Прямой ингибитор ренина алискирен – самостоятельная стратегия коррекции кардиоренального синдрома при метаболическом синдроме и ожирении

Обсуждается роль прямого ингибитора ренина алискирена в торможении прогрессирования хронической болезни почек у больных ожирением и метаболическим синдромом.

Среди факторов риска, обусловливающих развитие и прогрессирование кардиоренального синдрома – дезадаптивного ремоделирования сердечно-сосудистой системы, сочетающегося с хронической болезнью почек, особое значение имеют метаболический синдром и его инициальный компонент – абдоминальное ожирение [1, 2]. Ассоциация абдоминального ожирения с синдромом обструктивного апноэ во время сна – одна из моделей быстропрогрессирующего кардиоренального синдрома, включающего диастолическую дисфункцию левого желудочка, легочную гипертензию и ухудшение фильтрационной функции почек [3]. Тем не менее даже в отсутствие синдрома обструктивного апноэ во время сна гиперсекреция продуцируемых жировой тканью медиаторов (адипокинов) обусловливает
глобальную дисфункцию эндотелия, приводящую не только к увеличению вероятности сердечно-сосудистых осложнений, но и к стойкому увеличению экскреции альбумина (от микроальбуминурии до протеинурии) с последующими истощением почечного функционального резерва и стойким снижением скорости клубочковой фильтрации [4, 5]. Морфологические изменения почечной ткани, на стадии микроальбуминурии малоспецифичные, в дальнейшем могут приобретать характерные черты т. н. нефропатии, ассоциированной с ожирением, – фокально-сегментарного гломерулосклероза, отличающегося отсутствием воспалительных изменений клубочка и выраженным увеличением его петель (гломеруломегалия). Клинически поздние стадии нефропатии, ассоциированной с ожирением,
отличаются протеинурией, иногда “большой” (> 3 г/ сут), но не сопровождающейся гипальбуминемией и формированием явного нефротического синдрома. Очевидно, что ранние стадии нефропатии, ассоциированной с ожирением, широко распространены в общей популяции и именно они во многом объясняют роль ожирения как одного из приоритетных факторов риска хронической болезни почек и терминальной почечной недостаточности.

Названный патогенетический каскад всегда сопровождается становлением и нарастанием артериальной гипертензии у больных метаболическим синдромом и/или абдоминальным ожирением, всегда относящейся к категории высокого/очень высокого риска осложнений. Артериальная гипертензия у таких пациентов как правило, заметно хуже уступает полнодозовой антигипертензивной терапии [6, 7]. Среди причин, обусловливающих выраженность артериальной гипертензии и связанную с ней быстроту ремоделирования органов-мишеней при абдоминальном ожирении/метаболическом синдроме, особое значение принадлежит ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС), избыточная активация подавляющего большинства компонентов которой наблюдается у этой категории больных [8]. Более того, адипоциты сами по себе выполняют функции депо и места синтеза ангиотензина II, что сопровождается заметной интенсификацией его тканевых эффектов – нарастающих гипертрофии и фиброза миокарда, а также сосудистой стенки, нефросклероза и генерализованной дисфункции эндотелия [9]. В связи с этим фармакологические
стратегии, устраняющие избыточную активацию РААС, прежде всего ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II, имеют особые преимущества с точки зрения контроля АД и замедления поражения органов-мишеней у больных абдоминальным ожирением/метаболическим синдромом, а также сахарным диабетом типа 2 (СД2). В настоящее время доступен прямой ингибитор ренина алискирен, с помощью которого можно управлять активностью РААС на ее начальном этапе.
Целесообразно ли назначать алискирен для коррекции кардиоренального синдрома при абдоминальном ожирении?

С патофизиологических позиций обосновывает применение прямого ингибитора ренина при абдоминальном ожирении, метаболическом синдроме и СД2 то, что у этих категорий больных непротеолитический путь активации ренина начинает конкурировать с существующим в норме
протеолитическим путем. Непротеолитическая активация подразумевает возможность приобретения проренином свойственной ренину ферментативной активности без отщепления пропептидной цепочки, а происходящей при связывании проренина с т. н. прорениновым рецептором, впервые идентифицированным G. Nguyen et al. (2002) [10] на культуре мезангиальных клеток. С прорениновыми рецепторами взаимодействует как проренин, так и активный ренин, высвобожающийся из гранул юкстагломерулярных клеток. Прорениновые рецепторы экспрессируются не только в почечной ткани (мезангиоциты, эпителиоциты дистальных канальцев и собирательных трубочек), но и в сосудистых гладкомышечных клетках, а также кардиомиоцитах. После взаимодействия с прорениновыми рецепторами проренин, как и образовавшийся протеолитическим путей активный ренин, может непосредственно участвовать в синтезе ангиотензина I, таким образом приводя к резкому увеличению активности РААС в целом. Кроме того, и ренин, и проренин, взаимодействуя с прорениновыми рецепторами, реализуют близкие к описанным для ангиотензина II и альдостерона негемодинамические эффекты, обусловливающие нарастающее ремоделирование тканей-мишеней (миокард, сосудистая стенка, почка) [11]. Последствием стимуляции прорениновых рецеп...

В.В. Фомин, Е.А. Сагинова