцией; рис. 6) [34]. Этот анализ выявил возможность определения мутации не только по цоДНК (конкордантность – 77%), но и по материалам архивных гистологических блоков. Медиана давности блоков, использующихся для анализа, составила 3,8 года [34].

В исследовании Belle-3 сравнивались 256 парных образцов ДНК, полученной из опухолевой ДНК и анализируемой методом ПЦР, и цоДНК, анализируемой методом BEAMing (рис. 7) [36]. Соответствовали материалу, полученному из метастазов, 27% гистологических блоков. По результатам сравнения конкордантность между плазмой и тканью опухоли для определения мутации гена PIK3CA составила 83% [36].

В рамках исследования SOLAR-1 наблюдалось наиболее высокое сходство результатов терапии между образцами ДНК, выделенной из образцов опухолевой ткани, и образцами ДНК плазмы крови пациента (рис. 6) [37]. На момент включения в исследование необходимым условием помимо наличия гистологических блоков был забор плазмы крови у больных для последующего выделения цоДНК и ретроспективного анализа методом ПЦР. 22% гистологических блоков получены из метастатических очагов [37]. Во время оценки эффективности терапии проведено сопоставление результатов по показателю медианы ВБП и оценке рисков прогрессирования (рис. 6). На основании полученных данных была доказана клиническая обоснованность определения мутации в гене PIK3CA по циркулирующей опухолевой ДНК плазмы крови и сопоставимость с тканевой биопсией (рис. 6) [37].

Повторная биопсия в контексте планирования тактики терапии РМЖ

Метастазирование в отдаленные органы и ткани остается главной причиной фатальных исходов больных РМЖ [38].

Метастазирование представляет собой последовательность дискретных шагов, именуемую каскадом инвазии и метастазирования (invasion-metastasis cascade) [39].

Данный каскад отображает цепь цитологических изменений:

  • местная инвазия;
  • интравазация опухолевых клеток (проникновение в прилегающие кровеносные или лимфатические сосуды);
  • передвижение опухолевых клеток через лимфатическую и гематогенную системы;
  • переход клеток из просвета таких сосудов в паренхиму отдаленных тканей (экстравазация);
  • формирование небольших узелков опухолевых клеток (микрометастазы);
  • рост очагов микрометастатических поражений в макроскопические опухоли – «колонизация».

На различных этапах процесса метастазирования опухоль подвергается стрессу и приобретает определенные черты, отличные от первичного очага. Таким образом, знание молекулярно-генетических особенностей злокачественного новообразования каждого пациента на различных этапах канцерогенеза определяет точность прогноза заболевания и прямо коррелирует с планированием тактики терапии.

Исследование Aleskandarany et al. было посвящено разработке алгоритма оценки развития отдаленных метастазов у больных РМЖ [38]. Материалом для данной задачи стали первично-операбельные опухоли I–III стадий инвазивного РМЖ (n=1092). Панель иммуногистохимической верификации включала 31 биологически релевантный маркер для оценки процессов опухолевой трансформации и развития РМЖ.

Значимо высокие уровни экспрессии PIK3CA+ наряду с Ki67, HER2, p53, N-кадгерином и P-кадгерином строго коррелировали:

  • с ранним развитием отдаленных метастазов в срок менее 1 года после оперативного вмешательства;
  • от 1 до 2 лет после проведения адъювантных режимов терапии (p<0,001) [38].

В то же время повышенные уровни рецепторов эстрогенов и прогестерона, а также антиапоптотического белка BCL-2 были достоверно связаны с более поздними сроками прогрессирования больных РМЖ [38].

Рядом других работ была подтверждена неоспоримая роль мутации гена PIK3CA в стимулировании процессов эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) на тканях больных РМЖ [40]. Мутации в генах PIK3CA и pAkt-S473 активируют сигнальный каскад PI3K–Akt–mTOR. Активация PI3K-Akt-mTOR приводит к изменению функции трансформирующего фактора роста TGF-1β. При этом TGF-1β утрачивает способность подавлять пролиферацию и активирует программу ЭМП, в результате чего опухоль приобретает класс высокой степени злокачественности и метастазирует [40, 41]. С другой стороны, нарастает уровень белка-репрессора клеточной адгезии (Twist2), что снижает концентрацию E-кадгерина и ослабляет межклеточные взаимодействия [42]. Снижение концентрации E-кадгерина усиливает экспрессию N-кадгерина. Последний стимулирует подвижность и метастазирование клеток РМЖ, а также дополнительно защищает раковые клетки от апоптоза, поддерживая активность PI3K [43, 44].

В другом исследовании, проведенном на биопсийном материале 473 опухолей РМЖ, выявлена корреляция частоты встречаемости мутации гена PIK3CA cо стадией опухолевого процесса и степенью злокачественности [45]. Увеличение частоты соматических мутаций PIK3CA+ было ассоциировано c:

  • прогрессированием заболевания (от 2,4 до 28.7% при прогрессировании из I–IIa до III–IV стадий; p=0,0001);
  • повышением степени злокачественности опухоли (отсутствие мутаций в G1 по сравнению с 20% при G3).

Появление мутации гена PIK3CA+ в канцерогенезе достоверно снижает безрецидивную выживаемость в общей группе пациентов с диагнозом РМЖ III стадии по сравнению с пациентами без мутации (p<0,05; рис. 7):

  • 1-летняя выживаемость была снижена на 20%;
  • 2-летняя – на 30%;
  • 3-летняя – на 50%;
  • 5-летняя – на 30%.

Медиана 5-летней безрецидивной выживаемости пациентов с PIK3CA wt не была достигнута, в то время как у пациентов с PIK3CA+ она составила 35,8 месяца.

Таким образом, статистически значимое накопление соматических мутаций в каталитическом домене PIK3CA наблюдается при прогрессировании различных типов РМЖ и ассоциировано с повышенным риском развития метастатического заболевания [45].

Прогностическое и/или предиктивное значение мутации гена PIK3CA

Полученные результаты согласуются с мета-анализом 2018 г., целью которого было определить клинический прогноз больных распространенным HR+-HER2-РМЖ в популяциях с мутациями/без мутаций гена PIK3CA [46]. На основании результатов мета-анализа было заключено, что мутации гена PIK3CA, по-видимому, имеют прогностическое и предиктивное значения для исходов терапии HR+- HER2- распространенного РМЖ.

С целью оценки клинического прогноза был проведен сравнительный анализ 558 публикаций на основании результатов 12 рандомизированных исследований [46]. Выделено 8 групп пациентов, получавших терапию комбинацией ингибитора PI3K с эндокринотерапией (фулвестрантом – 5 групп; летрозолом – 2 группы; тамоксифеном – 1 группа).

Из 12 исследований 6 групп пациентов получали стандартные режимы эндокринотерапии (фулвестрант – 4 группы; летрозол – 1 группа; экземестан – 1 группа); 4 группы пациентов получали таргетную терапию неингибиторами PI3K (ингибиторы mTOR – 2 группы; ингибиторы CDK4/6: рибоциклиб – 1 группа; палбоциклиб – 1 группа).

Из 10 групп пациентов без терапии ингибиторами PI3K в 9 наблюдалось статистически значимое снижение медианы ВБП у больных с мутацией гена PIK3CA по сравнению с пациентами без мутации (PIK3CA wt; таргетная терапия неингибиторами PI3K, 4/4; стандартная эндокринотерапия 5/6).

Все 4 группы, получавшие ингибиторы PI3K, показали значимое увеличение медианы ВБП у больных PIK3CA+ по сравнению с PIK3CA wt пациентами.

Таким образом, пациенты с PIK3CA+-зависимыми опухолями, получавшие терапию, не содержавшую ингибиторы PI3K, характеризовались более низкими показателями медианы ВБП по сравнению с пациентами PIK3CA дикого типа. И наоборот, больные с мутациями гена PIK3CA, получившие таргетную терапию ингибиторами PI3K, достигли более высоких показателей эффективности лечения, чем пациенты без мутации [46].

В мета-анализе 2018 г. c участием 4392 пациентов из 20 клинических исследований доказано, что больные HER2+-РМЖ ранних стадий с мутацией гена PIK3CA достигали достоверно меньше полных патоморфологических ответов опухоли на проведение неоадъювантной молекулярно-направленной анти-HER2-терапии по сравнению с пациентами без мутации (рис. 8А) [47].

При подгрупповом анализе была выявлена корреляция между ответом на таргетную анти-HER2-терапию трастузумабом или лапатинибом и наличием мутации PIK3CA+.

Больные диким типом PIK3CA wt достигали более высоких статистически значимых ответов на лечение при использовании трастузумаба по сравнению с PIK3CA+-пациентами (ОР – 0,71; 95% ДИ – 0,54–0,94; рис. 8Б).

В то же время при применении лапатиниба в неоадъювантном режиме достоверных различий в ответе вне зависимости от мутации PIK3CA выявлено не было (ОР=0,76; 95% ДИ – 0,42–1,37).

Достоверные различия в оценке полных патоморфологических ответов опухоли в зависимости от наличия мутации в гене PIK3CA наблюдались и при HER2+/HR+ подтипе РМЖ (ОР=0,50; 95% ДИ – 0,27–0,93), а также при применении двойной блокады HER2-рецептора (ОР=0,71; 95% ДИ – 0,62–0,80; рис. 8В) [47].

Данные самого крупного ретроспективного мета-анализа, представленный на конференции в Сан-Антонио (SABCS, San Antonio Breast Cancer Symposium), с участием 27 895 больных РМЖ подтвердили, что достижение полного патоморфологического ответа опухоли после проведения неоадъювантной химиотерапии является суррогатным маркером увеличения безрецидивной и общей выживаемости. Отмечено снижение риска рецидива на 70% и увеличение выживаемости на 80% при всех основных подтипах РМЖ (ОР=0,31), особенно при трижды негативном РМЖ (ОР=0,18) и HER2-позитивном РМЖ (ОР=0,32). При гормонозависимом подтипе РМЖ различия между группами были близки к достижению статистической значимости (ОР=0,15). Патоморфологический ответ после проведения неоадъювантной терапии также был связан со снижением смертности (ОР=0,22) для каждого из трех подтипов РМЖ [48]. Возможность же выявления мутации гена PIK3CA у больных РМЖ ранних стадий на этапе планирования неоадъювантой лекарственной терапии позволит не только выделить группу больных неблагоприятного прогноза, но и интенсифицировать лечение в будущем за счет назначения биологически направленной таргетной анти-PIK3-терапии.

Заключение

  • Мутация гена PIK3CA – важнейший прогностический и предиктивный маркер у больных РМЖ независимо от стадии и биологического подтипа.
  • Определение мутации гена PIK3CA у больных РМЖ должно войти в рутинную клиническую практику наряду с оценкой уровня экспресии рецепторов эстрогенов, прогестерона и рецептора эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2).
  • Выполнение повторной биопсии пациентам с метастазами злокачественных новообразований становится «золотым» стандартом на этапе выбора оптимальной тактики лечения больного. Так, появление мутации гена PIK3CA+ в канцерогенезе служит фактором неблагоприятного прогноза в отношении показателей выживаемости у больных РМЖ по сравнению с пациентами без мутации.
  • Отмечена конкордантность тканевой и жидкостной биопсий для определения мутации в гене PIK3CA. Доказана клиническая обоснованность определения мутации в гене PIK3CA по циркулирующей опухолевой ДНК плазмы крови и сопоставимость результатов последней с тканевой биопсией.
  • За последние 20 лет предпринято множество попыток создания эффективного и безопасного ингибитора PI3K. Однако комплексная и мультифункциональная роль PI3K в процессах жизнедеятельности клетки стала причиной многократных попыток и неудач. В эпоху внедрения знаний молекулярной биологии в рутинную клиническую практику определение мутации гена PIK3CA+ позволяет выделить особую группу больных (PIK3CA+ HR+ HER2- РМЖ), получающих наибольшую пользу от молекулярно-направленной анти-PI3K-терапии.

Список литературы

1. Ciruelos Gil E.M. Targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway in estrogen receptor-positive breast cancer. Cancer Treat Rev. 2014;40(7):862–71. Doi: 10.1016/j.ctrv.2014.03.004.

2. Mayer I.A., Abramson V.G., Formisano L., et al. A Phase Ib Study of Alpelisib (BYL719), a PI3Ka-Specific Inhibitor, with Letrozole in ERþ/HER2 Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2017;23(1):26–34. Doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0134.

3. Dupont Jensen J., Laenkholm A.V., Knoop A., et al. PIK3CA Mutations May Be Discordant between Primary and Corresponding Metastatic Disease in Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2011;17(4):667–77. Doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1133.

4. Dey N., De P., Leyland-Jones B. PI3K-AKT-mTOR inhibitors in breast cancers: From tumor cell signaling to clinical trials. Pharmacol Ther. 2017;175:91–106. Doi: 10.1016/j.pharmthera.2017.02.037.

5. Janku F. Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) pathway inhibitors in solid tumors: From laboratory to patients. Cancer Treat Rev. 2017;59:93–101. Doi: 10.1016/j.ctrv.2017.07.005.

6. Courtney K.D., Corcoran R.B., Engelman J.A. The PI3K pathway as drug target in human cancer. J Clin Oncol. 2010;28(6):1075–83. Doi: 10.1200/JCO.2009.25.3641.

7. Miller T.W., Rexer B.N., Garrett J.T., Arteaga C.L. Mutations in the phosphatidylinositol 3-kinase pathway: role in tumor progression and therapeutic implications in breast cancer. Breast Cancer Res. 2011;13(6):224. Doi: 10.1186/bcr3039.

8. Bosch A., Li Z., Bergamaschi A., et al. PI3K inhibition results in enhanced estrogen receptor function and dependence in hormone receptor–positive breast cancer. Sci Transl Med. 2015;7(283):283ra51. Doi: 10.1126/scitranslmed.aaa4442.

9. Miller T.W., Balko J.M., Fox E.M., et al. ER -Dependent E2F Transcription Can Mediate Resistance to Estrogen Deprivation in Human Breast Cancer. Cancer Discov. 2011;1(4):338–51. Doi: 10.1158/2159-8290.CD-11-0101.

10. Vogt P.K., Hart J.R., Gymnopoulos M., et al. Phosphatidylinositol 3-Kinase: The Oncoprotein. Curr Top Microbiol Immunol. 2010;347:79–104. Doi: 10.1007/82_2010_80.

11. Kaklamani V.G., Richardson A.L., Arteaga C.L. Exploring Biomarkers of Phosphoinositide 3‐Kinase Pathway Activation in the Treatment of Hormone Receptor Positive, Human Epidermal Growth Receptor 2 Negative Advanced Breast Cancer. Oncologist. 2019;24(3):305–12. Doi: 10.1634/theoncologist.2018-0314..

12. Samuels Y., Wang Z., Bardelli A., et al. High Frequency of Mutations of the PIK3CA Gene in Human Cancers. Science. 2004;304(5670):554.

13. Samuels Y., Velculescu V.E. Oncogenic Mutations of PIK3CA in Human Cancers. Cell Cycle. 2004;3(10):1221–24.

14. Park B.H., Davidson N.E. PI3 Kinase Activation and Response to Trastuzumab Therapy: What’s neu with Herceptin Resistance? Cancer Cell. 2007;12(4):297–99.

15. Berns K., Horlings H.M., Hennessy B.T., et al. A Functional Genetic Approach Identifies the PI3K Pathway as a Major Determinant of Trastuzumab Resistance in Breast Cancer. Cancer Cell. 2007;12(4):395–402.

16. Engelman J.A., Mukohara T., Zejnullahu K., et al. Allelic dilution obscures detection of a biologically significant resistance mutation in EGFR-amplified lung cancer. J Clin Invest. 2006;116(10):2695–706.

17. Isakoff S.J., Engelman J.A., Irie H.Y., et al. Breast Cancer–Associated PIK3CA Mutations Are Oncogenic in Mammary Epithelial Cells. Cancer Res. 2005;65(23):10992–1000.

18. Zhao J.J., Liu Z., Wang L., et al. The oncogenic properties of mutant p110 and p110 phosphatidylinositol 3-kinases in human mammary epithelial cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102(51):18443–448.

19. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2012;490(7418):61–70. Doi: 10.1038/nature11412.

20. Herrera-Abreu M.T., Palafox M., Asghar U., et al. Early Adaptation and Acquired Resistance to CDK4/6 Inhibition in Estrogen Receptor–Positive Breast Cancer. Cancer Res. 2016;76(8):2301–13. Doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-0728.

21. Cortés J., Im S.A., Holgado E., et al. The next era of treatment for hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer: Triplet combination-based endocrine therapies, Cancer Treat Rev. 2017;61:53–60. Doi: 10.1016/j.ctrv.2017.09.011.

22. O’Brien N.A., et al. Abstract 4150: Anti-tumor activity of the PI3K/mTOR pathway inhibitors alpelisib (BYL719) and everolimus (RAD001) in xenograft models of acquired resistance to CDK-4/6 targeted therapy. Cancer Res. 2017;13(77):4150–50.

23. Lenihan C., et al. Abstract P3-06-02: Characterization of resistance to the selective CDK4/6 inhibitor palbociclib in ER positive breast cancer. Cancer Res. 2016;4(76):P3-06-02-P3-06–02.

24. Baselga J., Campone M., Piccart M., et al. Everolimus in Postmenopausal Hormone-Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2012;6(366):520–29. Doi: 10.1056/NEJMoa1109653

25. Beck J.T., Hortobagyi G.N., Campone M., et al. Everolimus plus exemestane as first-line therapy in HR+, HER2- advanced breast cancer in BOLERO-2. Breast Cancer Res Treat. 2014;143(3):459–67. Doi: 10.1007/s10549-013-2814-5.

26. Piccart M., Hortobagyi G.N., Campone M., et al. Everolimus plus exemestane for hormone-receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer: overall survival results from BOLERO-2. Ann Oncol. 2014;25(12):2357–62. Doi: 10.1093/annonc/mdu456.

27. Hortobagyi G.N., et al. Correlation of molecular alterations with efficacy of everolimus in hormone receptor–positive, HER2-negative advanced breast cancer: Results from BOLERO-2. J. Clin. Oncol. 2013;18(31):LBA509-LBA509.

28. Chen Z., et al. 345P Everolimus-based therapy versus conventional therapy for refractory breast cancer patients with PI3K/AKT/mTOR mutations. Ann Oncol. 2018;8:29.

29. Juric D., Janku F., Rodón J., et al. Alpelisib Plus Fulvestrant in PIK3CA -Altered and PIK3CA -Wild-Type Estrogen Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. JAMA Oncol. 2018:e184475. Doi: 10.1001/jamaoncol.2018.4475.

30. Neven P., et al. 346P Ribociclib (RIB)+fulvestrant (FUL) in hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC): MONALEESA-3 biomarker analyses. Ann Oncol. 2018;29:8

31. O’Leary B., Hrebien S., Morden J.P., et al. Early circulating tumor DNA dynamics and clonal selection with palbociclib and fulvestrant for breast cancer. Nat Commun. 2018;9(1):896. Doi: 10.1038/s41467-018-03215-x.

32. Dogruluk T., Tsang Y.H., Espitia M., et al. Identification of Variant-Specific Functions of PIK3CA by Rapid Phenotyping of Rare Mutations. Cancer Res. 2015;75(24):5341–54. Doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1654.

33. Kalinsky K., Jacks L.M., Heguy A., et al. PIK3CA Mutation Associates with Improved Outcome in Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2009;15(16):5049–59. Doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-0632.

34. Moynahan M.E., Chen D., He W., et al. Correlation between PIK3CA mutations in cell-free DNA and everolimus efficacy in HR+, HER2− advanced breast cancer: results from BOLERO-2. Br J Cancer. 2017;116(6):726–30. Doi: 10.1038/bjc.2017.25.

35. Baselga J., Im S.A., Iwata H., et al. Buparlisib plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant in postmenopausal, hormone receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (BELLE-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(7):904–16. Doi: 10.1016/S1470-2045(17)30376-5.

36. Di Leo A., Johnston S., Lee K.S., et al. Buparlisib plus fulvestrant in postmenopausal women with hormone-receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer progressing on or after mTOR inhibition (BELLE-3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(1):87–100. Doi: 10.1016/S1470-2045(17)30688-5.

37. Juric D., Ciruelos E.M., et al. Alpelisib (ALP)+fulvestrant (FUL) for advanced breast cancer (ABC): Phase 3 SOLAR-1 trial results. Present. San Antonio Breast Cancer Symp. (Abstract GS3–08).

38. Aleskandarany M.A., Soria D., Green A.R., et al. Markers of progression in early-stage invasive breast cancer: a predictive immunohistochemical panel algorithm for distant recurrence risk stratification. Breast Cancer Res Treat. 2015;151(2):325–33. Doi: 10.1007/s10549-015-3406-3.

39. Talmadge J.E., Fidler I.J. AACR centennial series: The biology of cancer metastasis: Historical perspective. Cancer Res. 2010;70(14):5649–69. Doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-1040.

40. Aleskandarany M.A., Negm O.H., Green A.R., et al. Epithelial mesenchymal transition in early invasive breast cancer: an immunohistochemical and reverse phase protein array study. Breast Cancer Res Treat. 2014;145(2):339–48. Doi: 10.1007/s10549-014-2927-5.

41. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144(5):646–74. Doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013.

42. Fang X., Cai Y., Liu J., et al. Twist2 contributes to breast cancer progression by promoting an epithelial–mesenchymal transition and cancer stem-like cell self-renewal. Oncogene. 2011;30(47):4707–20. Doi: 10.1038/onc.2011.181.

43. Qiu J., Xue X., Hu C., et al. Comparison of Clinicopathological Features and Prognosis in Triple-Negative and Non-Triple Negative Breast Cancer. J Cancer. 2016;7(2):167–73. Doi: 10.7150/jca.10944.

44. Ramis-Conde I., Chaplain M.A., Anderson A.R., Drasdo D. Multi-scale modelling of cancer cell intravasation: the role of cadherins in metastasis. Phys Biol. 2009;6(1):016008. Doi: 10.1088/1478-3975/6/1/016008.

45. Filipenko M.L., Os’kina N.A., Oskorbin I.A., et al. Association between the Prevalence of Somatic Mutations in PIK3CA Gene in Tumors and Clinical and Morphological Characteristics of Breast Cancer Patients. Bull Exp Biol Med. 2017;163(2):250–54. Doi: 10.1007/s10517-017-3777-z.

46. Anderson E.J. et al. A systematic literature review of the clinical prognosis of HR+/HER2- advanced or metastatic breast cancer with and without PIK3CA mutation. J Clin Oncol. 2018;15(36):e13037–e13037.

47. Fan H., Li C., Xiang Q., et al. PIK3CA mutations and their response to neoadjuvant treatment in early breast cancer: A systematic review and meta-analysis, Thorac Cancer. 2018;9(5):571–79. Doi: 10.1111/1759-7714.12618.

48. Spring L.M., Fell G., Arfe A., et al. Abstract GS2-03: Pathological complete response after neoadjuvant chemotherapy and impact on breast cancer recurrence and mortality, stratified by breast cancer subtypes and adjuvant chemotherapy usage: Individual patient-level meta-analyses of over 27,00. Cancer Res. 2018;4(79):GS2–03.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Т.Ю. Семиглазова, д.м.н., доцент, зав. отделом, ведущий науч. сотр. научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации, НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, профессор кафедры онкологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия; e-mail: tsemiglazova@mail.ru, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4305-6691
Адрес: 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь