Клиническая Нефрология №6 / 2010
Провоспалительные цитокины в патогенезе, диагностике и лечении диабетической нефропатии
ГОУ ВПО “Новосибирский государственный медицинский университет” Росздрава, Новосибирск
Обсуждаются современные представления о роли цитокинов в развитии и прогрессировании диабетической нефропатии. Обосновываются перспективы фармакологического воздействия на воспалительные цитокины с точки зрения торможения прогрессирования поражения почек при сахарном диабете.
Диабетическая нефропатия (ДН) – одно из наиболее частых, тяжелых и прогностически неблагоприятных осложнений сахарного диабета (СД). В последние годы ДН заняла лидирующие позиции среди причин хронической болезни почек в индустриально развитых странах [1]. Неудовлетворительные результаты лечения ДН во многом связаны с длительным бессимптомным течением, сложностью и недостаточной изученностью ее патогенеза.
Долгое время ДН рассматривали как невоспалительное и неиммунное поражение почек и лишь в последние годы стала обсуждаться роль воспаления в развитии этого осложнения. Показано, что при СД в почках развивается хроническое воспаление низкой интенсивности (англ. термин “low grade inflammation”). В основе этого варианта воспаления лежат сложные нарушения кооперации между клетками клубочков и канальцев и мигрирующими в почки мононуклеарами (прежде всего моноцитами/макрофагами). По-видимому, воспалительные реакции при ДН являются вторичными по отношению к гипергликемии и нарушениям метаболизма. Тем не менее они могут вносить свой вклад в развитие диабетического нефросклероза [2].
Процесс миграции мононуклеарных клеток и реализация их активности в почках осуществляются в тесном взаимодействии с клетками клубочков и канальцев, а также с внеклеточным матриксом. Важнейшую роль в этих процессах играют цитокины [3], которых в настоящее время известно несколько десятков, причем все они существенно различаются по структуре и физиологическим свойствам. По эффектам в развитии воспаления цитокины делятся на провоспалительные, обеспечивающие мобилизацию воспалительного ответа, и противовоспалительные, ограничивающие развитие воспаления. К первой группе относятся, в частности, интерлейкины (IL)-1, -6, -18, фактор некроза опухолей-альфа (TNF-α: tumor necrosis factor α), интерферон-γ и хемокины, ко второй – IL-4 и IL-10 [4].
В последние годы накоплены данные об участии цитокинов в развитии ДН, в связи с чем предпринимаются попытки использовать их в качестве диагностических и прогностических маркеров и потенциальных мишеней для нефропротекции. Обобщение этих данных стало целью нашего обзора. Поиск источников осуществлен по ключевым словам в базах данных Pubmed/Medline и eLibrary за 1990–2010 гг.
Хроническое воспаление при ДН
Морфологически хроническое воспаление в почках при СД проявляется мононуклеарной инфильтрацией клубочков и интерстиция. Увеличение числа мононуклеаров в клубочках [5–7] и интерстиции почек [5, 8] обнаружено у животных с экспериментальным СД. Чаще всего исследователи наблюдали аккумуляцию моноцитов и макрофагов, реже – Т-лимфоцитов. Макрофагальная инфильтрация зафиксирована и у пациентов с СД. Наибольшее количество макрофагов в клубочках выявлено у больных с умеренным гломерулосклерозом [9]. У больных с выраженной ДН обнаружена макрофагальная инфильтрация интерстиция [10]. По нашим данным, увеличение числа моноцитов/макрофагов в интерстиции почек у больных СД 1 типа (СД1) наблюдается уже на микроальбуминурической стадии нефропатии; инфильтрация клубочков на этой стадии еще отсутствует [11]. По данным D. Nguyen и соавт. (2010), количество макрофагов в интерстиции почек у пациентов с ДН коррелирует с клиренсом креатинина, протеинурией и выраженностью интерстициального фиброза [12].
Развитие нефропатии у больных СД сопровождается повышением концентрации воспалительных маркеров в крови, что косвенно подтверждает роль воспаления в формировании ДН. В частности, установлена взаимосвязь между альбуминурией и концентрацией С-реактивного белка [13–15], фибриногена [13], сывороточного амилоидного пептида А [13, 14], молекул межклеточной адгезии ICAM-1 [16], Е-селектина [17]. В европейском исследовании осложнений диабета (EURODIAB Prospective Complications Study) маркеры воспаления: С-реактивный белок, TNF-α и IL-6, показали сильную и не зависимую от других факторов риска взаимосвязь с альбуминурией при СД1 [18].
ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ ДН
Развитие лейкоцитарной инфильтрации в ходе воспаления регулируется хемотаксическими цитокинами или хемокинами. Наиболее известный из них – моноцитарный хемоаттрактантный белок (МСР-1: monocyte chemoattractant protein-1), входящий в подсемейство CC-хемокинов. Установлено, ч...
