Фарматека №7 / 2019

Прогностическое и предиктивное значения мутации гена PIK3CA у больных раком молочной железы

11 июня 2019

1) Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия;
2) Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия;
3) ООО «Новартис Фарма», Москва, Россия

Принципы лечения HR+-HER2-метастатического рака молочной железы (мРМЖ) в течение длительного периода времени оставались неизменными. Последовательное применение различных вариантов эндокринотерапии обеспечивало значимое увеличение показателей общей и безрецидивной выживаемости при сохранении высокого качества жизни. Однако с течением времени пациенты прогрессируют в связи с развитием резистентности к проводимому лечению. Изучение причин и способов преодоления резистентности к гормонотерапии привело к раскрытию новых мощных возможностей лечения пациентов с HR+-HER2-мРМЖ. В развитии невосприимчивости к эндокринной терапии фундаментальная роль отведена перекрестным взаимодействиям различных сигнальных каскадов в клетке в результате приобретенных мутаций рецепторов эстрогенов. Нарушение функционирования PI3K-опосредованного каскада представляет собой самое частое нарушение при РМЖ и ассоциировано с резистентностью к эндокринной терапии. Фосфатидил-инозитол-3 киназа (PI3K) уже много лет привлекает пристальное внимание ученых как ключевой координатор процессов роста и жизнедеятельности клетки. В текущем обзоре приведены основные положения, характеризующие клиническую значимость мутации гена PIK3CA, кодирующего киназу PI3K: прогностическая и предиктивная роль мутации гена PIK3CA (PIK3CA+) во всех подтипах РМЖ; а также обосновывается выделение особой группы пациентов, нуждающихся в терапии, подавляющей активность PI3K.

Для цитирования: Семиглазова Т.Ю., Сорокина И.В. Прогностическое и предиктивное значения мутации гена PIK3CA у больных раком молочной железы. Фарматека. 2019;26(7):10–20. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.7.10-20 

Универсальная роль фосфатидил-инозитол-3-киназы

За последние 20 лет было предпринято множество попыток создания эффективного и безопасного ингибитора фосфатидил-инозитол-3-киназы (PI3K). Однако комплексная и мультифункциональная роль PI3K в процессах жизнедеятельности клетки я стали причиной многих таких попыток и неудач.

Молекулярный каскад PI3K/Akt/mTOR представляет собой ключевую и универсальную систему, характерную для большинства клеток человека. PI3K/Akt/mTOR вовлечен в регуляцию основных процессов жизнедеятельности клетки, включая рост, пролиферацию и выживание [1]. На сегодняшний день результаты множества исследований данного сигнального пути являются PI3K, протеинкиназа B (Akt, англ. RAC-alpha serine/threonine-protein kinase, Protein kinase B alpha) и молекулярная мишень рапамицина млекопитающих (mTOR, англ. mammalian target of rapamycin).

Семейство фосфатидил-инозитол-3-киназ – один из важнейших регуляторных белков, находящихся на пересечении различных сигнальных путей и контролирующих ключевые функции клетки [3]. Обнаруженная у PI3K двойная ферментативная активность (липид- и протеинкиназная), а также способность активировать ряд сигнальных белков определяют принципиальное значение PI3K в регуляции таких функций клетки, как метаболизм, дифференцировка, миграция, рост, выживаемость, старение и онкогенная трансформация [4].

Строение и тканевая специфичность PI3K

Семейство PI3K представлено 3 классами (I, II и III), которые отличаются по структурной организации, субстратной специфичности и функциям в клетке. Причем среди всех классов класс I семейства PI3K играет важную роль в процессе онкогенной трансформации [4].

Молекула PI3K представляет собой гетеродимер и состоит из двух субъединиц: каталитической и регуляторной, каждая из которых кодируется разными генами (рис. 1). Молекула PI3K класса IA представлена комплексом из каталитической субъединицы р110 (изоформы р110α, р110β, р110γ, р110δ) и регуляторной субъединицы р85 (изоформы р85α, р55α, р50α), р85β и р55γ) и вовлечена непосредственно в канцерогенез [5]. Гомологичные субъединицы p110α, p110β и p110δ кодируются генами PIK3CA, PIK3CB и PI3KCD соответственно. Класс IB представлен геном PIK3CG, который кодирует каталитическую субъединицу p110γ [6]. Изоформы p110α и p110β экспрессируются во всех тканях организма, в то время как экспрессия p110δ и p110γ ограничена только гематопоэтическими и иммунными клетками [4].

Онкогенная активация PI3K-Akt-mTOR молекулярного каскада

Онкогенная активация сигнального каскада PI3K-Akt-mTOR наряду с патологическим функционированием MAPK-опосредованного пути считаются одними из самых частых нарушений, наблюдающихся на различных этапах канцерогенеза (рис. 2). Аномальная активация PI3K-Akt-mTOR может быть реализована минимум тремя независимыми путями. Во-первых, молекула PI3K воспринимает и опосредует множество внеклеточных сигналов, поступающих от активированных факторами ростами рецепторов на поверхности клетки (таких, как IGF-1, EGFR, HER2, VEGF, ALK, c-Met, c-Kit, PDGF, TGFα; рис. 2) [2, 7, 8–10]. При взаимодействии фактора роста с рецептором тирозинкиназы происходит димеризация последнего. Далее образуется комплекс димера с регуляторной субъединицей PI3K–р85, что служит триггером для активации каталитической субъединицы р110α, в дальнейшем – и всего сигнального каскада. При избыточном поступлении ростовых факторов или наличия активирующей мутации в генах, кодирующих рецепторы тирозинкиназ, происходит постоянная активация PI3K, а следовательно, и сигнального пути PI3K-Akt-mTOR (рис. 2).

Другой причиной патологического функционирования PI3K-Akt-mTOR является потеря активности или подавление экспрессии генов, кодирующих негативный регулятор молекулярного каскада, онкосупрессор, белок PTEN. Потеря функции PTEN часто коррелирует с конститутивной активацией молекулы mTOR, привнося свой вклад в развитие неоплазии [11].

Амплификация или мутация в гене PIK3CA, кодирующем α-изоформу каталитической субъединицы р110-PI3K, относится к одной из наиболее распространенных причин гиперактивации PI3K-опосредованного сигнального каскада [11]. Мутации гена PIK3CA (PIK3CA+) являются соматическими и встречаются с различной частотой во многих опухолях человека, включая РМЖ, рак простаты, колоректальный рак, рак матки, рак яичников, рак легкого, опухоли головы и шеи, лимфомы, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак пищевода, рак щитовидной железы, рак печени и глиобластому [12, 13].

PIK3CA+ приводит к развитию процессов онкогенной трансформации, являясь причиной конститутивной стимуляции сигнального каскада PI3K–Akt–mTOR независимо от наличия факторов роста и активации рецепторов тирозинкиназ [6]. В ряде исследований доказано, что наличие PIK3CA+ ассоциировано с резистентностью к таргетной терапии, направленной на подавление функции рецепторов факторов роста (к терапии

Т.Ю. Семиглазова, И.В. Сорокина
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.