Пути улучшения эффективности эндокринотерапии рака молочной железы: новые таргетные мишени, новые терапевтические возможности

Преодоление резистентности к эндокринотерапии является одним из наиболее сложных аспектов лечения рака молочной железы (РМЖ). Исследования резистентности к гормональной терапии показали фундаментальную роль перекрестных сигнальных путей во взаимодействии с рецепторами эстрогенов, определяющих резистентность (пути PI3K/AKT/mTOR). Ингибитор mTOR эверолимус улучшает выживаемость больных гормон-рецептор-положительным РМЖ. Активация пути CDK4/CDK6/E2T является частым признаком люминального ER+РМЖ. Комбинация ингибитора CDK4/6 рибоциклиба с летрозолом продемонстрировала достоверное увеличение беспрогрессивной выживаемости в сравнении с летрозолом+плацебо. Комбинация ингибитора CDK 4/6 палбоциклиба и фулвестранта показала значительное улучшение беспрогрессивной выживаемости по сравнению с фулвестрантом+плацебо.

Введение

Большинство опухолей молочной железы экспрессирует рецепторы эстрогенов или прогестерона (ER и PR). В опухолях без амплификации HER2-эндокринотерапия является одним из основных методов лечения рака молочной железы (РМЖ) на всех стадиях. Резистентность к эндокринотерапии ассоциируется с возникновением рецидива и прогрессированием заболевания. Недавние исследования выявили ряд механизмов резистентности, приводящих к эстроген-независимому росту гормон-рецептор-положительного (ГР+) РМЖ, как результат генетических и эпигенетических изменений, которые могли бы быть рассмотрены в качестве новых терапевтических таргетных мишеней [1]. К ним относятся приобретенные мутации в ЕRα (точнее в гене ESR1) в ответ на терапию ингибиторами ароматазы; конститутивная активация циклин-зависимых киназ (CDK)-4 и -6; перекрестная резистентность между ER и сигнальными рецепторами фактора роста, такими как семейство рецепторов HER, рецептор фактора роста фибробластов (FGFR), внутриклеточного роста, сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR и эпигенетические модификации гистондеацетилазы (HDAC), а также взаимодействие с микроокружением опухоли и иммунным ответом больного. Ингибиторы этих патогенетических путей разрабатываются с целью повышения эффективности эндокринотерапии как метастатического, так и первично-операбельного РМЖ. Четыре агента в настоящее время одобрены в США для лечения метастатического ГР+РМЖ: ингибитор mTOR эверолимус и ингибиторы CDK4/6 палбоциклиб, рибоциклиб, абемациклиб. Профиль токсичности – важный аспект лечения; первичным токсическим проявлением для эверолимуса является стоматит (в качестве лечения применяются топические стероиды), для CDK4/6 ингибиторов – нейтропения (необходима или редукция дозы, или отсрочка лечения). Многие терапевтические агенты сегодня изучаются в клинических испытаниях, в первую очередь в комбинации с эндокринотерапией. Новые комбинации находятся на стадии активного изучения.

Гормонозависимый характер РМЖ стал хорошо известен с того времени, как была продемонстрирована эффективность удаления яичников при его лечении [2], хотя в то время еще не было представления ни об эстрогенах, ни об их рецепторах. Ряд фармакологических агентов, объединенных общим понятием «эндокринотерапия», сегодня доступен в рутинной практике.

К ним относятся ингибиторы ароматазы и агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона, снижающие биосинтез эстрогенов; селективный модулятор рецептора эстрогена тамоксифен и селективный блокатор рецепторов эстрогенов фульвестрант. Клиническое применение этих препаратов привело к существенному улучшению выживаемости пациенток с ЕR+РМЖ [3]. Однако, несмотря на стандартную терапию, более чем у 20% пациенток с ранней стадией заболевания возникает рецидив, и большинство больных метастатическим РМЖ в дальнейшем погибают [4]. Хотя механизмы резистентности к эндокринотерапии до конца не изучены, в последние годы был достигнут значительный прогресс в изучении нескольких ключевых молекулярных путей, способствующих лиганд-независимой активации ER и росту опухоли. В этой главе более подробно освещаются имеющиеся на сегодняшний день данные о мутации ЕRα (ESR1), рецептора фактора роста, PI3K/Akt/mTOR, CDK4/6, а также сведения об эпигенетических и иммунных механизмах резистентности, рассматриваемых в качестве новых терапевтических мишеней для ER+РМЖ.

Биология гормональных рецепторов и потенциальных механизмов резистентности

ЕР принадлежат к семейству рецепторов стероидных гормонов, и основным механизмом их действия является фактор транскрипции. Есть две различные формы ЕR – ERα и ERβ, кодируемые генами ESR1 и ESR2 соответственно. Существует значительное число гомологичных последовательностей между ERα и ERβ, хотя функция ERβ менее изучена. После активации эстрогеном цитозольные ЕR образуют димеры и транслоцируются в ядро, где они соединяются непосредственно с элементами эстрогенового ответа (ERE) или «привязываются» к промоторной области генов-мишеней через его взаимодействие с SP1 [5]. Дополнительные корегуляторы затем включаются в комплекс для регулирования уровней транскрипции генов-мишеней, в т.ч. циклин D, что способствует промоции клеточного цикла прогрессирования [5, 6]. В дополнение к данной классической геномной активации ЕR рецептор тирозинкиназы фактора роста и множество проксимальных сигнальных молекул, таких как G-белок, Ras, Src, PI3K и Shc, могут активировать ER в отсутствие эстрогена, что приводит к эстроген-независимой клеточной пролиферации и резистентности к эндокринотерапии [7].

Мутация гена ESR1

Первоначально выявленная в 1990-е гг. мутация гена ESR1 была в значительной степени недооценена.

И лишь за последние годы в период более активного изучения рецидивирующего, а не первичного РМЖ проявляется роль гена ESR1. В отличие от крайне низкой частоты встречаемости данной мутации в группе первично операбельных форм РМЖ мутации в ESR1 были зарегистрированы в 11–55% случаев рецидивирующего или метастатического РМЖ, которые прогрессировали п...

В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов, К.С. Николаев, Г.А. Дашян, А.В. Комяхов, Р.М. Палтуев, В.С. Апполонова, Р.В. Донских, А.И. Целуйко, Т.Ю. Семиглазова, Е.К. Жильцова, П.В. Криворотько