Кардиология №9 / 2016
Пропротеиновая конвертаза субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) – новые возможности гиполипидемической терапии
ФГБНУ НИИ терапии и профилактической медицины, Новосибирск
В обзоре литературы освещены вопросы открытия белка — пропротеинконвертазы субтилизин/кексин 9 типа (PCSK9), его современной терминологии, результатов его биохимических, молекулярных и генетических исследований, регуляции метаболизма, функций, а также результатов клинических исследований содержания PCSK9 в крови при нарушениях липидного обмена и клинико-фармакологических исследований моноклональных антител к этому белку для коррекции липидного обмена, представляющих значительный интерес для кардиологии и липидологии.
Гиперхолестеринемия (ГХС) и повышенный уровень холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛНП) в крови независимо ассоциируются с ишемической болезнью сердца (ИБС), являющейся основной причиной заболеваемости и смертности в мире [1]. Хорошо известно, что эта связь является положительной — высокие уровни ХС ЛНП в крови напрямую связаны с частотой развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [2, 3]. ХС ЛНП играет важную роль в патогенезе ССЗ. Экспериментальные исследования показали клиническую эффективность снижения концентраций ХС ЛНП в крови для прогноза ССЗ [4].
Актуальность роли пропротеинконвертазы субтилизин/кексин 9 типа (PCSK9) в отношении метаболизма ХС была продемонстрирована в нескольких исследованиях. Первым было открытие M. Abifadel и соавт. (2003) того, что гетерозиготные формы специфичных миссенс-мутаций PCSK9 вызывают аутосомно-доминантную ГХС [5]. Затем K.N. Maxwell и соавт. (2005) обнаружили, что избыточная экспрессия PCSK9 у линии мышей с клетками гепатомы человека приводила к снижению содержания рецепторов к ЛНП. Избыток PCSK9 не влиял на синтез рецепторов к ЛНП, но вызывал резкое увеличение деградации зрелых рецепторов к ЛНП и предшественника рецептора к ЛНП [6]. Наконец, в 2008 г. R.J. Schmidt и соавт. показали, что рекомбинантный PCSK9 человека, введенный внутривенно мышам или экспрессированный в печени мышей, снижает уровень рецепторов к ЛНП в нескольких внепеченочных тканях, в том числе в легких, жировой ткани и почках, с более резким снижением в печени [7].
HUGO Gene Nomenclature Committee (HGNC) утвердил обозначение данного гена: proprotein convertase, subtilisin/kexin-type, 9 (PCSK9) или пропротеинконвертаза субтилизин/кексин 9 типа. Кроме того, для обозначения гена PCSK9 или его продуктов используют следующие названия: FH3, HCHOLA3, autosomal dominant 3, NARC1, NARC-1, neural apoptosis regulated convertase 1, PCSK9_HUMAN, Proprotein convertase PC9, Subtilisin/kexin-like protease PC9.
Ген PCSK9 находится на коротком (р) плече 1-й хромосомы в положении 32,3 (1p32.3), от пары оснований 55505148 до пары оснований 55530525. M. Abifadel и соавт. в 2003 г. установили, что ген PCSK9 состоит из 12 экзонов, а комплементарная ДНК PCSK9 включает 3617 пар оснований и кодирует белок из 692 аминокислот, известный как NARC1 [5]. ProPCSK9 представляет собой белок ≈ 72 кДа, в то время как зрелая форма PCSK9 имеет массу ≈ 62 кДа [8].
PCSK9 секретируется печенью, тонкой кишкой, почками и его концентрация зависит от его синтеза и клиренса [5]. Экспрессия PCSK9 модулируется многими факторами транскрипции. Самым важным и доминирующим трансактиватором PCSK9 является стерол-регулирующий элемент-связывающий белок 2 (Sterol Response Element Binding Protein 2, SREBP-2). Снижение уровня ХС активирует ядерную транслокацию SREBP-2, что в свою очередь активирует как PCSK9, так и рецепторы к ЛНП [9]. Ядерный фактор гепатоцитов-1α (HNF-1) — еще один важный трансактиватор PCSK9 [10]. Таким образом, уровень печеночных рецепторов к ЛНП, которые являются мембранными гликопротеинами, удаляющими богатые ХС частицы ЛНП из крови, контролируется на уровне транскрипции посредством SREBP-2 и на посттранскрипционном уровне — посредством PCSK9 [11, 12].
Наиболее известная функция PCSK9 направлена на деградацию рецепторов к ЛНП [13, 14], поэтому PCSK9 играет важнейшую роль в регуляции уровня в крови атерогенных частиц ЛНП [15].
Частицы ЛНП содержат сложные эфиры ХС, одну молекулу аполипопротеина В-100 (апоВ-100) [16]. В организме здорового человека приблизительно 70% частиц ЛНП удаляются из кровотока путем поглощения печенью, более чем 90% из которого опосредовано трансмембранным рецептором к ЛНП [17]. Каждый рецептор к ЛНП связывает одну частицу ЛНП, затем происходят интернализация и эндоцитоз комплекса ЛНП—рецептор к ЛНП. Комплекс доставляется в эндосому. Липопротеины деградируют в лизосоме, где сложные эфиры ХС гидролизуются с образованием ХС и свободных жирных кислот. Свободный ХС запасается в клетке и используется для различной клеточной активности. В гепатоцитах это, прежде всего, производство желчных кислот и липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП). Кроме того, апоВ-100 разлагается до свободных аминокислот [18]. Последующее снижение рН приводит к тому, что свободные рецепторы к ЛНП возвращаются к поверхности клетки для повторного использования, связывания частиц ЛНП [19].
В каждом цикле только очень маленький процент молекул рецепторов к ЛНП деградирует [20]. Каждый цикл занимает около 12 мин, и, так как рецептор к ЛНП функционирует около 30 ч, то каждый рецептор к ЛНП может использоваться около 150 раз [21]. Циркулирующие молекулы PCSK9 связываются с внеклеточным доменом EGF-A рецептора к ЛНП и предотвращают рециркуляцию рецептора на клеточной поверхности [6]. В результате незначительное снижение активности рецепторов к ЛНП может привести к увеличению уровня ХС ЛНП в крови [15].
По данным A. Grefhorst и соавт. (2008), процесс выведения введенного мышам человеческого PCSK9 осуще...
