Прогностическое значение отношения растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 к плацентарному фактору роста у беременных с преэклампсией

Цель исследования. Прогнозирование преэклампсии у беременных на основании определения отношения растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 к плацентарному фактору роста.
Материал и методы. На когорте, включившей 500 женщин, была определена пороговая точка отношения sFlt-1:PlGF, имеющая важное прогностическое значение. Для валидации было дополнительно обследовано 550 женщин.
Результаты исследования. Пороговая точка отношения sFlt-1:PlGF, равная 38, имеет важное прогностическое значение для развития преэклампсии. Отношение sFlt-1:PlGF 38 или ниже имело отрицательное прогностическое значение (то есть отсутствие преэклампсии в течение последующей недели) в 99,3% (95% доверительный интервал [ДИ], от 97,9 до 99,9) с чувствительностью 80,0% (95% ДИ, от 51,9 до 95,7) и специфичностью 78,3% (95% ДИ, от 74,6 до 81,7). Положительное прогностическое значение отношения sFlt-1:PlGF выше 38 предопределяло развитие преэклампсии в течение 4 недель и составило 36,7% (95% ДИ, от 28,4 до 45,7) с чувствительностью 66,2% (95% ДИ, от 54,0 до 77,0) и специфичностью 83,1% (95% ДИ, от 79,4 до 86,3). Вышеизложенное подтвердило диагностическую ценность предложенной пороговой точки.
Заключение. Отношение растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 к плацентарному фактору роста могут считаться неинвазивным диагностическим маркером развития преэклампсии. Однако на современном этапе развития науки продолжается поиск предикторов развития данного патологического состояния с максимальной чувствительностью и специфичностью.

Несмотря на пристальное внимание исследователей, проблема преэклампсии далека от своего решения. В настоящее время описаны новые звенья патофизиологии эндотелиальной дисфункции при преэклампсии (ПЭ) и выделены наиболее яркие маркеры ее развития [1, 2]. Как известно, причиной эндотелиальной дисфункции во время беременности является нарушение баланса про- и антиангиогенных факторов, ответственных за формирование плаценты и процесса имплантации. При этом увеличение маркеров системной эндотелиальной дисфункции в материнском кровотоке может наблюдаться от 6 недель до дебюта ПЭ и до 5–8 лет после перенесенной ПЭ [3].

В 2016 г. Медицинском журнале новой Англии (New England Journal of Medicine) было опубликовано исследование H. Zeisler и соавт. [1], включившее 14 стран участников, о прогнозировании преэклампсии в краткосрочной перспективе у беременных (исследование PROGNOSIS), включающее определение порогового значения отношения sFlt-1:PlGF исключающего развитие преэклампсии в течение 1 недели после первого посещения, а также риск дебюта данной патологии в течение 4 недель.

Проангиогенные факторы, как известно, представлены сосудистым эндотелиальным фактором роста (VEGF) и фактором роста плаценты (PIGF), антиангиогенные – растворимым рецептором fms-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt1) и эндоглином (sEng) [4–7]. VEGF и PIGF стимулируют рост сосудов, которые принимают участие в формировании плацентарного кровообращения. Белок sFlt1 был предложен в 2003 г. в качестве возможного фактора, повреждающего эндотелий при ПЭ [8]. VEGF экспрессируется активированными эндотелиальными клетками при гипоксии, PIGF вырабатывается в плацентарной ткани и здоровых эндотелиальных клетках, при повреждении которых концентрация PIGF значительно увеличивается [9]. ПЭ считается антиангиогенным состоянием, ассоциированным с избыточным попаданием белка sFlt1 в кровоток, который является антагонистом VEGF и PIGF. Избыток sFlt1 в материнском кровотоке приводит к уменьшению свободного уровня циркулирующих VEGF и PIGF, что в дальнейшем снижает их благоприятные эффекты на эндотелий и проявляется гипертензией с протеинурией [10].

Клинически установлено, что преэклампсия характеризуется низкой сывороточной концентрацией свободного PIGF, а также высокой концентрации sFlt1 и sEng, по сравнению с физиологически протекающей беременностью [11]. Кроме того, повышенная концентрация sFlt1 была выявлена в пуповинной крови новорожденных от беременных с ПЭ [12].

Существуют противоречивые данные относительно взаимосвязи концентрации sFlt1 и развитием ПЭ. Крупное исследование случай-контроль, включающее 30 000 беременных женщин в Норвегии, показало, что низкий уровень sFlt1 в I триместре ассоциировался с ранним началом ПЭ. [13]. Также низкая концентрация sFlt1 в I триместре, прогнозирующая раннее начало преэклампсии, была подтверждена в исследованиях J.P. Kusanovic и соавт. [14].

Кроме того было показано, что соотношение PIGF к sEng и sFlt1 обладает высокой чувствительностью и специфичностью для прогнозирования развития ранней ПЭ. По данным R.J. Levine и соавт. [15] было отмечено повышение уровня циркулирующего sFlt1 за 5 недель до клинического дебюта преэклампсии, но не было обнаружено никакой взаимосвязи с уровнем sFlt1 в I триместре беременности и развитием ПЭ.

При изучении функционального состояния эндотелия сосудов у беременных с ПЭ отечественными авторами было выявлено достоверное снижение VEGF и PIGF, увеличение концентрации sFlt1 в 2–4 раза по сравнению со здоровыми беременными и нормализация данных показателей в течение 2–5 суток после родоразрешения. Изложенные выше данные также подтверждают феномен гестационной эндотелиальной дисфункции при ПЭ, который завершается после прекращения беременности [16].

Необходимо отметить, что как при ранней, так при поздней форме ПЭ изменяется уровень sFlt1 в сыворотке крови матери. В исследовании A.K. Wikström и соавт. было показано увеличение концентрации sFlt1 в 43 раза при ранней форме и в 3 раза – при поздней форме ПЭ по сравнению с физиологически протекающей беременностью [17].

В настоящее время считается, что повышение уровня sFlt1 во II триместре достоверно коррелирует с развитием преэклампсии и данный белок является лучшим маркером р...

Серов В.Н., Кан Н.Е., Тютюнник В.Л.