Фарматека №13 (90) / 2004
Прогноз противовирусной терапии у больных вирусным гепатитом С на стадии цирроза печени
Рассматриваются проблемы, связанные с применением интерферонотерапии у больных циррозом печени, вызванным вирусом гепатита С. Обсуждаются причины, способствующие переходу хронического гепатита С (ХГС) в цирроз. Подчеркивается, что за последние годы противовирусная терапия (ПВТ) ХГС претерпела существенные изменения: от монотерапии интерфероном альфа (ИФН-альфа) 2a или 2b в 1989-98 гг. до комбинированной терапии ИФН-альфа и рибавирином в 1998-2000 гг. С 2000 г. пегилированные ИФН-альфа 2a и 2b заняли ведущие позиции в комбинированной ПВТ ХГC. Наибольший эффект ПВТ отмечается у больных ХГС со 2 или 3 генотипами HCV: непродолжительный курс лечения (24 недели) при высокой приверженности к лечению пегилированными ИФН-альфа и рибавирином позволяет достигать успеха в 84-94 % случаев. В то же время, существует категория "трудных" для лечения больных ХГС, к числу которых относятся пациенты с 1 генотипом HCV и высокой вирусной нагрузкой, а также лица с развившимся ЦПС. Обсуждаются подходы к ПВТ таких больных, в отношении которых необходимо строго следовать правилу применения максимально эффективных доз пегилированных ИФН-альфа 2b (1,5 мкг/кг) или ИФН-альфа 2a (180 мкг) в сочетании с рибавирином в дозе выше 13 мг/кг при продолжительности лечения 48-52 недели. Рассматриваются особенности лечения больных ЦПС, формулируются основные задачи терапии. Отмечается, что применение пегилированных ИФН-альфа в составе комбинированной ПВТ компенсированного ЦПС или ХГС с мостовидным фиброзом позволяет достичь устойчивого вирусологического ответа в 44-50% случаев.
У 20–30 % больных течение хронического гепатита C (ХГС) осложняется развитием цирроза печени (ЦПС) в среднем через 29 лет после инфицирования. Ряд факторов обусловливают быстрое прогрессирование фиброза печени при ХГС: при наличии ВИЧ-инфекции ЦПС формируется через 9–10 лет; систематическое употребление алкоголя более 50 г/сут приводит к циррозу через 13,5 лет. Другие причины (коинфекция вируса гепатита B, гетерозиготность по гену гемохроматоза, ожирение, пожилой возраст больного в период заражения вирусом гепатита C) также способствуют более быстрому развитию ЦПС [1, 2].
Важным фактором фиброгенеза является сохраняющаяся высокая активность ХГС по лабораторным данным и морфологическим критериям: при ХГС низкой степени активности (ИГА по Knodell 4–8 баллов) риску развития ЦПС подвержены 7–10 % больных, при ХГС высокой степени активности (ИГА более 13 баллов) у 71 % больных ЦПС может развиваться уже через 7 лет. Низкий риск развития ЦПС (5 %) имеют больные ХГС с постоянно нормальным уровнем трансаминаз сыворотки, в то время как наличие повышенного уровня АЛТ в 3–5 раз ассоциируется с быстрым формированием ЦПС у половины пациентов. Способность вируса гепатита C поддерживать постоянные некрозы и регенерацию гепатоцитов лежит в основе фиброгенеза, формирования ЦПС и его осложнений: портальной гипертензии, печеночно-клеточной недостаточности, гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Наблюдение в течение 6–10 лет за 423 больными в 15 научных центрах показало, что при ХГС умеренной степени активности (ИГА 9–12 баллов) у 22,5 % пациентов за этот срок сформировался ЦПС, у 6 % произошла декомпенсация ЦПС, а у 4 % развилась ГЦК. В группе больных ХГС высокой степени активности (ИГА > 13 баллов) ЦПС был обнаружен у 57,3 % пациентов, у 14 % за этот период развился декомпенсированный ЦПС, у 12 % – ГЦК [3–5]. Проспективное изучение 404 случаев компенсированного ЦПС инфекции показало, что за 85,7 ё 36 месяцев наблюдения хотя бы одно осложнение ЦПС развивалось у 28 % включенных в исследование больных, в т. ч. ГЦК – у 19 %, асцит – у 17 %, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода – у 5 %, дальнейшая декомпенсация ЦПС (Чайлд B/C) – у 17 %, энцефалопатия – у 2 % [6–8].
Наиболее грозным осложнением ЦПС является ГЦК. Среди факторов риска развития ГЦК при HCV-инфекции основными считаются длительное течение ЦПС, возраст старше 59 лет, мужской пол, наличие HBV-коинфекции, систематическое употребление алкоголя и постоянно повышенный уровень АЛТ в сыворотке крови. Однако даже бессимптомная HBV-инфекция с нормальным уровнем трансаминаз сыворотки может привести к формированию ГЦК, в т. ч. в сравнительно молодом возрасте (40–45 лет). В настоящее время диагностика ГЦК основывается на скрининге всех больных ЦП старше 40 лет каждые 6 месяцев с определением уровня альфа-фетопротеина (выявляемость ГЦК 37–57 %) и УЗИ органов брюшной полости (выявляемость 59–83 %). Ежегодная частота развития ГЦК в группе больных ХГС со сформировавшимся ЦПС составляет 3 %, однако в будущем ожидается рост этого показателя до 7 %. Периодическое обследование больных ЦПС позволяет выявить ГЦК на операбельной стадии в 50 % случаев, что позволяет значительно повысить выживаемость пациентов [9, 10].
Длительное течение хронической HCV-инфекции при наличии смешанной криоглобулинемии II типа с высоким криокритом, коинфекция вирусов герпетической группы (вирус Эпштейна-Барр), репликация вируса гепатита C в лимфоцитах периферической группы являются факторами риска развития B-клеточной лимфомы.
Таким образом, основными задачами противовирусной терапии (ПВТ) ХГС должны быть элиминация вируса, предотвращение прогресса заболевания в ЦПС, профилактика развития ГЦК и B-клеточной лимфомы.
За последние годы ПВТ ХГС претерпела существенные изменения: от монотерапии интерфероном альфа (ИФН-альфа) 2a или 2b в 1989–98 гг. до комбинированной терапии ИФН-альфа и рибавирином в 1998–2000 гг. С 2000 г. пегилированные ИФН-альфа 2a и 2b заняли ведущие позиции в комбинированной ПВТ ХГC [11]. Появление новых лекарственных форм и хорошее понимание вирусной кинетики на ранних этапах ПВТ позволили значительно повысить частоту достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО): от 6–16 % при монотерапии ИФН-альфа в стандартном режиме до 41 % при комбинированной терапии ИФН-альфа и рибавирином, и даже 56–63 % при лечении пегилированными ИФН-альфа и рибавирином. Частота УВО повышается при усилении приверженности больных к лечению: при соблюдении правила 80/80/80 (получение 80 % и более от запланированной дозы пегинтерферона, 80 % и более от необходимой дозы рибавирина в течение не менее 80 % времени из 48 недель лечения) УВО при лечении пегилированными ИФН-альфа и рибавирином повышается до 72–75 % [13, 14].
Показано, что наибольший эффект ПВТ отмечается у больных ХГС со 2 или 3 генотипами HCV: непродолжительный курс лечения (24 недели) при высокой приверженности к лечению пегилированными ИФН-альфа и рибавирином позволя...
!-->
