Прогностическое значение отношения растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 к плацентарному фактору роста у беременных с преэклампсией

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.6.5-10

27.06.2016
664

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

Цель исследования. Прогнозирование преэклампсии у беременных на основании определения отношения растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 к плацентарному фактору роста.
Материал и методы. На когорте, включившей 500 женщин, была определена пороговая точка отношения sFlt-1:PlGF, имеющая важное прогностическое значение. Для валидации было дополнительно обследовано 550 женщин.
Результаты исследования. Пороговая точка отношения sFlt-1:PlGF, равная 38, имеет важное прогностическое значение для развития преэклампсии. Отношение sFlt-1:PlGF 38 или ниже имело отрицательное прогностическое значение (то есть отсутствие преэклампсии в течение последующей недели) в 99,3% (95% доверительный интервал [ДИ], от 97,9 до 99,9) с чувствительностью 80,0% (95% ДИ, от 51,9 до 95,7) и специфичностью 78,3% (95% ДИ, от 74,6 до 81,7). Положительное прогностическое значение отношения sFlt-1:PlGF выше 38 предопределяло развитие преэклампсии в течение 4 недель и составило 36,7% (95% ДИ, от 28,4 до 45,7) с чувствительностью 66,2% (95% ДИ, от 54,0 до 77,0) и специфичностью 83,1% (95% ДИ, от 79,4 до 86,3). Вышеизложенное подтвердило диагностическую ценность предложенной пороговой точки.
Заключение. Отношение растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 к плацентарному фактору роста могут считаться неинвазивным диагностическим маркером развития преэклампсии. Однако на современном этапе развития науки продолжается поиск предикторов развития данного патологического состояния с максимальной чувствительностью и специфичностью.

Несмотря на пристальное внимание исследователей, проблема преэклампсии далека от своего решения. В настоящее время описаны новые звенья патофизиологии эндотелиальной дисфункции при преэклампсии (ПЭ) и выделены наиболее яркие маркеры ее развития [1, 2]. Как известно, причиной эндотелиальной дисфункции во время беременности является нарушение баланса про- и антиангиогенных факторов, ответственных за формирование плаценты и процесса имплантации. При этом увеличение маркеров системной эндотелиальной дисфункции в материнском кровотоке может наблюдаться от 6 недель до дебюта ПЭ и до 5–8 лет после перенесенной ПЭ [3].

В 2016 г. Медицинском журнале новой Англии (New England Journal of Medicine) было опубликовано исследование H. Zeisler и соавт. [1], включившее 14 стран участников, о прогнозировании преэклампсии в краткосрочной перспективе у беременных (исследование PROGNOSIS), включающее определение порогового значения отношения sFlt-1:PlGF исключающего развитие преэклампсии в течение 1 недели после первого посещения, а также риск дебюта данной патологии в течение 4 недель.

Проангиогенные факторы, как известно, представлены сосудистым эндотелиальным фактором роста (VEGF) и фактором роста плаценты (PIGF), антиангиогенные – растворимым рецептором fms-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt1) и эндоглином (sEng) [4–7]. VEGF и PIGF стимулируют рост сосудов, которые принимают участие в формировании плацентарного кровообращения. Белок sFlt1 был предложен в 2003 г. в качестве возможного фактора, повреждающего эндотелий при ПЭ [8]. VEGF экспрессируется активированными эндотелиальными клетками при гипоксии, PIGF вырабатывается в плацентарной ткани и здоровых эндотелиальных клетках, при повреждении которых концентрация PIGF значительно увеличивается [9]. ПЭ считается антиангиогенным состоянием, ассоциированным с избыточным попаданием белка sFlt1 в кровоток, который является антагонистом VEGF и PIGF. Избыток sFlt1 в материнском кровотоке приводит к уменьшению свободного уровня циркулирующих VEGF и PIGF, что в дальнейшем снижает их благоприятные эффекты на эндотелий и проявляется гипертензией с протеинурией [10].

Клинически установлено, что преэклампсия характеризуется низкой сывороточной концентрацией свободного PIGF, а также высокой концентрации sFlt1 и sEng, по сравнению с физиологически протекающей беременностью [11]. Кроме того, повышенная концентрация sFlt1 была выявлена в пуповинной крови новорожденных от беременных с ПЭ [12].

Существуют противоречивые данные относительно взаимосвязи концентрации sFlt1 и развитием ПЭ. Крупное исследование случай-контроль, включающее 30 000 беременных женщин в Норвегии, показало, что низкий уровень sFlt1 в I триместре ассоциировался с ранним началом ПЭ. [13]. Также низкая концентрация sFlt1 в I триместре, прогнозирующая раннее начало преэклампсии, была подтверждена в исследованиях J.P. Kusanovic и соавт. [14].

Кроме того было показано, что соотношение PIGF к sEng и sFlt1 обладает высокой чувствительностью и специфичностью для прогнозирования развития ранней ПЭ. По данным R.J. Levine и соавт. [15] было отмечено повышение уровня циркулирующего sFlt1 за 5 недель до клинического дебюта преэклампсии, но не было обнаружено никакой взаимосвязи с уровнем sFlt1 в I триместре беременности и развитием ПЭ.

При изучении функционального состояния эндотелия сосудов у беременных с ПЭ отечественными авторами было выявлено достоверное снижение VEGF и PIGF, увеличение концентрации sFlt1 в 2–4 раза по сравнению со здоровыми беременными и нормализация данных показателей в течение 2–5 суток после родоразрешения. Изложенные выше данные также подтверждают феномен гестационной эндотелиальной дисфункции при ПЭ, который завершается после прекращения беременности [16].

Необходимо отметить, что как при ранней, так при поздней форме ПЭ изменяется уровень sFlt1 в сыворотке крови матери. В исследовании A.K. Wikström и соавт. было показано увеличение концентрации sFlt1 в 43 раза при ранней форме и в 3 раза – при поздней форме ПЭ по сравнению с физиологически протекающей беременностью [17].

В настоящее время считается, что повышение уровня sFlt1 во II триместре достоверно коррелирует с развитием преэклампсии и данный белок является лучшим маркером развития ранней ПЭ. По...

Список литературы

1. Zeisler H., Llurba E., Chantraine F., Vatish M., Staff A.C., Sennström M. et al. Predictive value of the sFlt-1:PlGF ratio in women with suspected preeclampsia. N. Engl. J. Med. 2016; 374(1): 13-22.

2. Иванец Т.Ю., Алексеева М.Л., Кан Н.Е., Тютюнник В.Л., Амирасланов Э.Ю., Насонова Д.М., Фанченко Н.Д. Диагностическая значимость определения плацентарного фактора роста и растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 в качестве маркеров преэклампсии. Проблемы репродукции. 2015; 21(4): 129-33.

3. Kvehaugen A.S., Dechend R., Ramstad H.B., Troisi R., Fugelseth D., Staff A.C. Endothelial function and circulating biomarkers are disturbed in women and children after preeclampsia. Hypertension. 2011; 58(1): 63-9.

4. Polsani S., Phipps E., Jim B. Emerging new biomarkers of preeclampsia. Adv. Chronic Kidney Dis. 2013; 20(3): 271-9.

5. Levine R.J., Lam C., Qian C., Yu K.F., Maynard S.E., Sachs B.P. et al.; CPEP Study Group. Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia. N. Engl. J. Med. 2006; 355(10): 992-1005.

6. Rana S., Karumanchi S.A., Levine R.J., Venkatesha S., Rauh-Hain J.A., Tamez H., Thadhani R. Sequential changes in antiangiogenic factors in early pregnancy and risk of developing preeclampsia. Hypertension. 2007; 50(1): 137-42.

7. Moore Simas T.A., Crawford S.L., Solitro M.J., Frost S.C., Meyer B.A., Maynard S.E. Angiogenic factors for the prediction of preeclampsia in high-risk women. Am. J. Obstet. Gynecol. 2007; 197(3): 244. e1-8.

8. Maynard S.E., Min J.Y., Merchan J., Lim K.H., Li J., Mondal S. et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J. Clin. Invest. 2003; 111(5): 649-58.

9. Lamarca B. Endothelial dysfunction. An important mediator in the pathophysiology of hypertension during pre-eclampsia. Minerva Ginecol. 2012; 64(4): 309-20.

10. Staff A.C. Circulating predictive biomarkers in preeclampsia. Pregnancy Hypertens. 2011; 1(1): 28-42.

11. Reddy A., Suri S., Sargent I.L., Redman C.W., Muttukrishna S. Maternal circulating levels of activin A, inhibin A, sFlt-1 and endoglin at parturition in normal pregnancy and pre-eclampsia. PLoS One. 2009; 4(2): e4453.

12. Staff A.C., Braekke K., Harsem N.K., Lyberg T., Holthe M.R. Circulating concentrations of sFlt1 (soluble fms-like tyrosine kinase 1) in fetal and maternal serum during pre-eclampsia. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2005; 122(1): 33-9.

13. Vatten L.J., Eskild A., Nilsen T.I., Jeansson S., Jenum P.A., Staff A.C. Changes in circulating level of angiogenic factors from the first to second trimester as predictors of preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2007; 196(3): 239-46.

14. Kusanovic J.P., Romero R., Chaiworapongsa T., Erez O., Mittal P., Vaisbuch E. et al. A prospective cohort study of the value of maternal plasma concentrations of angiogenic and anti-angiogenic factors in early pregnancy and midtrimester in the identification of patients destined to develop preeclampsia. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2009; 22(11): 1021-38.

15. Levine R.J., Maynard S.E., Qian C., Lim K.H., England L.J., Yu K.F. et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N. Engl. J. Med. 2004; 350(7): 672-83.

16. Сидорова И.С., Никитина Н.А. Особенности патогенеза эндотелиоза при преэклампсии. Акушерство и гинекология. 2015; 1: 72-8.

17. Wikström A.K., Larsson A., Eriksson U.J., Nash P., Nordén-Lindeberg S., Olovsson M. Placental growth factor and soluble FMS-like tyrosine kinase-1 in early-onset and late-onset preeclampsia. Obstet. Gynecol. 2007; 109(6): 1368-74.

18. Stepan H., Geipel A., Schwarz F., Krämer T., Wessel N., Faber R. Circulatory soluble endoglin and its predictive value for preeclampsia in second-trimester pregnancies with abnormal uterine perfusion. Am. J. Obstet. Gynecol. 2008; 198(2): 175. e1-6.

19. Ходжаева З.С., Коган Е.А., Клименченко Н.И., Акатьева А.С., Сафонова А.Д., Холин А.М., Вавина О.В., Сухих Г.Т. Клинико-патогенетические особенности ранней и поздней преэклампсии. Акушерство и гинекология. 2015; 1: 12-7.

20. Husse S., Gottschlich A., Schrey S., Stepan H., Hoffmann J. Predictive value of the sFlt1/PlGF ratio for the diagnosis of preeclampsia in high-risk patients. Z. Geburtshilfe Neonatol. 2014; 218(1): 34-41.

21. Verlohren S., Herraiz I., Lapaire O., Schlembach D., Zeisler H., Calda P. et al. New gestational phase-specific cutoff values for the use of the soluble fms-like tyrosine kinase-1/placental growth factor ratio as a diagnostic test for preeclampsia. Hypertension. 2014; 63(2): 346-52.

22. Холин А.М., Иванец Т.Ю., Ходжаева З.С., Гус А.И. Скрининг ранней преэклампсии в I триместре беременности на основе комбинированной оценки материнского сывороточного плацентарного фактора роста и допплерометрии маточных артерий. Акушерство и гинекология. 2015: 5: 42-8.

23. Xu Q.S., Liang Y.Z., Du Y.P. Monte Carlo cross-validation for selecting a model and estimating the prediction error in multivariate calibration. J. Chemometrics. 2004; 18(2): 112-20.

24. Staff A.C., Benton S.J., von Dadelszen P., Roberts J.M., Taylor R.N., Powers R.W. et al. Redefining preeclampsia using placenta-derived biomarkers. Hypertension. 2013; 61(5): 932-42.

25. Chaiworapongsa T., Chaemsaithong P., Yeo L., Romero R. Pre-eclampsia. Part 1: current understanding of its pathophysiology. Nat. Rev. Nephrol. 2014; 10: 466-80.

26. Zhang J., Klebanoff M.A., Roberts J.M. Prediction of adverse outcomes by common definitions of hypertension in pregnancy. Obstet. Gynecol. 2001; 97(2): 261-7.

27. Verlohren S., Galindo A., Schlembach D., Zeisler H., Herraiz I., Moertl M.G. et al. An automated method for the determination of the sFlt-1/PIGF ratio in the assessment of preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2010; 202(2): 161. e1-161. e11.

28. Verlohren S., Herraiz I., Lapaire O., Schlembach D., Moertl M., Zeisler H. et al. The sFlt-1/PlGF ratio in different types of hypertensive pregnancy disorders and its prognostic potential in preeclamptic patients. Am. J. Obstet. Gynecol. 2012; 206(1): 58. e1-8.

29. Verlohren S., Herraiz I., Lapaire O., Schlembach D., Zeisler H., Calda P. et al. New gestational phase-specific cutoff values for the use of the soluble fms-like tyrosine kinase-1/placental growth factor ratio as a diagnostic test for preeclampsia. Hypertension. 2014; 63(2): 346-52.

30. Álvarez-Fernández I., Prieto B., Rodríguez V., Ruano Y., Escudero A.I., Álvarez F.V. New biomarkers in diagnosis of early onset preeclampsia and imminent delivery prognosis. Clin. Chem. Lab. Med. 2014; 52(8): 1159-68.

31. Chappell L.C., Duckworth S., Seed P.T., Griffin M., Myers J., Mackillop L. et al. Diagnostic accuracy of placental growth factor in women with suspected preeclampsia: a prospective multicenter study. Circulation. 2013; 128(19): 2121-31.

32. Villa P.M., Hämäläinen E., Mäki A., Räikkönen K., Pesonen A.K., Taipale P. et al. Vasoactive agents for the prediction of early- and late-onset preeclampsia in a high-risk cohort. BMC Pregnancy Childbirth. 2013; 13: 110.

33. Rana S., Powe C.E., Salahuddin S., Verlohren S., Perschel F.H., Levine R.J. et al. Angiogenic factors and the risk of adverse outcomes in women with suspected preeclampsia. Circulation. 2012; 125(7): 911-9.

34. Holmes V.A., Young I.S., Patterson C.C., Maresh M.J., Pearson D.W., Walker J.D., McCance D.R.; Diabetes and Preeclampsia Intervention Trial (DAPIT) Study Group. The role of angiogenic and antiangiogenic factors in the second trimester in the prediction of preeclampsia in pregnant women with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2013; 36(11): 3671-7.

35. Lai J., Garcia-Tizon Larroca S., Peeva G., Poon L.C., Wright D., Nicolaides K.H. Competing risks model in screening for pre-eclampsia by serum placental growth factor and soluble fms-like tyrosine kinase-1 at 30-33 weeks' gestation. Fetal Diagn. Ther. 2014; 35(4): 240-8.

Поступила 18.03.2016

Принята в печать 25.03.2016

Об авторах / Для корреспонденции

Серов Владимир Николаевич, д.м.н., профессор, академик РАН, г.н.с. организационно-методического отдела ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-72-87. E-mail: v_serov@oparina4.ru
Кан Наталья Енкыновна, д.м.н., зав. акушерским обсервационным отделением ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (926) 220-86-55. E-mail: kan-med@mail.ru
Тютюнник Виктор Леонидович, д.м.н., зав. акушерским физиологическим отделением ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-09-88. E-mail: tioutiounnik@mail.ru

Для цитирования: Серов В.Н., Кан Н.Е., Тютюнник В.Л. Прогностическое значение отношения растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 к плацентарному фактору роста у беременных с преэклампсией. Акушерство и гинекология. 2016; 6: 5-10.
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.6.5-10

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь