Фарматека №7 (360) / 2018
Прогностическое значение уровня экспрессии е-кадхерина в ткани первичной опухоли толстой кишки у больных метастатическим колоректальным раком, получивших в первой линии лекарственного лечения новый режим химиотерапии на основе тройной комбинации: иринотек
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина, Москва, Россия
Использование клинико-морфологических характеристик недостаточно для предсказания прогноза заболевания у больных метастатическим колоректальным раком (мКРР). Агрессивность опухолевого процесса может значительно различаться у пациентов со сходными клиническими и морфологическими признаками заболевания. Предполагается, что эти различия обусловлены молекулярно-биологическими особенностями опухоли и являются дополнительными факторами, прогнозирующими выживаемость больных. Цель исследования. Оценить прогностическое значение уровня экспрессии е-кадхерина в ткани первичной опухоли толстой кишки у больных мКРР, получивших в I линии лекарственного лечения новый режим химиотерапии (ХТ) на основе тройной комбинации: иринотекан+оксалиплатин+длительная инфузия 5-фторурацила.
Методы. В исследование включали пациентов с мКРР, получивших в I линии лекарственного лечения новый разработанный нами режим ХТ на основе тройной комбинации: иринотекан+оксалиплатин+длительная инфузия 5-фторурацила. Проведена оценка непосредственных и отдаленных результатов лечения. Иммуногистохимическим методом в ткани первичной опухоли толстой кишки (биопсийный или операционный материал), полученной до начала I линии лекарственной терапии, проведена оценка уровня экспрессии молекулярно-биологического маркера – е-кадхерина. Полученные данные по экспрессии е-кадхерина были сопоставлены с непосредственными и отдаленными результатами лечения. Результаты. У 18 из 20 больных, включенных в исследование, ИГХ-методом проведен анализ экспрессии е-кадхерина в ткани первичной опухоли толстой кишки, ассоциации данного маркера с прогнозом заболевания. При анализе влияния экспрессии е-кадхерина в опухоли на время до прогрессирования (ВДП) у больных мКРР на фоне I линии ХТ с использованием тройной комбинации обнаружено, что высокая экспрессия данного маркера является благоприятным фактором, предсказывающим увеличение ВДП: медиана ВДП у больных с гиперэкспрессией е-кадхерина в опухоли достоверно выше, чем у пациентов с низкой/отсутствием экспрессии е-кадхерина, –
12,1±3,23 против 7,8 месяца. При анализе влияния экспрессии е-кадхерина в опухоли на общую выживаемость (ОВ) больных мКРР отмечено статистически достоверное ее увеличение в группе пациентов с гиперэкспрессией е-кадхерина (при медиане наблюдения 17,3 месяца медиана ОВ не достигнута [75% больных живы], среднее значение – 27,85±3,23 месяца) по сравнению с группой больных с низкой/отсутствием экспрессии е-кадхерина в опухоли (медиана ОВ – 9,0 месяцев). Заключение. Гиперэкспрессия е-кадхерина в ткани первичной опухоли – фактор благоприятного прогноза ВДП и ОВ больных мКРР, получивших в I линии лекарственного лечения режим ХТ на основе тройной комбинации. Данный маркер уже сегодня может быть использован в реальной клинической практике для индивидуального прогнозирования течения заболевания у больных мКРР.
Введение
Несмотря на то, что в последние десятилетия достигнут значительный прогресс в химиотерапии (ХТ) и хирургическом лечении метастатического колоректального рака (мКРР), и алгоритмы лечения больных изменились, в т.ч. благодаря использованию мультидисциплинарного подхода, достижения I линии противоопухолевой терапии остаются неудовлетворительными, а отдаленные результаты – недостаточными. Пятилетняя общая выживаемость (ОВ) пациентов с мКРР находится на прежнем уровне (0–10%). Среди причин недостаточной эффективности лекарственного лечения мКРР можно предположить особенности кинетики опухолевого роста; врожденную и приобретенную лекарственную резистентность клеток; свойства физиологического микроокружения опухолевых клеток; репопуляцию новообразования; стволовые опухолевые клетки. Однако данные факторы не всегда учитываются при проведении лекарственного лечения. Очевидно, что для увеличения показателей выживаемости больных необходим пересмотр общепринятой стратегии лечения мКРР.
В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что использование клинико-морфологических характеристик (гистологическое строение опухоли, степень ее дифференцировки [G], глубина инвазии опухоли в кишечную стенку, инвазия лимфатических и кровеносных сосудов, статус лимфатических узлов, лимфоидная инфильтрация в опухоли, уровень опухоль-ассоциированных антигенов и др.) недостаточно для предсказания прогноза заболевания и эффекта проводимой терапии у больных мКРР [1–6]. Агрессивность опухолевого процесса не всегда определяется этими критериями и может значительно различаться у пациентов со сходными клиническими и морфологическими признаками заболевания. Предполагается, что эти различия обусловлены молекулярно-биологическими особенностями опухоли и служат дополнительными факторами, прогнозирующими выживаемость больных колоректальным раком [7–14].
Цель исследования: оценить прогностическое значение уровня экспрессии е-кадхерина в ткани первичной опухоли толстой кишки у больных мКРР, получивших в I линии лекарственного лечения новый режим ХТ на основе тройной комбинации: иринотекан (Iri)+оксалиплатин (Oxa)+длительная инфузия 5-фторурацила (5-FU).
Методы
В исследование включали пациентов с мКРР, получивших в I линии лекарственного лечения в отделении химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России новый разработанный нами режим ХТ на основе тройной комбинации: Iri+Oxa+длительная инфузия 5-FU [15–19]. Проведена оценка непосредственных и отдаленных результатов лечения.
До начала лечения всем больным проводилась морфологическая (гистологическая) верификация диагноза аденокарциномы толстой кишки.
С целью получения материала для гистологического и последующего иммуногистохимического (ИГХ) исследований выполнялась биопсия опухоли толстой кишки. Опухолевый материал подвергался рутинной гистологической обработке: фиксировался в 10%-ном растворе формалина, после промывки в воде и обезвоживания заливался в парафин.
В случае выполнения данной процедуры в другом лечебном учреждении обязательным было предоставление в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» зафиксированных в формалине и залитых парафином (по общепринятой методике) образцов опухолевой ткани из первичной опухоли (биопсийный и/или операционный материал [радикальные или паллиативные операции]). Все предоставленные готовые гистологические препараты пересмотрены в отделе патологической анатомии опухолей человека ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина».
ИГХ-методом в ткани первичной опухоли толстой кишки (биопсийный или операционный материал), полученной до начала I линии лекарственной терапии, проводили оценку уровня экспрессии молекулярно-биологического маркера (МБМ) е-кадхерина – трансмембранного белка из семейства молекул межклеточной адгезии.
Для ИГХ-исследования использованы зафиксированные в формалине и залитые парафином образцы опухолевой ткани, предназначенные для стандартного морфологического исследования. ИГХ-анализ проведен на серийных срезах с парафиновых блоков, содержащих ткань первичной опухоли толстой кишки, полученной до начала I линии лекарственной терапии, в лаборатории биомаркеров и механизмов опухолевого ангиогенеза НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина» (д.м.н. Степанова Е.В., к.б.н. Хоченков Д.А.). Данные об образцах опухолевой ткани, поступивших в лабораторию, заносили в отчетный журнал.
В работе использованы первичные антитела фирмы «Dako», разведение – 1:100, буфер для «демаскировки» антигенов – 10 мМ цитратный буфер (рН 6,0), клон – NCH38.
Парафиновые срезы депарафинировали и регидратировали по стандартной методике. Для «демаскировки» антигенов проводили прогревание срезов на водяной бане в предварительно нагретом до 95–99°С цитрат...
