Противоопухолевый эффект аналогов соматостатина при соматотропиномах: обзор последних исследований

Обзор посвящен вопросам классификации, диагностики, клинического течения и методам лечения соматотропином. Обсуждаются механизмы антипролиферативного действия аналогов соматостатина и возможность их использования при наличии абсолютных или относительных противопоказаний к хирургическому лечению. Приведены результаты мета-анализов и отдельных клинических исследований, подтверждающих наличие не только антисекреторного, но и противоопухолевого эффектов аналогов соматостатина.

Аденомы, секретирующие соматотропный гормон (СТГ) (соматотропиномы), составляют 10–15 % от всех опухолей гипофиза и по распространенности занимают устойчивое 3-е место (после гормонально-неактивных аденом [30–50 %] и пролактином [25–40 %]) [1]. Избыточная продукция гормона роста клинически проявляется гипофизарным гигантизмом или акромегалией в зависимости от того, когда (до или после завершения пубертата) дебютирует заболевание. Несмотря на улучшение медицинского пособия, риск смертности при данной патологии на 32 % выше, чем в общей популяции. Запоздалая диагностика и наличие полиорганных осложнений служат ведущими факторами негативного прогноза акромегалии [2].

Прогрессирующее увеличение объема опухоли гипофиза в ограниченном пространстве турецкого седла оказывает негативное влияние на морфофункциональное состояние окружающих образований с развитием интраселлярной и интракраниальной компрессии. Следствием масс-эффекта остается развитие парциальной гипофизарной недостаточности, которая проявляется признаками вторичного гипогонадизма, гипотиреоза, гипокортицизма, а также несахарного диабета. Выход опухоли за пределы турецкого седла сопровождается краниалгией, широким спектром зрительных, неврологических, сосудистых и функциональных отклонений, характер которых определяется направлением и особенностями опухолевого роста [3].

Морфологический состав соматотропином достаточно разнообразный как по степени цитодифференцировки, так и по функциональной и пролиферативной активности. Согласно классификации ВОЗ, выделяют густогранулированные, редкогранулированные, смешанные (соматопролактиномы, маммосоматотропиномы) аденомы, аденомы из ацидофильных стволовых клеток, плюригормональные СТГ-продуцирующие аденомы, а также карциномы гипофиза [4, 5]. Наиболее агрессивным течением отличаются низкодифференцированные формы аденом, характеризующиеся генетической предрасположенностью, ранним возрастом дебюта, высокой скоростью опухолевого роста с экстраселлярным и инвазивным распространением, повышенной секреторной активностью, резистентностью к проводимому лечению и наклонностью к рецидивированию. При иммуногистохимическом исследовании опухолевые клетки характеризуются низкой экспрессией соматостатиновых рецепторов и высоким индексом пролиферации Ki-67 [6].

Как следует из литературных данных, состав и рецепторный профиль опухолевых клеток, их пролиферативная и секреторная активность, равно как и чувствительность к супрессивному действию лекарственных препаратов, зависят от множества факторов, включая изменение нативной рецепторной архитектоники, выраженность мембранного и цитозольного пулов рецепторных белков, возникновение биологически неактивных изоформ рецепторных подтипов, а также нарушение внутриклеточных процессов [7].

Для оценки пролиферативной активности гипофизарных опухолей используются методики, позволяющие вычислять митотический индекс, а также содержание маркеров клеточной пролиферации. Если в неинвазивных аденомах число митозов не превышает 3,9 %, то в инвазивных опухолях это число увеличивается до 21,4 %, а в карциномах оно еще выше, составляя 66,7 %.

Наиболее важным маркером клеточной пролиферации остается Ki-67 (MIB-1), который экспрессируется в G1-, S-, G2-, и M-фазы клеточного цикла. При диагностике чаще используется MIB-1 – высоковоспроизводимый эпитоп Кi-67-антигена. В опухолях гипофиза содержание MIB-1 колеблется от 0,1 до 3,7 %, причем в инвазивных аденомах этот индекс значительно выше, составляя 1,12 ± 1,87 % и 2,01 ± 3,1 % соответственно [8, 9].

О скорости опухолевого роста можно также судить по оценке индекса мечения (ИМ) для Ki-67, который определяется путем подсчета позитивных помеченных ядер в 1000 опухолевых клетках и выражается в процентах. Этот показатель статистически значимо выше в быстроувеличивающихся аденомах (более 1,5 мм в год). Значение ИМ Ki-67 более 3 % свидетельствует о высокой пролиферативной активности опухоли и склонности к рецидивирующему течению. Согласно данным K. Thapar и соавт., ИМ Ki-67 в 3 раза выше в опухолях с инвазивным ростом по сравнению с неинвазивными аденомами. В гипофизарных карциномах ИМ Ki-67 повышается до 12 % [10].

Важным прогностическим признаком является иммуногистохимическое определение присутствия соматостатиновых рецепторов (ССР) в опухолевой ткани, поскольку их плотн...

М.Б. Анциферов, В.С. Пронин