Проспективное исследование II фазы по оценке эффективности монотерапии цетуксимабом в первой линии лечения у больных метастатическим колоректальным раком с диким типом генов KRas, NRas и BRAF

Использование в отношении 20–25% больных метастатическим колоректальным раком (мКРР) последовательного подхода к применению цитостатической терапии в виде монотерапии в качестве 1-й линии лечения позволяет достигать аналогичной выживаемости, как и при полихимиотерапии. В перечень стандартных режимов лекарственной терапии мКРР для различных линий лечения входят монотерапия фторпиримидинами и цетуксимабом. Эффективность цетуксимаба и панитумумаба показана пациентам с опухолями, не имеющим мутационных изменений в генах KRas, NRas и BRAF. В настоящее время нет данных об эффективности монотерапии цетуксимабом в качестве 1-й линии терапии пациентов, селектированных по молекулярным факторам. Методы. Проведено проспективное исследование 2-й фазы терапии цетуксимабом в монорежиме пациентов с нерезектабельным мКРР без мутаций в генах KRas, NRas и BRAF, у которых не наблюдалось симптоматических проявлений опухоли. После проведения молекулярного анализа в исследование включены пациенты, ранее не получавшие лекарственной терапии по поводу распространенного заболевания, у которых не выявлено мутационных изменений ни в одном из перечисленных генов опухоли. Больные получали монотерапию цетуксимабом в стандартном режиме: нагрузочная доза – 400 мг/м2, далее – 250 мг/м2
1 раз в неделю внутривенно капельно до прогрессирования или непереносимой токсичности. Первичной конечной точкой исследования была 6-месячная выживаемость без прогрессирования (ВБП). Для независимой валидации результатов использованы ретроспективные данные об эффективности стандартной монохимиотерапии фторпиримидинами в аналогичной популяции пациентов с диким типом генов KRas, NRas и BRAF в опухолевой ткани. Результаты. Образцы опухолевой ткани 73 пациентов проанализированы на предмет наличия мутаций в генах KRas, NRas и BRAF. В 33 из 73 опухолей не обнаружено мутаций во всех 3 генах. Терапия цетуксимабом начата 21 из 33 пациентов. Данные для оценки эффекта лечения и выживаемости получены для 19 пациентов. Медиана продолжительности терапии цетуксимабом составила 3,9 месяца (95% ДИ – 2,18–5,69). Через 6 месяцев от начала терапии у 11 (57,9%) из 19 пациентов не зафиксировано прогрессирования заболевания. Медиана ВБП составила 6,4 месяца (95% ДИ – 4,31–8,39). У 2 из 19 больных отмечен частичный регресс опухолевых очагов, полных ответов на терапию не отмечено. Контроль заболевания (частичный регресс или стабилизация) достигнут в отношении 68% пациентов. Медиана общей выживаемости составила 14,9 месяца (95% ДИ – 13,1–16,7). Подгрупповой анализ не показал значимых корреляций ВБП или контроля заболевания с какими-либо из клинических характеристик пациентов. По сравнению с ретроспективными данными об эффективности монотерапии фторпиримидинами в 1-й линии терапии 19 пациентов с диким типом генов KRas, NRas и BRAF в опухолевой ткани ВБП и общая выживаемость пациентов, получавших лечение цетуксимабом, в данном исследовании значимо не различались. Заключение. Это исследование показало эффективность монотерапии цетуксимабом в 1-й линии лечения отобранных по известным молекулярным факторам больных нерезектабельным мКРР, не требующих безотлагательного проведения агрессивной полихимиотерапии. Необходимы дальнейшие исследования факторов селекции больных колоректальным раком для повышения эффективности терапии антителами к рецептору эпидермального фактора роста
у пациентов отобранной подгруппы.

Введение

На настоящий момент для лечения метастатического колоректального рака (мКРР) одобрена масса различных цитостатических и биологических препаратов, в т.ч. производные фторпиримидинов, оксалиплатин, иринотекан, антиангиогенные препараты, такие как бевацизумаб, аффлиберцепт, рамуцирумаб, регорафениб, а также анти-EGFR-моноклональные антитела цетуксимаб и панитумумаб [1, 2].

При этом стандарт терапии 1-й линии варьируется от комбинации цитостатического триплета с биологическим препаратом для пациентов с потенциально операбельным метастатическим заболеванием до монотерапии одним цитостатическим или анти-EGFR-препаратом для пациентов с диким типом генов KRAS, NRAS и несоответствующим состоянием по шкале ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group [1, 2].

На настоящий момент принято считать, что максимальные показатели выживаемости больных мКРР до 18–20 месяцев достигаются при последовательном или комбинированном использовании всех активных цитостатических и биологических препаратов в зависимости от молекулярно-генетического статуса KRAS и NRAS [3, 3–6]. Как показано в крупных рандомизированных исследованиях 3-й фазы, проведение комбинированной терапии позволяет повышать частоту объективных ответов и время до прогрессирования, но не влияет на общую выживаемость (ОВ) относительно последовательной монотерапии [4, 6].

Стратегия лекарственной терапии мКРР описана в рекомендациях ESMO (EuropeanSociety for Medical Oncology), где в зависимости от сочетания клинических критериев все больные разделены на 4 принципиальные группы [2]. Так, пациенты с потенциально резектабельными метастатическими очагами должны получать режимы с максимально высокой частотой объективных ответов для достижения максимальной вероятности R0-резекции. Больным резектабельным заболеванием и с наличием симптомов, связанных с течением опухолевого процесса, также должны проводиться комбинированные режимы для максимального контроля размеров очагов и клинических симптомов. К последней категории относятся пациенты без выраженных клинических симптомов и потенциальной возможности для полной циторедукции. Таким пациентам следует оптимально проводить последовательную монотерапию с минимальной токсичностью.

Таким образом, когда целью лечения является контроль заболевания, абсолютно обоснованно проведение монотерапии с последующим рассмотрением полихимиотерапии (ПХТ) во 2-й линии [7].

Капецитабин служит предшественником 5-фторурацила для перорального применения. По сравнению с внутривенными режимами терапия капецитабином позволяет достигать более высоких показателей частоты объективных ответов и аналогичных с внутривенным лечением показателей времени до прогрессирования и общей продолжительности жизни на фоне относительно умеренной токсичности (Grade 3 и 4 в 38,1 и 3,0% соответственно) [8]. Наиболее частым видом побочных эффектов на фоне терапии капецитабином считаются ладонно-подошвенный синдром и диарея. Профиль токсичности позволяет закончить запланированное лечение без редукции дозы 34% пациентов. Кроме того, как было установлено в двух крупных рандомизированных исследованиях, редукция дозы не приводит к снижению эффективности терапии капецитабином [9].

К настоящему моменту получены результаты нескольких исследований по комбинированию капецитабина и биологических препаратов. Так, комбинация капецитабина и бевацизумаба приводит к более высокой частоте объективных ответов и большему времени до прогрессирования, но не увеличивает ОВ пациентов, при этом повышая риск сердечно-сосудистых побочных эффектов [10].

Применение анти-EGFR-терапии ограничено популяцией пациентов с диким типом генов KRAS и NRAS. Цетуксимаб в комбинации с капецитабином позволил пациентам с диким типом KRAS и противопоказаниями к терапии

В.М. Моисеенко, Ф.В. Моисеенко, Н.М. Волков, Г.А. Янус, Е.Ш. Кулигина, А.П. Соколенко, С.Н. Алексахина, В.А. Чубенко, К.С. Козырева, Н.Х. Абдулоева, М.М. Крамчанинов, А.С. Журавлев, В.А. Хинштейн, К.В. Шелехова, А.А. Кудрявцев, А.В. Мыслик, А.О. Иванцов, А.Р. Венина, Е.В. Преображенская, Н.В. Митюшкина, А.Г. Иевлева, Е.Н. Имянитов