Проспективное рандомизированное исследование III фазы по сравнению режимов FOLFIRINOX и mFOLFOX6 в качестве первой линии лечения больных диссеминированным раком желудка: промежуточная оценка переносимости и токсичности

Медвестник Библиотека врача Справочник ЛС База знаний

Фарматека №11 / 2023

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина, Москва, Россия

Введение. Стандартным подходом к лечению больных диссеминированным раком желудка и кардиоэзофагиального перехода (дРЖ/КЭП) является применение двукомпонентных режимов химиотерапии (ХТ). Прогноз пациентов с дРЖ/КЭП остается крайне неблагоприятным. В исследованиях наиболее популярного режима первой линии (mFOLFOX6) показатели медианы выживаемости без прогрессирования (мВБП) и медианы общей выживаемости (мОВ) редко превышают 6 и 11 месяцев. Результаты небольших исследований II фазы тройной комбинации FOLFIRINOX в первой линии лечения больных дРЖ/КЭП свидетельствовали о ее высокой эффективности при контролируемой токсичности. В ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РФ в ноябре 2019 г. инициировано проспективное рандомизированное исследование III фазы по изучению эффективности и токсичности режима FOLFIRINOX по сравнению с дуплетом mFOLFOX6 в первой линии лечения больных дРЖ/КЭП (ClinicalTrials.gov identifier: NCT04442984). Первичная конечная точка – мВБП. Вторичные конечные точки – мОВ, частота объективного ответа (ЧОО), переносимость и токсичность. В настоящее время в исследование включены 304 пациента. Основная цель исследования: продемонстрировать преимущество режима mFOLFIRINOX по сравнению с режимом mFOLFOX6 в отношении ВБП. Методы. В предварительный анализ включены 138 больных: 58 – в группу FOLFIRINOX (мужчин 58,6%, женщин 41,4%; возраст <65 – 70,7%, ≥65 – 29,3%, ECOG PS 0–1 – 3,4 и 86,2%, 2–10,3%) и 80 пациентов – в группу mFOLFOX6 (60,0% мужчин и 40,0% женщин, возраст <65 – 77,5%, ≥65 – 22,5%, ECOG PS 0–1 – 8,8 и 88,8%, 2–2,5%). Результаты. Наиболее частым видом токсичности была гематологическая. В группе FOLFIRINOX нейтропения I–II степеней была зарегистрирована у 29,3% больных, III–IV – у 30%, фебрильная нейтропения – у 8,6%. В группе пациентов, получавших режим mFOLFOX6, нейтропения I–II степеней зарегистрирована у 20%, III–IV – у 23,8%, фебрильная нейтропения не наблюдалась. Назначение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов в процессе лечения триплетом потребовалось 44,8% больных, что существенно чаще, чем при использовании mFOLFOX6, – 13,8% (p<0,05). Среди негематологических видов токсичности у 50% пациентов, получавших режим FOLFIRINOX, отмечена гепатотоксичность, при режиме mFOLFOX6 – у 33,8%, различие статистически не значимо. По сравнению с группой mFOLFOX6 у больных, получавших режим FOLFIRINOX, статистически значимо выше была частота диареи I–II степеней (38,0 и 10,1%; p<0,05). По остальным нежелательным явлениям (НЯ) статистически значимых различий не найдено. Токсичность при использовании режима FOLFIRINOX была контролируемой, случаев прекращения лечения из-за НЯ мы не отметили. Заключение. Сравнение токсичности триплета и дуплета на промежуточных данных исследования III фазы свидетельствует о приемлемой токсичности режима FOLFIRINOX, возможности проведения полноценной первой линии ХТ больным дРЖ/КЭП без жизнеугрожающих осложнений лечения. Исследование продолжается.

Введение

Рак желудка (РЖ) является пятым по частоте встречаемости и четвертым по частоте смертности в структуре онкологических заболеваний [1]. Как правило, треть пациентов на момент постановки диагноза имеют отдаленные метастазы [1] или не подлежат хирургическому лечению. Несмотря на многообещающие результаты терапии, эффективной в отношении молекулярно-генетических альтераций при РЖ, число пациентов, которые в реальной клинической практике получают это лечение, невелико, что в большей степени обусловлено гетерогенностью опухоли [2]. Таким образом, в настоящее время системная химиотерапия (ХТ) остается основным методом лечения пациентов с диссеминированным РЖ и кардиоэзофагеального перехода (дРЖ/КЭП). Стандартным подходом к лечению больных дРЖ/КЭП является применение двойных комбинаций с включением препаратов платины и фторпиримидинов. Оксалиплатин по эффективности не уступает цисплатину и является предпочтительной опцией в большинстве схем лечения за счет снижения токсичности [3]. Схожую эффективность показала комбинация 5-фторурацила(5-ФУ) с иринотеканом (FOLFIRI), которая может служить альтернативой для пациентов с противопоказаниями к назначению платиновых агентов [4]. Прогноз пациентов с дРЖ/КЭП остается крайне неблагоприятным, медиана общей выживаемости (мОВ), по данным клинических исследований, редко достигает 1 года, а медиана выживаемости без прогрессирования болезни (мВБП), как правило, не превышает 6 месяцев [5–10]. Так, например, для наиболее популярного режима первой линии при дРЖ/КЭП mFOLFOX6 в исследовании METGastric показатели мВБП и мОВ составляли 6,8 и 11,3 месяца соответственно [9].

Опубликованы данные об улучшении показателей выживаемости при применении трехкомпонентных режимов ХТ, т.н. триплетов. Согласно результатам рандомизированного многоцентрового исследования III фазы V-325 по сравнению со стандартным дуплетом цисплатина с 5-ФУ (CF) трехкомпонентная комбинация доцетаксела, цисплатина и 5-ФУ (DCF) в первой линии лечения статистически значимо повысила эффективность лечения: медиана времени до прогрессирования составила 5,6 и 3,7 (p=0,0004), мОВ – 9,2 и 8,6 месяца (p=0,02) для триплета и дуплета соответственно [11]. Замена цисплатина на оксалиплатин не привела к снижению эффективности триплета по сравнению с дуплетом. Так, в исследовании II фазы при использовании трехкомпонентного режима TEF (доцетаксел, оксалиплатин и 5-ФУ) получено увеличение показателей выживаемости по сравнению с режимом TE (доцетаксел, оксалиплатин): мВБП – 7,66 (95% доверительный интервал [ДИ]: 6,97–9,40) и 4,50 месяца (95% ДИ: 3,68–5,32), мОВ – 14,59 (95% ДИ: 11,70–21,78) и 8,97 месяца (95% ДИ: 7,79–10,87) [12]. Триплеты, как правило, назначают сохранным пациентам при удовлетворительном общем статусе в связи с высокой токсичностью. С целью улучшения переносимости комбинации DCF разработана его модификация mDCF.

В исследовании II фазы M.A. Shah et al. проведено сравнение оригинальной комбинации DCF и ее модификации mDCF в первой линии лечения больных дРЖ/КЭП: мОВ при ХТ в режиме mDCF была статистически незначимо выше по сравнению с режимом DCF (18,8 против 12,6 месяца) при меньшей токсичности и лучшей переносимости [13]. Режим FOLFIRINOX (оксалиплатин, иринотекан, 5-ФУ), показавший высокую активность при некоторых видах рака желудочно-кишечного тракта, также исследовался в качестве первой линии ХТ дРЖ/КЭП в рамках нерандомизированного исследования II фазы H. Park et al.: мВБП составила 8,4 месяца, мОВ достигла 15,5 месяца [14]. Результаты данного исследования и ряда других небольших исследований II фазы комбинации FOLFIRINOX в первой линии лечения больных дРЖ/КЭР свидетельствовали о ее высокой эффективности при контролируемой токсичности [15–19].

Таким образом, в настоящее время нет исследований III фазы, убедительно показавших преимущество триплетов по сравнению со стандартными двойными комбинациями. Для ответа на данный вопрос в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РФ в ноябре 2019 г. инициировано проспективное рандомизированное исследование III фазы, целью которого было изучение эффективности и токсичности режима FOLFIRINOX по сравнению с дуплетом mFOLFOX6 (ClinicalTrials.gov identifier: NCT04442984) в качестве первой линии терапии больных диссеминированной аденокарциномой желудка и КЭП. Профиль токсичности и тяжесть нежелательных явлений (НЯ) являются важным аспектом оценки при исследовании какого-либо режима ХТ [20–23]. В настоящей статье мы представляем данные по промежуточной оценке переносимости и токсичности.