Прогноз лейкопении и нейтропении у больных хроническим гепатитом С на фоне противовирусной терапии с применением ингибиторов протеазы 1-го и 2-го поколений

26.02.2016
608

(1) ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр» ДЗ г. Москвы; (2) Медицинский институт усовершенствования врачей МГУПП, Москва
Интерферонсодержащие схемы при гепатите С сохраняют свою актуальность до настоящего времени как при 3-м, так и при 1-м генотипе. Целью настоящего исследования послужило изучение частоты, степени тяжести и динамики содержания лейкоцитов и нейтрофилов в крови больных хроническим гепатитом С (ХГС) на фоне противовирусной терапии (ПВТ) с применением ингибиторов протеазы (ИП) 1-го и 2-го поколений. Абсолютные значения числа лейкоцитов и нейтрофилов анализировали на 4-й, 12, 24, 48-й неделях терапии, а также через 4, 12, 24 недели после окончания терапии. Кроме того, изучалась зависимость между частотой и выраженностью лейкопении (ЛП) и нейтропении (НП) в зависимости от пола, возраста, индекса массы тела (ИМТ), вирусной нагрузки, уровня интерлейкина-28 (ИЛ-28В), исходного уровня лейкоцитов и нейтрофилов, активности аланинаминотрансферазы, степени фиброза, длительности инфицирования, наличия предшествующей терапии, а также результатов лечения (наличия устойчивого вирусологического ответа – УВО). Установлено, что снижение числа лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось уже с 4-й недели лечения независимо от вариантов ПВТ. Применение ИП 1-го и 2-го поколений достоверно не увеличивало частоту ЛП и НП по сравнению с лечением пегилированным интерфероном α и рибавирином. Кроме того, развитие ЛП и НП не ассоциировалось с достижением УВО при всех вариантах ПВТ. Были установлены прогностические критерии, указывающие на возможное развитие выраженной ЛП и НП на фоне лечения: женский пол, низкая исходная нагрузка (<400 000 МЕ>

Введение

Несмотря на колоссальный прогресс в терапии хронического гепатита С (ХГС) за последние десятилетия, актуальность данной проблемы не снижается. Стабильно высокий уровень заболеваемости, отсутствие вакцины, верификация заболевания на поздних стадиях, формирование гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), необходимость в трансплантации печени влекут за собой существенные экономические затраты государства на диагностику и лечение основного заболевания и его осложнений [1, 2]. Кроме того, выраженный фиброз снижает шансы пациента на вероятность перенести противовирусную терапию (ПВТ) без развития серьезных осложнений, декомпенсации цирроза печени и в конечном счете – излечение от гепатита С.

В настоящее время в России для лечения хронической HCV-(hepatitis C virus)-инфекции 1-го генотипа доступны различные схемы. К вариантам, содержащим интерферон (ИФН), относится тройная комбинированная терапия пегилированным интерфероном α и рибавирином (ПЕГ-ИФН-α+РБВ) с применением ингибиторов протеазы (ИП) 1-го поколения (боцепревир или телапревир) и ИП 2-го поколения – симепревир. Внедрение в практику схем с препаратами прямого противовирусного действия (ПППД) позволило повысить устойчивый вирусологический ответ (УВО) с 45–50% на ПЕГ-ИФН-α+РБВ до 63–66% для пациентов, ранее не получавших лечения, 69–75% – c рецидивом, 40–52% – с предшествующим частичным и 38% – с «нулевым» ответом при применении боцепревира [3, 4]. В российской популяции применение телапревира пациентами с фиброзом и циррозом позволило достигнуть 82% УВО больным, ранее не получавшим лечения, 96% – с рецидивом и 67% пациентам с «нулевым» ответом. По мнению авторов, высокая эффективность обусловлена преобладанием в России пациентов с генотипом 1b, при котором ИП более эффективны по сравнению с генотипом 1а [5]. ИП 2-го поколения (симепревир) обладает более высоким профилем безопасности и не менее высокой эффективностью: частота УВО достигает 80,4% для пациентов, ранее не получавших лечения, 79–85% – c рецидивом, 75% – с предшествующим частичным и 51% – с «нулевым» ответом.

Согласно последним международным рекомендациям по лечению гепатита С, телапревир и боцепревир не применяются, т.к. зарегистрированы более эффективные и безопасные комбинации препаратов [6]. Кроме того, с 2015 г. доступны безинтерфероновые комбинации омбитасвир, паритапревир, дасабувир+ритонавир, а также даклатасвир и асунапревир. По результатам клинических исследований, УВО в данных комбинациях был достигнут в 90–100% и 82–91% случаев соответственно [7]. Однако во многих странах, в т.ч. и в России, для подавляющего большинства больных с учетом экономической составляющей данные комбинации оказываются недоступными. В связи с этим необходимо выделять группы больных, нуждающихся в безотлагательной терапии, и обеспечивать их доступными ИФН-содержащими схемами.

Схемы, содержащие ИФН и рибавирин в процессе лечения, могут приводить к нежелательным явлениям (НЯ), которые могут потребовать либо модификации дозировки лекарств, либо полной отмены [8]. Наиболее распространенные причины для снижения дозы – депрессии, цитопении, нарушения функции щитовидной железы [9].

Особое место среди этих НЯ занимают лейкопения (ЛП) и нейтропения (НП), развивающиеся из-за миелосупрессивного эффекта ПЕГ-ИФН-α+РБВ [10]. Гематологические НЯ не только ухудшают качество жизни пациентов, но и могут быть причиной развития инфекционных осложнений, которые требуют коррекции или отмены ПВТ, сопровождаются снижением частоты достижения УВО [11].

Результаты многочисленных исследований показывают, что ЛП и НП служат наиболее частой причиной модификации ПЕГ-ИФН-α+РБВ во время ПВТ. Частота возникновения НП (<750×109/л) на фоне терапии ПЕГ-ИФН-α+РБВ, по разным данным, составляет 18–21%. Согласно российским инструкциям к препаратам, коррекция ПЕГ-ИФН-α+РБВ необходима при снижении абсолютного числа нейтрофилов ниже 750/мм3 (снижение дозы), ниже 500/мм3 (отмена препарата с возможным возобновлением при увеличении числа нейтрофилов). Альтернативной лечебной тактикой может быть применение факторов роста – гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКСФ) [12]. Стоит отметить, что данные препараты широко используются в химиотерапии онкологических и гематологических заболеваний, однако проспективных исследований, достоверно демонстрирующих снижение риска инфекционных осложнений и повышение частоты УВО при применении ГКСФ, нет, поэтому решение о назначении принимается врачом индивидуально [13]. По данным ряда авторов, развитие ЛП и НП является фактором риска развития инфекционных осложнений при проведении ПВТ [14]. С другой стороны, приводятся данные об отсутствии корреляции между ЛП и НП и частотой инфекционных осложнений [15, 16]. Кроме того, указывается, что ИП 1-го поколения по-разному влияют на развитие гематологических НЯ при ПВТ в зависимости от исходных клинико-лабораторных показателей [17].

Таким образом, высокая частота и клиническое значение ЛП и НП на фоне ПВТ в реальной клинической практике при различных вариантах ПВТ остаются недостаточно изученными, подходы к коррекции ЛП и НП не до конца отработаны, что и послужило поводом для настоящего исследования.

Цель исследования – изучение частоты, степени тяжести и динамики содержания лейкоцитов и нейтрофилов в крови больных ХГС на фоне ПВТ с применением ИП 1-го и 2-го поколений.

Материал и методы

В исследование были включены 117 больных ХГС в возрасте от 21 года до 66 лет (в среднем 41,5±11,6 года). Все пациенты были инфицированы генотипом 1b ХГС. Большинство обследованных – лица мужского пола (69 [59%]), женщины составили 48 (41%) человек. Основные исходные характеристики пациентов представлены в табл. 1.

Все пациенты в зависимости от типа комбинированной терапии были разделены на 2 группы: 1-я группа получала тройную ПВТ в составе ПЕГ-ИФН-α+РБВ с применением ИП – 64 (54,7%) человека, 2-я – ПВТ с применением ПЭГ-ИФН-α+РБВ (53 [45,3%]). В 1-й группе ПВТ с применением боцепревира получали 24, телапревира – 27 и симепревира – 13 человек соответственно (табл. 2). Продолжительность ПВТ составила 24–48 недель. Дозы препаратов ПЕГ-ИФН-α, РБВ и ИП назначались согласно инструкции к ним.

Изучение уровня лейкоцитов и нейтрофилов проведено до терапии, на 4-й, 12, 24, 48-й неделях терапии и через 24 недели после окончания терапии. Несмотря на существование различных классификаций ЛП и НП, в данной работе уменьшение числа лейкоцитов и нейтрофилов классифицировалось по четырем степеням тяжести (табл. 3) [18]. Норма была определена исходя из референсных значений лабораторного метода и составила для лейкоцитов 4–11×109/л, для нейтрофилов 1,8–7,5×109/л [19]. Варианты ЛП и НП, включившие т.н. латентную ЛП и НП, отнесены к норме. Эффективность лечения оценивалась по УВО на 24-й неделе по окончании терапии.

Статистическая обработка данных была выполнена на персональном компьютере с помощью электронных таблиц Microsoft Excel и пакета прикладных программ IBM SPSS for Windows, v.21.0 (США). Для каждого количественного параметра были определены среднее значение (M), среднеквадратическое отклонение (SD), ошибка среднего (m), медиана (Me), интерквартильный размах (Q1–Q2), 95% доверительный интервал (ДИ). Для качественных данных определены показатели частоты (%). Перед проведением сравнительного анализа количественных данных в исследуемых группах определен вид распределения данных (тест Колмогорова–Смирнова, графический анализ данных), для оценки различий в группах применены методы параметрической статистики для количественных признаков с нормальным распределением (t-критерий Стьюдента), χ2-критерий с поправкой Йетса для качественных признаков и непараметрической статистики – U-тест Манна–Уитни; для небольших выборок – точный критерий Фишера. Статистически значимыми считались различия при р<0,05 (95%-ный уровень значимости). Связь между изучаемыми показателями оценена по результатам корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции Пирсона (r) или Спирмена (R) и последующим установлением его значимости по t-критерию. Относительный риск (ОР) заболеваемости вычислен по методу Katz. Для исследования влияния нескольких независимых переменных на одну зависимую переменную использован одномерный дискриминантный анализ – метод бинарной логистической регрессии. Кроме того, применен ROC-анализ для выявления показателей, в качестве прогностического фактора – вычисление площади по кривой AUC (Area Under Curve) для определения качества модели.

Результаты и обсуждение

Из 117 пациентов, включенных в исследование, полностью окончил курс лечения 101 (86,3%) человек, 16 прервали ПВТ: 1 пациент – по причине развития НЯ (криптогенной самоорганизующейся пневмонии, ИФН-индуцированной); 1 – по причине декомпенсации основного заболевания (кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода); в отношении троих был сокращен курс ПВТ по причине наличия продленного быстрого вирусологического ответа (пБВО) и отсутствия неблагоприятных прогностических факторов УВО, плохой переносимости ПВТ, а также по причине наличия бактериального осложнения; 11 пациентов – из-за неэффективности ПВТ.

Профиль НЯ во время ПВТ не отличался от таковых в доступных литературных источниках, за исключением развития редкого ИФН-индуцированного НЯ – криптогенной самоорганизующейся пневмонии [20]. Были получены данные о наличии инфекционных осложнений у 5 пациентов и развитии двух НЯ у 1 пациента. При оценке динамики содержания лейкоцитов и нейтрофилов у больных ХГС на фоне ПВТ независимо от ИП установлено, что все пациенты исходно имели нормальные показатели уровня лейкоцитов и нейтрофилов. Следует отметить, что абсолютные значения числа лейкоцитов и нейтрофилов статистически значимо снижались после четырех недель терапии независимо от ИП (p<0,05) (рис. 1).

Ряду больных проведена коррекция дозы ПЕГ-ИФН-α. Дозы снижены в 8 (6,8%) случаях, из них 4 пациентам – по причине снижения массы тела, 3 – по причине развития тяжелой и крайне тяжелой HП, 1 пациенту осуществлена временная отмена с последующим возобновлением по причине развития бактериального осложнения (цистита), в 16 (13,6%) случаях – отмена по причинам, не связанным с развитием ЛП и НП. В результате комбинированной ПВТ больных ХГС УВО был достигнут у 88 (75,2%) (табл. 4).

Анализ динамики показателей лейкоцитов и нейтрофилов 64 пациентов на тройной ПВТ с применением ИП показал, что наиболее значительное снижение числа лейкоцитов зафиксировано до значений 1,1×109/л, что соответствует тяжелой степени ЛП; минимальный уровень нейтрофилов составил 0,3×109/л, что соответствует крайне тяжелой степени НП. Необходимо отметить, что наименьшее количество лейкоцитов и нейтрофилов определено в период с 12-й по 24-ю неделю ПВТ (рис. 2, 3).

При оценке ЛП и НП в зависимости от сроков лечения отмечено, что наибольшая частота развития ЛП была зафиксирована на 24-й неделе – 25 (39,0%) человек. НП встречалась с наибольшей частотой на 4–12-й неделях – 29 (45,3%) человек.

Распределение степеней тяжести ЛП и НП демонстрирует наличие тяжелой ЛП у 5 (7,8%) пациентов, в то же время тяжелая и крайне тяжелая НП зафиксированы у 11 (17,2%) и 4 (6,3%) пациентов соответственно (рис. 4, 5). Двоим проведена коррекция НП ГКСФ филграстимом в дозе 150 и 300 мкг/нед. В общей сложности у 41 (64,1%) из 64 пациентов в течение всей терапии хотя бы один раз диагностировалась ЛП какой-либо степени тяжести. НП была диагностирована хотя бы один раз у 49 (76,6%) пациентов.

Необходимо отметить, что, несмотря на развитие бактериальных осложнений на фоне различных вариантов комбинированной ПВТ, клинического значения ЛП и НП не имели (табл. 5).

Для выявления показателей в качестве прогностического фактора применялся ROC-анализ. Для этого вычисляли параметр – площадь по кривой (AUC) для определения качества модели (рис. 6, 7).

AUC=0,801±0,062, что свидетельствует об очень хорошем качестве модели, при которой точкой «cut off» определено значение лейкоцитов – 5,665×109/л (табл. 6).

Риск развития ЛП у пациентов при исходном уровне лейкоцитов менее 5,7 в 2,1 раза выше по сравнению с пациентами, у которых уровень лейкоцитов исходно был выше 5,7 (ОР=2,06; 95% ДИ – 1,36–3,12).

AUC=0,801±0,062, что свидетельствует об очень хорошем качестве модели, при которой точкой «cut off» определено значение нейтрофилов – 3,429×109/л (табл. 7).

Риск развития НП у пациентов при исходном уровне нейтрофилов менее 3,4 в 1,7 раза выше по сравнению с пациентами, у которых уровень нейтрофилов исходно был выше 3,4 (ОР=1,7; 95% ДИ – 1,08–2,80).

Получены данные, согласно которым 53 пациента завершили терапию, частота УВО составила 82,8%. Корреляционный анализ показал, что достижение УВО было связано с исходно более низким уровнем тиреотропного гормона – ТТГ (р=0,0086), СС-генотипом полиморфизма гена ИЛ-28В (p=0,0226), наличием БВО (отсутствие РНК после 4 недель тройной ПВТ; р=0,0030), более низким ИМТ на 4-й неделе ПВТ (ОР=0,67; 95% ДИ – 0,43–1,06; р=0,0129)), более низким уровнем АЛТ на 4-й неделе ПВТ (р=0,0068), к концу (р=0,0093) и после окончания ПВТ (р=0,0110), более высоким уровнем тромбоцитов после окончания ПВТ (р=0,0439) (табл. 8). Кроме того, были выявлены негативные прогностические факторы, как то мужской пол (р=0,0660), опыт предшествовавшей терапии (р=0,0670), ТТ-генотип ИЛ-28В (ОР=2,89; 95% ДИ – 1,33–6,28; р=0,0129). Таким образом, ТТ-генотип ИЛ-28В повышает риск неудачи при ПВТ с ПЕГ-ИФН-α+РБВ и ИП в 2,89 раза по сравнению с другими вариантами данного гена.

Другие факторы, в т.ч. возраст, вирусная нагрузка, срок инфицирования, стадия заболевания, уровень фиброза, исходные уровни лейкоцитов и нейтрофилов, анемия, ЛП и НП, во время ПВТ не достигли статистической значимости.

Выводы

  1. ЛП и НП – частые НЯ при проведении тройной ПВТ. Частота в анализируемой группе составила 64,1 и 76,6% соответственно. При этом в группе с телапревиром частота ЛП и НП составила 63,0 и 77,8%, с боцепревиром – 70,9 и 75,0%, с симепревиром – 53,8 и 61,5% соответственно. Частота развития ЛП и НП при тройной ПВТ была сопоставимой с таковой при ПВТ ПЕГ-ИФН-α+РБВ – 62,3 и 67,9%.
  2. Тяжелая степень ЛП отмечена в 7,8%, тогда как крайне тяжелая и тяжелая степень НП – в 17,2 и 6,3% соответственно.
  3. Развитие ЛП и НП достоверно зависит от исходных характеристик пациента: ЛП – женский пол, низкая виремия, исходный уровень лейкоцитов ниже 5,6×109/л, и НП – женский пол, исходный уровень нейтрофилов ниже 3,4×109/л.
  4. Частота инфекционных осложнений составила 4,7% (n=3). Наличие и степень ЛП и НП не влияют на развитие инфекционных осложнений при тройной ПВТ.
  5. Выявлены неблагоприятные предикторы эффективности тройной ПВТ с применением ИП: ТТ-генотип ИЛ-28В достоверно снижает частоту УВО – в 2,89 раза. Кроме того, мужской пол и неэффективность предшествующей терапии чаще встречаются среди лиц, не достигших УВО.

Список литературы

  1. Пименов Н.Н., Чуланов В.П., Комарова С.В., Карандашова И.В., Неверов А.Д., Михайловская Г.В., Долгин В.А., Лебедева Е.Б., Пашкина К.В., Коршунова Г.С. Гепатит С в России: эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования диагностики и надзора. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2012;3:4–10.
  2. Ющук Н.Д., Знойко О.О., Дудина К.Р., Шутько С.А., Сафиуллина Н.Х., Белый П.А., Рахманова А.Г., Хубутия М.Ш., Якушечкина Н. Социально-экономическое бремя гепатита С: методология оценки и трудности расчета в Российской Федерации. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2012;4:46–51.
  3. Poordad F., McCone J., Bacon B.R., et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. New England Journal of Medicine. 2011;364(13):1195–206.
  4. Bacon B. R., Gordon S. C., Lawitz E., Marcellin P., Vierling J.M., Zeuzem S., Poordad F., Goodman Z.D., Sings H.L., Boparai N., Burroughs M., Brass C.A., Albrecht J.K., Esteban R. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N. Engl. J. Med. 2011;364:1207–17.
  5. Абдурахманов Д.Т., Морозов В.Г., Никитин И.Г. и др. Безопасность и эффективность телапревира в лечении хронического гепатита C у больных российской популяции, включенных в исследование по программе раннего доступа. Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2014;1:39–46.
  6. EASL Recommendation on Treatment of Hepatitis C. Hepatology. 2015;63:199–236.
  7. Andreone P., Colombo M., Enejosa J., et al. ABT-450, Ritonavir, Ombitasvir and Dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virological response with or without Ribavirin in treatment-experienced patients with HCV genotype 1b infection. Gastroenterology. 2014;147(2):359–65.
  8. Буеверов А.О. Профилактика и коррекция гематологических побочных эффектов противовирусной терапии хронического гепатита С. Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 200919(3):76–81.
  9. Kowdley K.V. Hematologic side effects of interferon and ribavirin therapy. Clin.Gastroenterol. 2005;39(Suppl.):3–8.
  10. Донцов Д.В., Амбалов Ю.М. Способ прогноза интерферон-рибавирин-индуцированной нейтропении у больных хроническим гепатитом С. Кубанский научный медицинский вестник. 2011;3(126):67–70.
  11. Бакулин И.Г., Сандлер Ю.Г., Шарабанов А.С. Гематологические нежелательные явления при проведении противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С Гепатологический форум. 2011;4:2–14.
  12. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С. Экспертная группа. Руководство для врачей. M., 2014. 32–3.
  13. Моисеев С.В., Абдурахманов Д.Т. Как улучшить результаты стандартной противовирусной терапии у пациентов с хроническим гепатитом С: роль кроветворных факторов роста. Клиническая фармакология и терапия. 2011;20(2):35–40.
  14. Sulkowski M.S. Management of the hematologic complications of hepatitis C therapy. Clin. Liver Dis. 2005;9:601–16.
  15. Soza A., Everhart J.E., Ghany M.G., Doo E., Heller T., Promrat K., Park Y., Liang T.J., Hoofnagle J.H. Neutropenia during combination therapy of interferon alfa and ribavirin for chronic hepatitis C. Hepatology. 2002;36:1273–79.
  16. Cooper C.L., Al-Bedwawi S., Lee C., Garber G. Rate of infectious complications during interferon-based therapy for Hepatitis C is not related to neutropenia. Clin. Infect. Dis. 2006;42:1674–78.
  17. Hezode C., Dorival C., Zoulium F., et al. Safety of Telaprevir or Boceprevir in Combination with Peginterferon alfa/Ribavirin, in Cirrhotic Non Responders. First Results of the French Early Access Program (ANRS CO-20-CUPIC). 47 Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL 2012). Barcelona, 2012; 18–22.
  18. Шиффман Ф.Д. Патофизиология крови. Монография. М., 2014. 133 с.
  19. Бакулин И.Г., Шарабанов А.С. клиническое значение лейко- и нейтропении у больных хроническим гепатитом С при проведении различных режимов противовирусной терапии. Клиническая гастроэнтерология. 2010;5:27–32.
  20. Бакулин И.Г., Дианова Н.Х., Юнусова Ю.М., Рейзен Е.В. Лекарственно-индуцированная организующаяся пневмония – редкое нежелательное явление при противовирусной терапии цирроза печени HCV-этиологии. Эффективная фармакотерапия. 2014;43:30–5.

Об авторах / Для корреспонденции

И.Г. Бакулин – д.м.н., проф., зав. отделом гепатологии ГБУЗ «Московский клинический научный центр» ДЗ г. Москвы; зав. кафедрой гастроэнтерологии Медицинского института усовершенствования врачей МГУПП, Москва; e-mail: igbakulin@yandex.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь