Проявление воспалительного синдрома восстановления иммунной системы на фоне антиретровирусной терапии у больных ВИЧ-инфекцией

Обзор посвящен анализу международного опыта клинических наблюдений развития различных вторичных инфекционных заболеваний на фоне начала успешной антиретровирусной терапии у пациентов с ВИЧ-инфекцией и названного воспалительным синдромом восстановления иммунной системы (ВСВИС) (immune reconstitution inflammatory syndrome — IRIS). Представлены данные клинических исследований по изучению звеньев патогенеза, приводящих к развитию ВСВИС и частоте его встречаемости, в зависимости от исходного количества CD4+-лимфоцитов; рассмотрены клинико-лабораторные критерии для туберкулезассоциированного ВСВИС; охарактеризованы клинические проявления наиболее часто встречаемых вторичных заболеваний, развившихся как проявление ВСВИС; обсуждены современные представления о тактике ведения этой категории пациентов.

В середине 1997 — начале 1998 г. у больных ВИЧ-инфекцией, несколько недель принимавших атиретровирусную терапию (АРВТ), впервые были описаны случаи атипичного течения цитомегаловирусного ретинита [1] и абсцедирующей периферической лимфаденопатии, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare [2]. Несмотря на то, что у этих инфекций были разные возбудители, разный патогенез и разная локализация, были отмечены и общие черты: выраженный воспалительный компонент и развитие инфекции на фоне значительного восстановления иммунной системы. В связи с этим возникло предположение, что описанные проявления можно объединить в синдром, в основе которого лежит восстановление активного иммунного ответа на существовавшую до начала АРВТ латентную инфекцию [3, 4]. Со временем был введен термин «воспалительный синдром восстановления иммунной системы» (ВСВИС) (immune restoration inflammatory syndrome, или immune reconstitution inflammatory syndrome — IRIS), который стали использовать применительно к проявлениям множества болезней. Однако основная проблема исследований в этой области состоит в отсутствии четкого и общепринятого определения ВСВИС [5].

Большинство специалистов полагают, что ВСВИС (тождественный термин — «парадоксальные реакции») является ранним осложнением терапии, развиваясь у больных ВИЧ-инфекцией после начала АРВТ, и предположительным механизмом его возникновения является количественное и качественное восстановление патогенспецифического клеточного и гуморального иммунного ответа против различных возбудителей. Развитие ВСВИС обусловлено повышением способности иммунной системы реагировать на микробные агенты, которые присутствовали в организме больного до начала АРВТ [6]. В ряде исследований было обнаружено повышение патогенспецифического иммунного ответа под влиянием АРВТ in vitro и in vivo, который характеризовался пролиферацией Т-лимфоцитов, специфичных к разным возбудителям [7]. Кроме того, было установлено, что под влиянием АРВТ происходит сдвиг в сторону Т-хелперов 1-го типа (Тh-1) иммунного ответа (при естественном течении ВИЧ-инфекции происходит переключение с Th-1 на Th-2), что приводит к повышенному синтезу интерлейкина-2 (ИЛ-2) и гамма-интерферона (γ-ИФН) — цитокинов, активирующих специфический иммунный ответ [8]. Предполагают также, что в зависимости от природы возбудителя в патогенезе ВСВИС задействованы разные иммунопатологические процессы [9].

Не совсем ясно, почему ВСВИС развивается у одних пациентов и не развивается у других. В исследованиях было показано, что риск развития синдрома восстановления иммунной системы
выше у пациентов с более выраженным вирусологическим и иммунологическим ответом на лечение. Также высказывались предположения о генетической предрасположенности к развитию синдрома восстановления иммунной системы. По мнению некоторых исследователей, на частоту возникновения ВСВИС может влиять цитокиновый профиль пациента. Так, в одном из исследований было показано, что у пациентов с повышенным уровнем ИЛ-6 (интерлейкина, дающего выраженный провоспалительный эффект) и растворимого рецептора к ИЛ-6 частота развития ВСВИС была выше [10, 11].

Этот синдром проявляется бурной воспалительной реакцией с усилением выраженности симптомов уже имеющегося вторичного заболевания либо манифестацией латентной вторичной инфекции. Предполагают, что вторичные заболевания при глубокой иммуносупрессии протекают латентно,
а при восстановлении клеточного иммунитета «размаскировываются» появлением развернутой
клинической картины того или иного заболевания [5, 12]. Такие реакции обычно развиваются в первые 1—3 мес после начала АРВТ. Риск ВСВИС выше при условии назначения АРВТ на фоне глубокого угнетения иммунитета, когда количество СD4-лимфоцитов менее 100 клеток в 1 мкл, а манифестация заболевания происходит в результате успешной АРВТ при существенном снижении РНК ВИЧ в плазме крови и увеличении количества СD4-лимфоцитов [5, 13, 14]. Важным прогностическим фактором развития ВСВИС служит высокая вирусная нагрузка до начала терапии или быстрое ее снижение на фоне АРВТ [15, 16]. Однако накопленный опыт представлен пока небольшим количеством исследований, а лечебная тактика в отношении тяжелых парадоксальных реакций окончательно не выработана [12, 13, 17, 18]. В отечественной литературе публикации, посвященные изучению ВСВИС, отсутствуют.

Поскольку в настоящее время отсутствуют четкие дефиниции ВСВИС [5], в научных публикациях данные о частоте его регистрации существенно различаются. Так, по данным К. Хоффмана, у пациентов с количеством CD4+-лимфоцитов менее 200 клеток/мкл ВСВИС регистрировали в 5—10% случаев [15]. Другие авторы указывали, что общая частота ВСВИС составляла 25% [19]. По мнению некоторых исследователей, у пациентов, инфицированных микобактериями туберкулеза или криптококком до начала АРВТ, частота ВСВИС может достигать 30% [4].

Наиболее часто ВСВИС проявляется возникновением или обострением туберкулеза, атипичного микобактериоза и криптококкового менингита [20].

Туб...

Кравченко А.В., Зимина В.Н., Викторова И.Б., Ситдыкова Ю.Р.