Пути улучшения эндокринотерапии постменопаузальных женщин с ER+/HER2- раком молочной железы

Активация циклин-зависимых киназ 4/6 (CDK 4/6) является одним из важных факторов резистентности к проводимой эндокринотерапии рака молочной железы (РМЖ). Разработки и применение ингибиторов CDK 4/6, включая палбоциклиб, рибоциклиб, абемациклиб, позволяют улучшать эффективность эндокринотерапии пациентов с ER+/HER2- РМЖ. Рибоциклиб в комбинации с фулвестрантом продемонстрировал значительные преимущества в отношении выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости (ОВ) пациентов с гормон-рецептор позитивным (HR+) и отрицательным по рецептору-2 эпидермального фактора роста человека (HER2-) распространенным РМЖ. В исследовании MONALEESA-3 представлены новые данные о наблюдении за выживаемостью пациентов клинического испытания III фазы ингибиторов CDK 4/6 у пациентов с распространенным РМЖ (медиана – 56,3 месяца). В этом исследовании получены данные, подтверждающие нарастание ОВ при более продолжительном наблюдении. Медиана ОВ была на 12 месяцев больше у пациентов с HR+/HER2-распространенным РМЖ, получавших рибоциклиб в комбинации с фулвестрантом по сравнению с монотерапией фулвестрантом. Также для улучшения результатов лечения предпринимаются попытки для определения возможных режимов применения эндокринотерапии. Так, в исследовании SOLE после среднего периода наблюдения в 84 месяца 7-летняя выживаемость без признаков заболевания составила 81,4% в группе прерывистой терапии и 81,5% в группе непрерывной терапии. Продленная адъювантная эндокринотерапия при прерывистом введении летрозола не улучшала безрецидивной выживаемости по сравнению с постоянным применением, несмотря на восстановление уровней циркулирующих эстрогенов.

Актуальность

Поздние рецидивы ER+ рака молочной железы (РМЖ) у постменопаузальных женщин остаются важной проблемой. Предотвращение или отсроченное развитие резистентности представляет собой основную цель эндокринотерапии. Активация циклин-зависимых киназ 4/6 (CDK 4/6) является одним из важных факторов резистентности к проводимой эндокринотерапии рака молочной железы (РМЖ). Разработки и применение ингибиторов CDK 4/6, включая палбоциклиб, рибоциклиб, абемациклиб, позволяет улучшить эффективность эндокринотерапии пациентов с ER+/HER2- РМЖ [1, 2]. Циклинзависимые киназы-4 и -6 (CDK 4/6) имеют решающее значение в клеточном цикле и являются эффективной мишенью при лечении распространенного РМЖ [5–7]. Рибоциклиб является селективным низкомолекулярным ингибитором CDK 4/6, одобренным в комбинации с фулвестрантом для лечения пациентов в постменопаузе с HR+/HER2- РМЖ в качестве терапии 1-й или 2-й линии после прогрессирования на фоне эндокринотерапии [7]. Рибоциклиб в комбинации с фулвестрантом продемонстрировал значительное преимущество в выживаемости без прогрессирования (ВБП), что являлось основной конечной точкой исследования MONALEESA-3, по сравнению с плацебо с фулвестрантом с медианой ВБП 20,5 по сравнению с 12,8 месяца [отношение рисков – ОР=0,59, 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,48–0,73; p<0,001].

Пациентами данного исследования были мужчины и женщины в постменопаузе (старше 18 лет) с гистологически/цитологически подтвержденным HR+/HER2- распространенным РМЖ. Пациенты могли ранее получать 1-ю линию эндокринотерапии, но не должны были получать химиотерапию по поводу распространенного РМЖ. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1, стратификация выполнялась по наличию/отсутствию метастазов в печень и легкие и предшествовавшей эндокринотерапии. Пациенты получали внутримышечно фулвестрант (500 мг в 1-й день каждого 28-дневного цикла плюс в 15-й день 1-го цикла) в комбинации с пероральным рибоциклибом (600 мг/сут, 3 недели приема, 1 неделя перерыва) или плацебо. Оценивалась безопасность пациентов, получивших 1 дозу исследуемого препарата. Общая выживаемость (ОВ) была вторичной конечной точкой.

В период с 18 июня 2015 по 10 июня 2016 г. 726 пациентов были распределены в соответствии с рандомизацией (в группу рибоциклиба или плацебо).

На момент сбора данных (30 октября 2020 г.) медиана ОВ составила 53,7 месяца (в группе, получавшей рибоциклиб) по сравнению с 41,5 месяца (в группе плацебо) [ОР=0,73, 95% ДИ: 0,59–0,90]. В условиях 1-й линии большинство пациентов группы рибоциклиба (около 60%) жили дольше медианы наблюдения; в группе плацебо медиана ОВ составила 51,8 месяца (ОР=0,64, 95% ДИ: 0,46–0,88). В условиях 2-й линии медиана ОВ составила 39,7 месяца (рибоциклиб) по сравнению с 33,7 месяца (плацебо) (ОР=0,78, 95% ДИ: 0,59–1,04). Не наблюдалось явного лекарственного взаимодействия между рибоциклибом и фулвестрантом или новых данных по безопасности.

ОВ является вторичной конечной точкой в клинических испытаниях III фазы ингибиторов CDK 4/6 [8, 10...

0,001].

М.А. Джелялова, В.Ф. Семиглазов