Провоспалительные цитокины в патогенезе, диагностике и лечении диабетической нефропатии

01.01.2010
1093

ГОУ ВПО “Новосибирский государственный медицинский университет” Росздрава, Новосибирск

Обсуждаются современные представления о роли цитокинов в развитии и прогрессировании диабетической нефропатии. Обосновываются перспективы фармакологического воздействия на воспалительные цитокины с точки зрения торможения прогрессирования поражения почек при сахарном диабете.

Диабетическая нефропатия (ДН) – одно из наиболее частых, тяжелых и прогностически неблагоприятных осложнений сахарного диабета (СД). В последние годы ДН заняла лидирующие позиции среди причин хронической болезни почек в индустриально развитых странах [1]. Неудовлетворительные результаты лечения ДН во многом связаны с длительным бессимптомным течением, сложностью и недостаточной изученностью ее патогенеза.

Долгое время ДН рассматривали как невоспалительное и неиммунное поражение почек и лишь в последние годы стала обсуждаться роль воспаления в развитии этого осложнения. Показано, что при СД в почках развивается хроническое воспаление низкой интенсивности (англ. термин “low grade inflammation”). В основе этого варианта воспаления лежат сложные нарушения кооперации между клетками клубочков и канальцев и мигрирующими в почки мононуклеарами (прежде всего моноцитами/макрофагами). По-видимому, воспалительные реакции при ДН являются вторичными по отношению к гипергликемии и нарушениям метаболизма. Тем не менее они могут вносить свой вклад в развитие диабетического нефросклероза [2].

Процесс миграции мононуклеарных клеток и реализация их активности в почках осуществляются в тесном взаимодействии с клетками клубочков и канальцев, а также с внеклеточным матриксом. Важнейшую роль в этих процессах играют цитокины [3], которых в настоящее время известно несколько десятков, причем все они существенно различаются по структуре и физио­логическим свойствам. По эффектам в развитии воспаления цитокины делятся на провоспалительные, обеспечивающие мобилизацию воспалительного ответа, и противовоспалительные, ограничивающие развитие воспаления. К первой группе относятся, в частности, интерлейкины (IL)-1, -6, -18, фактор некроза опухолей-альфа (TNF-α: tumor necrosis factor α), интерферон-γ и хемокины, ко второй – IL-4 и IL-10 [4].

В последние годы накоплены данные об участии цитокинов в развитии ДН, в связи с чем предпринимаются попытки использовать их в качестве диагностических и прогностических маркеров и потенциальных мишеней для нефропротекции. Обобщение этих данных стало целью нашего обзора. Поиск источников осуществлен по ключевым словам в базах данных Pubmed/Medline и eLibrary за 1990–2010 гг.

Хроническое воспаление при ДН

Морфологически хроническое воспаление в почках при СД проявляется мононуклеарной инфильтрацией клубочков и интерстиция. Увеличение числа мононуклеаров в клубочках [5–7] и интерстиции почек [5, 8] обнаружено у животных с экспериментальным СД. Чаще всего исследователи наблюдали аккумуляцию моноцитов и макрофагов, реже – Т-лимфоцитов. Макрофагальная инфильтрация зафиксирована и у пациентов с СД. Наибольшее количество макрофагов в клубочках выявлено у больных с умеренным гломерулосклерозом [9]. У больных с выраженной ДН обнаружена макрофагальная инфильтрация интерстиция [10]. По нашим данным, увеличение числа моноцитов/макрофагов в интерстиции почек у больных СД 1 типа (СД1) наблюдается уже на микроальбуминурической стадии нефропатии; инфильтрация клубочков на этой стадии еще отсутствует [11]. По данным D. Nguyen и соавт. (2010), количество макрофагов в интерстиции почек у пациентов с ДН коррелирует с клиренсом креатинина, протеинурией и выраженностью интерстициального фиброза [12].

Развитие нефропатии у больных СД сопровождается повышением концентрации воспалительных маркеров в крови, что косвенно подтверждает роль воспаления в формировании ДН. В частности, установлена взаимосвязь между альбуминурией и концентрацией С-реактивного белка [13–15], фибриногена [13], сывороточного амилоидного пептида А [13, 14], молекул межклеточной адгезии ICAM-1 [16], Е-селектина [17]. В европейском исследовании осложнений диабета (EURODIAB Prospective Complications Study) маркеры воспаления: С-реактивный белок, TNF-α и IL-6, показали сильную и не зависимую от других факторов риска взаимосвязь с альбуминурией при СД1 [18].

ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ ДН

Развитие лейкоцитарной инфильтрации в ходе воспаления регулируется хемотаксическими цитокинами или хемокинами. Наиболее известный из них – моноцитарный хемоаттрактантный белок (МСР-1: monocyte chemoattractant protein-1), входящий в подсемейство CC-хемокинов. Установлено, что синтезировать МСР-1 способны клетки клубочков, в частности мезангиоциты [19–21], а также эпителиоциты канальцев [22]. Клетками-мишенями МСР-1 помимо моноцитов являются Т-клетки памяти, базофилы, NK-клетки, гемопоэтические предшественники [4].

Как показали эксперименты, экспрессия МСР-1 в почках при СД повышена [5, 6, 23–25]. По некоторым данным, это повышение наиболее заметно в канальцах [5]. У больных с выраженной ДН MCP-1-позитивные клетки обнаружены в интерстиции [10]. Высокий уровень глюкозы стимулирует экспрессию МСР-1 в мезангиальных клетках [20, 26]. Влияние глюкозы усугубляют ранние [20] и поздние [19] продукты гликирования, а также внутриклубочковая гипертензия [21]. Липопротеиды низкой плотности также стимулируют продукцию МСР-1 в мезангиоцитах. Это привлекает в мезангий моноциты, которые захватывают большое количество липопротеидов и превращаются в “пенистые” клетки [27]. Моноциты и макрофаги также способны вырабатывать МСР-1. Изменения продукции МСР-1 этими клетками в “диабетических” почках не изучены, однако известно, что мононуклеары периферической крови больных СД продуцируют большее количество МСР-1, чем клетки здоровых людей [28].

Функциональная роль МСР-1 не ограничивается привлечением макрофагов. Показано, что МСР-1 стимулирует продукцию молекул адгезии ICAM-1 и IL-6 клетками эпителия канальцев. Таким образом, МСР-1 индуцирует воспалительный ответ канальцевых клеток и может играть важную роль в развитии тубулоинтерстициального склероза [22]. У больных с ДН в подоцитах повышена экспрессия рецептора 2 СС хемокинов (CCR2), через который действует МСР-1. Показано, что МСР-1 снижает экспрессию белков щелевой диафрагмы подоцитов – нефрина и синаптоподина [29]. Под действием MCP-1 происходит перестройка актинового цитоскелета подоцитов и увеличивается проницаемость почечного фильтра для белка [30]. В мезангиоцитах МСР-1 стимулирует синтез мощного фиброгена – трансформирующего фактора роста β (TGF-β: transforming growth factor β), а также фибронектина [31]. В свою очередь блокада CCR2 уменьшает стимулирующий эффект на синтез компонентов внеклеточного матрикса [32].

Важную роль в привлечении мононуклеаров играет хемокин RANTES (regulated upon activation, normal T-cell expressed and secreted) – хемоаттрактант, индуцирующий экспрессию лейкоцитарных интегринов, взаимодействующих с ICAM. Cинтез RANTES, как и MCP-1, в канальцах и собирательных трубках у крыс с ДН стимулируется TGF-α [33]. Установлено, что повышение продукции RANTES в канальцах у больных СД 2 типа (СД2) с ДН коррелирует с протеинурией и инфильтрацией интерстиция [34].

Недавно показано, что высокий уровень глюкозы в клетках проксимальных канальцев запускает синтез макрофагального воспалительного белка 3α (MIP3α: macrophage inflammatory protein-3 alpha) – хемокина, привлекающего Т-лимфоциты памяти. Данный эффект глюкозы опосредован через TGF-α [35]. Изменения продукции других хемокинов при ДН не изучены.

После индукции диабета в корковом веществе почек крыс возрастает экспрессия IL-1β [25, 36]. Поскольку данный цитокин индуцирует синтез молекул адгезии (E-cелектина, ICAM-1) и хемокинов (включая МСР-1) в эндотелии [4], повышение его продукции в клубочках может иметь важное значение для миграции мононуклеаров. In vitro показано, что IL-1β оказывает стимулирующее действие на продукцию фибронектина мезан­гиальными клетками [37] и эпителиоцитами канальцев [38]. Еще один механизм профиброгенного действия IL-1β связан с индукцией трансдифференцировки эпителиоцитов клубочков и проксимальных канальцев в миофибробластоподобные клетки, активно продуцирующие коллаген [38].

Показано, что высокий уровень глюкозы запускает синтез TNF-α в мезангиоцитах [26]. Данные экспериментов указывают на повышение продукции TNF-α в почках у животных с СД [26, 36, 39, 40]. TNF-α – цитокин с мощными провоспалительными свойствами. Рост экспрессии TNF-α и IL-6 в почках крыс с СД коррелирует с альбуминурией [36]. Имеются данные, что увеличение уровня TNF-α в интерстициальной жидкости почек и в моче крыс со стрептозотоциновым СД опережает повышение экскреции альбумина с мочой [40].

Таким образом, в условиях гипергликемии в клетках клубочков и канальцев почек возрастает синтез провоспалительных цитокинов. Это способствует привлечению в клубочки и интерстиций моноцитов/макрофагов, а также Т-лимфоцитов, развитию хронического воспаления и фиброза почек.

ЦИТОКИНЫ КАК ВОЗМОЖНЫЕ ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ДН

Развитие нефропатии у больных СД сопровождается изменениями концентрации провоспалительных цитокинов в крови и моче. Обнаружено, что больные СД1 с микроальбуминурией имеют более высокое содержание MCP-1 в плазме крови по сравнению со здоровыми лицами и с пациентами с нормоальбуминурией [41]. У больных СД2 возрастание уровня МCP-1 наблюдалось на стадии макроальбуминурии [42]. Как показали наши исследования, мочевая экскреция MCP-1 у больных СД1 повышается даже при нормальной экскреции альбумина с мочой. По мере роста альбуминурии экскреция данного цитокина нарастает. Начиная со стадии микроальбуминурии, у больных СД1 повышается экскреция IL-1β и RANTES. На ранних (допротеинурических) стадиях нефропатии экскреция указанных цитокинов коррелирует с толщиной базальных мембран клубочков и канальцев почек. Наиболее высокий уровень экскреции цитокинов обнаруживается у больных ДН с протеинурией [11]. В настоящее время протеинурия рассматривается как важный фактор ремоделирования тубулоинтерстиция, запускающий синтез цитокинов и факторов роста в эпителиоцитах канальцев и ускоряющий формирование тубулоинтерстициального воспаления и фиброза [43].

В ряде работ выявлена взаимосвязь между повышением уровня IL-6 в крови и альбуминурией [13, 41, 44, 45]. Обнаружена прямая корреляция между толщиной базальной мембраны клубочков и содержанием IL-6 в крови у пациентов с СД2 [13]. Другие исследователи зафиксировали корреляции между мочевой экскрецией IL-6, IL-8 и альбуминурией при СД2 [45]. Имеются данные о положительной корреляции между содержанием в плазме IL-18, CCL2, CXCL8, CXCL9, CXCL10 и альбуминурией у больных СД2 [46].

Установлено, что содержание TNF-α в крови у больных СД1 и СД2 выше при наличии нефропатии [11, 47, 48]. При этом уровень TNF-α прямо коррелирует с альбуминурией [45, 49, 50] и обратно – со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) [50, 51]. Содержание растворимых рецепторов TNF-α (sTNFR1 и sTNFR2) в плазме крови у больных СД2 с микроальбуминурией и протеинурией выше, чем у пациентов с нормальной экскрецией альбумина [52]. Уровень sTNFR2 при этом является предиктором снижения СКФ [53].

Концентрация воспалительных маркеров в моче может быть прогностическим маркером последующего снижения функции почек. В проспективном исследовании развития микроальбуминурии при СД1 (First Joslin Study of the Natural History of Microalbuminuria in Type 1 Diabetes) показано, что мочевая экскреция IL-6, IL-8, МСР-1, интерферон-γ-индуцибельного протеина и макрофагального воспалительного протеина-1Δ выше у тех больных СД1 с нормо- и микроальбуминурией, у которых в дальнейшем снижается функция почек. Риск раннего снижения функции почек у пациентов с увеличенной экскрецией двух или более воспалительных медиаторов оказался повышен в 5 раз [54].

Полиморфные варианты генов провоспалительных цито­кинов могут быть маркерами риска развития ДН в различных популяциях. Аллель А в полиморфном участке 2518 гена MCP-1 оказалась связанной с развитием почечной недостаточности у корейцев с СД2 [55]. Наличие аллеля 28G в гене RANTES ассоциировано с ДН у японцев с СД2 [56]. Генотип 59029A гена хемокинового рецептора CCR5, через который действует RANTES, оказался предиктором ДН при СД2 в разных популяциях [56–58, 62]. Показано, что риск макроальбуминурии у японцев с СД2, имеющих аллель 28G в гене RANTES и аллель 59029A в гене CCR5, повышен в 3 раза по сравнению с больными, не имеющими этих аллелей [56]. Еще одним маркером предрасположенности к ДН может быть вариант 634G/G гена IL-6 [60].

Приведенные данные указывают на тесную связь уровня провоспалительных цитокинов в крови и моче с выраженностью изменений в почках у пациентов с СД. Аллельные варианты генов некоторых цитокинов ассоциированы с развитием диабетического поражения почек. Это позволяет рассматривать цитокины в качестве перспективных диагностических и прогностических маркеров ДН.

ЦИТОКИНЫ КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ МИШЕНИ ДЛЯ НЕФРОПРОТЕКЦИИ

Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что блокада синтеза или эффекта провоспалительных цитокинов, вовлеченных в развитие ДН, может снижать темпы развития поражения почек. В частности, у мышей со стрептозотоциновым диабетом развитие нефропатии можно замедлить с помощью нокаутирования гена МСР-1. “Выключение” этого гена препятствует развитию макрофагальной инфильтрации клубочков и интерстиция, а также формированию фиброза почек [5]. Блокада действия хемокинов и задерживает развитие ДН. В частности, антагонист CCR2 у мышей линии db/db уменьшает инсулинорезистентность, альбуминурию и препятствует развитию гломерулосклероза [61]. Антагонист хемокинового рецептора 1 (ССR1) в той же модели СД не оказывает влияния на патологию клубочков и протеинурию, однако уменьшает синтез TGF-α и коллагена в тубулоинтерстиции [62]. Введение с помощью плазмиды супрессора цитокинового сигнала 1 (SOCS-1) тормозит синтез TGF-α и МСР-1 в почках у мышей со стрептозотоциновым СД [63].

Имеются данные, что синтез провоспалительных цитокинов в почках при ДН можно уменьшить с помощью сахароснижаю щих препаратов, антагонистов ренин-ангиотензиновой системы и гиполипидемических средств. Показано, что интенсивная инсулинотерапия снижает мочевую экскрецию МСР-1 у больных СД2 с микроальбуминурией [64]. Агонист PPAR-γ росиглитазон у крыс со стрептозотоциновым СД уменьшает синтез в почках и экскрецию c мочой MCP-1 [65].

У животных с экспериментальным диабетом антагонист рецепторов ангиотензина II валсартан снижает продукцию MCP-1 и макрофагальную инфильтрацию в почках [5]. Уменьшение экспрессии IL-1β, IL-6 и TNF-α в почках у крыс с экспериментальным СД зафиксировано при применении эналаприла [36]; экспрессия TNF-α была менее выраженной на фоне валсартана [66]. Уменьшение мочевой экскреции MCP-1 у больных СД2 с микро- и макроальбуминурией зафиксировано при лечении лизиноприлом [19]. Описано снижение экскреции MCP-1 и IL-6 и повышение экскреции IL-10 у больных СД2 с ДН при назначении антагонистов рецепторов ангиотензина II [67]. Таким образом, в реализации нефропротективных эффектов ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы, доказанных в многочисленных исследованиях, могут иметь значение их противовоспалительные свойства.

По экспериментальным данным, ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы церивастатин уменьшает гиперэкспрессию МСР-1 и TGF-α в почках при СД, что сочетается с уменьшением мак­рофагальной инфильтрации и экспансии мезангия. Описанные эффекты не связаны с липид-снижающим действием и отно­сятся к числу т. н. плейотропных эффектов [26]. Уменьшать мочевую экскрецию MCP-1 у больных СД2 с дислипидемией способен колестимид – секвестрант желчных кислот нового поколения [68].

Таким образом, изучение влияния лекарственных средств на продукцию цитокинов позволяет уточнить механизм нефропротективного действия препаратов, уже используемых в клинике, а также наметить принципиально новые подходы к лечению ДН.

Заключение

Представленные данные свидетельствуют о важной роли провоспалительных цитокинов в развитии хронического воспаления и почечного фиброза при ДН. Продукция цитокинов в “диабетических” почках возрастает на ранних стадиях нефропатии и усиливается по мере ее прогрессирования. Повышение уровня провоспалительных цитокинов в крови и моче у больных с СД взаимосвязано с выраженностью структурных и функциональных изменений в почках. Это определяет перспективы для использования цитокинов в качестве диагностических и прогностических маркеров ДН. Вместе с тем цитокины можно рассматривать как потенциальные мишени для нефропротекции. В экспериментах нейтрализация некоторых цитокинов (в частности, MCP-1) замедляет темпы развития ДН. Изучение патогенетической, диагностической и терапевтической значимости цитокинов при диабетическом поражении почек – перспективная область для дальнейших исследований.

Работа выполнена в рамках научного проекта, поддержанного грантом Президента Российской Федерации по государственной поддержке молодых российских ученых – докторов наук (грант МД-5725.2010.7).

Список литературы

1. Rossing P. The changing epidemiology of diabetic microangiopathy in type 1 diabetes. Diabetologia 2005;48(8):1439–1444.

2. Бондарь И.А., Климонтов В.В. Иммуновоспалительные механизмы в формировании диабетической нефропатии. Проблемы эндокринологии 2007; (2): 34–40.

3. Navarro-González J.F., Mora-Fernández C. The role of inflammatory cytokines in diabetic nephropathy. J. Am. Soc. Nephrol. 2008; 19 (3): 433–442.

4. Пальцев М.А., Иванов А.А., Северин С.Е. Межклеточные взаимодействия. М.: Медицина, 2003; 2-е изд.: 288 с.

5. Chow F.Y., Nikolic-Paterson D.J., Ozols E. et al. Monocyte chemoattractant protein-1 promotes the development of diabetic renal injury in streptozotocintreated mice. Kidney Int. 2006; 69(1): 73–80.

6. Hartner A., Veelken R., Wittmann M. et al. Effects of diabetes and hypertension on macrophage infiltration and matrix expansion in the rat kidney. BMC Nephrol. 2005; 6(1): 6.

7. Tone A., Shikata K., Sasaki M. et al. Erythromycin ameliorates renal injury via anti-inflammatory effects in experimental diabetic rats. Diabetologia 2005; 8(11): 2402–11.

8. Kelly D.J., Chanty A., Gow R.M. et al. Protein kinase Cbeta inhibition attenuates osteopontin expression, macrophage recruitment, and tubulointerstitial injury in advanced experimental diabetic nephropathy. J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 6(6): 1654–1660.

9. Furuta T., Saito T., Ootaka T. et al. Intraglomerular immune cell infiltration and complement 3 deposits in membranoproliferative glomerulonephritis type I: a serial-biopsy study of 25 cases. Am. J. Kidney Dis. 1993; 21(5): 480–485.

10. Wada T., Furuichi K., Sakai N. et al. Up-regulation of monocyte chemoattractant protein-1 in tubulointerstitial lesions of human diabetic nephropathy. Kidney Int. 2000; 58(4): 1492–1499.

11. Бондарь И.А., Климонтов В.В., Надеев А.П. Мочевая экскреция провоспалительных цитокинов и трансформирующего фактора роста β на ранних стадиях диабетической нефропатии. Терапевтический архив 2008; (1): 52–56.

12. Nguyen D., Ping F., Mu W. et al. Macrophage accumulation in human progressive diabetic nephropathy. Nephrology (Carlton) 2006; 11(3): 226–231.

13. Dalla Vestra M., Mussap M., Gallina P. et al. Acute-phase markers of inflammation and glomerular structure in patients with type 2 diabetes. J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16 (1): 78–82.

14. Leinonen E.S., Hiukka A., Hurt-Camejo E. et al. Low-grade inflammation, endothelial activation and carotid intima-media thickness in type 2 diabetes. J. Intern. Med. 2004; 256(2): 119–127.

15. Hansen T.K., Forsblom C., Saraheimo M. et al. Association between mannose-binding lectin, high-sensitivity C-reactive protein and the progression of diabetic nephropathy in type 1 diabetes. Diabetologia 2010; 53(7): 1517–1524.

16. Бондарь И.А., Климонтов В.В., Надеев А.П. Уровень в сыворотке и почечная экспрессия молекул межклеточной адгезии ICAM-1 у больных с диабетической нефропатией. Сахарный диабет-2007; (3): 18–23.

17. Шестакова М.В., Кочемасова Т.В., Горелышева В.А. и др. Роль молекул адгезии (ICAM-1 и Е-селектина) в развитии диабетических микроангиопатий. Тераптевтический архив 2002; (6): 24–27.

18. Schram M.T., Chaturvedi N., Schalkwijk C.G. et al. Markers of inflammation are cross-sectionally associated with microvascular complications and cardiovascular disease in type 1 diabetes – the EURODIAB Prospective Complications Study. Diabetologia 2005; 48(2): 370–378.

19. Amann B., Tinzmann R., Angelkort B. ACE inhibitors improve diabetic nephropathy through suppression of renal MCP-1. Diabetes Care 2003; 26(8): 2421–2425.

20. Banba N., Nakamura T., Matsumura M. et al. Possible relationship of monocyte chemoattractant protein-1 with diabetic nephropathy. Kidney Int. 2000; 58 (2): 684–690.

21. Gruden G., Setti G., Hayward A. et al. Mechanical stretch induces monocyte chemoattractant activity via an NF-kappaB-dependent monocyte chemoattractant protein-1-mediated pathway in human mesangial cells: inhibition by rosiglitazone. J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16(3): 688–696.

22. Viedt C., Dechend R., Fei J. et al. MCP-1 induces inflammatory activation of human tubular epithelial cells: involvement of the transcription factors, nuclear factor-kappaB and activating protein-1. J. Am. Soc. Nephrol. 2002; 13(6): 1534–1547.

23. Lee F.T., Cao Z., Long D.M. et al. J. Interactions between angiotensin II and NF-kappaB-dependent pathways in modulating macrophage infiltration in experimental diabetic nephropathy. Am. Soc. Nephrol. 2004; 15(8): 2139–2151.

24. Ota T., Takamura T., Ando H. et al. Preventive effect of cerivastatin on diabetic nephropathy through suppression of glomerular macrophage recruitment in a rat model. Diabetologia 2003; 46(6): 843–851.

25. Sassy-Prigent C., Heudes D., Mandet C. et al. Early glomerular macrophage recruitment in streptozotocin-induced diabetic rats. Diabetes 2000; 49(3): 466–475.

26. Min D., Lyons J. G., Bonner J. et al. Mesangial cell-derived factors alter monocyte activation and function through inflammatory pathways: possible pathogenic role in diabetic nephropathy. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2009; 297(5): 1229–1237.

27. Lynn E.G., Siow Y.L., O K. Very low-density lipoprotein stimulates the expression of monocyte chemoattractant protein-1 in mesangial cells. Kidney Int. 2000; 57(4): 1472–1483.

28. Ihm C.G., Park J.K., Hong S.P. et al. Circulating factors in sera or peripheral blood mononuclear cells in patients with membranous nephropathy or diabetic nephropathy. J. Korean. Med. Sci. 1997; 12(6): 539–544.

29. Tarabra E., Giunti S., Barutta F. et al. Effect of the monocyte chemoattractant protein-1/CC chemokine receptor 2 system on nephrin expression in streptozotocin-treated mice and human cultured podocytes. Diabetes 2009; 58(9): 2109–2118.

30. Lee E.Y., Chung C.H., Khoury C.C. et al. The monocyte chemoattractant protein-1/CCR2 loop, inducible by TGF-beta, increases podocyte motility and albumin permeability. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2009; 297(1): 85–94.

31. Giunti S., Tesch G.H., Pinach S. et al. Monocyte chemoattractant protein-1 has prosclerotic effects both in a mouse model of experimental diabetes and in vitro in human mesangial cells. Diabetologia. 2008; 51(1): 198–207.

32. Park J., Ryu D.R., Li J.J. et al. MCP-1/CCR2 system is involved in high glucose-induced fibronectin and type IV collagen expression in cultured mesangial cells. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2008; 295(3): F749–F757.

33. Wang S.N., LaPage J., Hirschberg R. Role of glomerular ultrafiltration of growth factors in progressive interstitial fibrosis in diabetic nephropathy. Kidney Int. 2000; 57(3): 1002–1014.

34. Mezzano S., Droguett A., Burgos M.E. et al. Renin-angiotensin system activation and interstitial inflammation in human diabetic nephropathy. Kidney Int. Suppl. 2003; 86: S64–S70.

35. Qi W., Chen X., Zhang Y. et al. High glucose induces macrophage inflammatory protein-3 alpha in renal proximal tubule cells via a transforming growth factor-beta 1 dependent mechanism. Nephrol. Dial. Transplant. 2007; 22(11): 3147–3153.

36. Navarro J.F., Milena F.J., Mora C. et al. Renal pro-inflammatory cytokine gene expression in diabetic nephropathy: effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and pentoxifylline administration. Am. J. Nephrol. 2006; 26(6): 562–570.

37. Pawluczyk I.Z., Harris K.P. Cytokine interactions promote synergistic fibronec tin accumulation by mesangial cells. Kidney Int. 1998; 54(1): 62–70.

38. Vesey D.A., Cheung C.W., Cuttle L. et al. Interleukin-1beta induces human proximal tubule cell injury, alpha-smooth muscle actin expression and fibronectin production. Kidney Int. 2002; 62(1): 31–40.

39. Mensah-Brown E.P., Obineche E.N., Galadari S. et al. Streptozotocin-induced diabetic nephropathy in rats: the role of inflammatory cytokines. Cytokine 2005; 31(3): 180–190.

40. Kalantarinia K., Awad A.S., Siragy H.M. Urinary and renal interstitial concentrations of TNF-alpha increase prior to the rise in albuminuria in diabetic rats. Kidney Int. 2003; 64(4): 1208–1213.

41. Chiarelli F., Cipollone F., Mohn A. et al. Circulating monocyte chemoattractant protein-1 and early development of nephropathy in type 1 diabetes. Diabetes Care. 2002; 25(10); 1829–1834.

42. Takebayashi K., Matsumoto S., Aso Y. et al. Association between circulating monocyte chemoattractant protein-1 and urinary albumin excretion in nonobese Type 2 diabetic patients. J. Diabetes Complications 2006; 20(2): 98–104.

43. МухинН.А., КозловскаяЛ.В., КутыринаИ.М. идр. Протеинурическое ремоделирование тубулоинтерстиция – мишень нефропротективной терапии при хронических заболеваниях почек. Тер. архив 2002; (6): 5–11.

44. Tashiro K., Koyanagi I., Saitoh A. et al. Urinary levels of monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) and interleukin-8 (IL-8), and renal injuries in patients with type 2 diabetic nephropathy. J. Clin. Lab. Anal. 2002; 16 (1): 1–4.

45. Wong C.K., Ho A.W., Tong P.C. et al. Aberrant activation profile of cytokines and mitogen-activated protein kinases in type 2 diabetic patients with nephropathy. Clin. Exp. Immunol. 2007; 149(1): 123–131.

46. Schram M.T., Chaturvedi N., Schalkwijk C.G. et al. EURODIAB Prospective Complications Study Group. Markers of inflammation are cross-sectionally associated with microvascular complications and cardiovascular disease in type 1 diabetes – the EURODIAB Prospective Complications Study. Diabetologia 2005; 48(2): 370–378.

47. Moriwaki Y., Yamamoto T., Shibutani Y. et al. Elevated levels of interleukin-18 and tumor necrosis factor-alpha in serum of patients with type 2 diabetes mellitus: relationship with diabetic nephropathy. Metabolism 2003; 52(5): 605–608.

48. Sahakyan K., Klein B., Lee K. et al. Inflammatory and endothelial dysfunction markers and proteinuria in persons with type 1 diabetes mellitus. Eur. J. Endocrinol. 2010; 162(6): 1101–1105.

49. Ng D.P., Fukushima M., Tai B. C. et al. Reduced GFR and albuminuria in Chinese type 2 diabetes mellitus patients are both independently associated with activation of the TNF-alpha system. Diabetologia 2008; 51(12): 2318–2324.

50. Niewczas M.A., Ficociello L.H., Johnson A.C. et al. Serum concentrations of markers of TNFalpha and Fas-mediated pathways and renal function in non-proteinuric patients with type 1 diabetes. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009; 4(1): 62–70.

51. Vendrell J., Broch M., Fernandez-Real J.M. et al. Tumour necrosis factor receptors (TNFRs) in Type 2 diabetes. Analysis of soluble plasma fractions and genetic variations of TNFR2 gene in a case-control study. Diabet. Med. 2005; 22(4): 387–392.

52. Lin J., Hu F.B., Mantzoros C. et al. Lipid and inflammatory biomarkers and kidney function decline in type 2 diabetes. Diabetologia 2010; 53(2): 263–267.

53. Wolkow P.P., Niewczas M.A., Perkins B. et al. Association of urinary inflammatory markers and renal decline in microalbuminuric type 1 diabetics. J. Am. Soc. Nephrol. 2008; 19(4): 789–797.

54. Moon J.Y., Jeong L., Lee S. et al. Association of polymorphisms in monocyte chemoattractant protein-1 promoter with diabetic kidney failure in Korean patients with type 2 diabetes mellitus. J. Korean. Med. Sci. 2007; 22(5): 810–814.

55. Nakajima K., Tanaka Y., Nomiyama T. et al. RANTES promoter genotype is associated with diabetic nephropathy in type 2 diabetic subjects. Diabetes Care 2003; 26(3): 892–898.

56. Prasad P., Tiwari A.K., Kumar K.M. et al. Association of TGFbeta1, TNFalpha, CCR2 and CCR5 gene polymorphisms in type-2 diabetes and renal insufficiency among Asian Indians. BMC Med. Genet. 2007; 8: 20.

57. Mokubo A., Tanaka Y., Nakajima K. et al. Chemotactic cytokine receptor 5 (CCR5) gene promoter polymorphism (59029A/G) is associated with diabetic nephropathy in Japanese patients with type 2 diabetes: a 10-year longitudinal study. Diabetes Res. Clin. Pract. 2006; 73(1): 89–94.

58. Ahluwalia T.S., Khullar M., Ahuja M. et al. Common variants of inflammatory cytokine genes are associated with risk of nephropathy in type 2 diabetes among Asian Indians. PLoS One. 2009; 4(4): e5168.

59. Kitamura A., Hasegawa G., Obayashi H. et al. Interleukin-6 polymorphism (-634C/G) in the promotor region and the progression of diabetic nephropathy in type 2 diabetes. Diabet. Med. 2002; 19(12): 1000–1005.

60. Kang Y.S., Lee M.H., Song H.K. et al. CCR2 antagonism improves insulin resistance, lipid metabolism, and diabetic nephropathy in type 2 diabetic mice. Kidney Int. 2010; 78(9): 883–894.

61. Ninichuk V., Khandoga A.G., Segerer S. et al. The role of interstitial macrophages in nephropathy of type 2 diabetic db/db mice. Am J Pathol. 2007; 170(4): 1267–1276.

62. Shi Y., Du C., Zhang Y. et al. Suppressor of cytokine signaling-1 ameliorates expression of MCP-1 in diabetic nephropathy. Am. J. Nephrol. 2010; 31(5): 380–388.

63. Ye S.D., Zheng M., Zhao L.L. et al. Intensive insulin therapy decreases urinary MCP-1 and ICAM-1 excretions in incipient diabetic nephropathy. Eur. J. Clin. Invest. 2009; 39(11): 980–985.

64. Zheng M., Ye S., Zhai Z. et al. Rosiglitazone protects diabetic rats against kidney disease through the suppression of renal moncyte chemoattractant protein-1 expression. J. Diabetes Complications. 2009; 23(2): 124–129.

65. Siragy H. M., Awad A., Abadir P. et al. The angiotensin II type 1 receptor mediates renal interstitial content of tumor necrosis factor-alpha in diabetic rats. Endocrinology 2003; 144(6): 2229-2233.

66. Ogawa S., Kobori H., Ohashi N. et al. Angiotensin II Type 1 Receptor Blockers Reduce Urinary Angiotensinogen Excretion and the Levels of Urinary Markers of Oxidative Stress and Inflammation in Patients with Type 2 Diabetic Nephropathy. Biomark Insights. 2009; 4: 97–102.

67. Takebayashi K., Suetsugu M., Matsumoto S. et al. Effects of rosuvastatin and colestimide on metabolic parameters and urinary monocyte chemoattractant protein-1 in type 2 diabetic patients with hyperlipidemia. South Med. J. 2009; 102(4): 361–368.

Об авторах / Для корреспонденции

Бондарь И.А. – профессор, зав. кафедрой эндокринологии ГОУ ВПО “Новосибирский государственный медицинский университет” Росздрава, д.м.н.;
Климонтов В.В. – доцент кафедры эндокринологии ГОУ ВПО “Новосибирский государственный медицинский университет” Росздрава, д.м.н. Е-mail: klimontov@mail.ru;
Симакова А.И. – студент 6-го курса лечебного факультета ГОУ ВПО “Новосибирский государственный медицинский университет” Росздрава

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь