Рациональная фармакотерапия акромегалии: фокус на приверженность лечению

Актуальность. Акромегалия представляет собой синдром, объединяющий различные гистологические подтипы соматотрофных аденом, которые различаются по патоморфологическому строению, клиническому течению и чувствительности к лекарственным препаратам. Следовательно, эффективность лечебного пособия зависит от своевременного проведения опухоль-ориентированной диагностики с выяснением клинических, морфологических и фенотипических особенностей соматотрофных опухолей.
Цель исследования: ретроспективный анализ результатов длительной медикаментозной терапии с учетом избирательной чувствительности к аналогам соматостатина 1-й генерации (АС1) среди больных акромегалией, включенных в Московский регистр, с выявлением возможных предикторов эффективного лекарственного пособия.
Методы. В работе представлены результаты 545 пациентов (162 мужчины, 383 женщины), получающих многолетнюю первичную или вторичную медикаментозную терапию АС1.
Результаты. Согласно градиенту снижения уровня инсулиноподобного ростового фактора-1 (ИРФ-1), через 3 месяца от начала лечения удалось выделить группы пациентов, различающихся между собой по клиническим, морфологическим признакам, характеру рецепторной экспрессии и эффективности лечебных мероприятий. Предложенные авторами отрезные точки в 3 и 12 месяцев от начала лечения могут использоваться для решения вопроса о сохранении или смене тактики лечения. Полное отсутствие чувствительности к АС1, выявляемое с помощью оценочной пробы или результатов непродолжительного лечения (3–12 месяцев), может оказаться признаком наличия опухоли высокого риска, требующей использования радикальных методов лечения.
Заключение. На основании клинической картины заболевания, возрастно-половых и морфологических особенностей, а также результатов непродолжительного лечебного использования АС1 можно не только прогнозировать эффективность дальнейшего медикаментозного лечения, но и предположительно судить о патогистологическом подтипе соматотрофной опухоли. Приверженность пациентов лечению зависит от эффективности лечения, доступности препарата, минимизации побочных эффектов, переносимости и низкой травматичности инъекций.

Введение

Известно, что акромегалия представляет собой синдром, объединяющий различные гистологические подтипы соматотрофных аденом (по новой терминологии – нейроэндокринных опухолей), которые, несмотря на принадлежность к единой ацидофильной линии, различаются по патоморфологическому строению, клиническому течению и чувствительности к лекарственным препаратам. В табл. 1 представлен фрагмент 4-й редакции классификации аденом гипофиза Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) от 2017 г., посвященный соматотрофным опухолям. Напомним, что в отличие от предыдущих редакций в новом (иммуногистохимическом) варианте предлагается первичное использование экспрессии факторов транскрипции для классификации опухолей аденогипофизарных клеток с выделением трех типовых клеточных линий: ацидофильная, гонадотрофная и кортикотрофная. Соматотрофные аденомы идентифицируются, как аденомы, которые экспрессируют преимущественно гормон роста (ГР) и образованы из PIT-1-зависимой (ацидофильной) клеточной линии. Иммунологические фенотипы различаются особенностями гормональной экспрессии, а также знаковым расположением низкомолекулярного цитокератина НКЦ (табл. 1, 2) [1, 2].

Соматотрофные аденомы составляют 10–15% от всех гипофизарных нейроэндокринных опухолей. Их различные фенотипы были впервые дифференцированы методом электронной микроскопии на густо и редко гранулированные опухоли. Теперь эти клеточные подтипы можно распознать с помощью иммуногистохимического анализа (ИГА) с использованием антител, направленных против НЦК. Морфологи определяют перинуклеарную экспрессию НЦК в густо гранулированных опухолях и характерные фиброзные тела в редко гранулированных опухолях. Помимо основных опухолевых подтипов также условно выделяют переходную форму с перекрывающимися распределениями цитокератина, которая классифицируется как промежуточный тип, но клинически является сходной с густо гранулированными опухолями [3].

Соматотрофные редко гранулированные опухоли чаще встречаются у молодых пациентов, являются более крупным по размеру (86 против 58% случаев) и инвазивными (65 против 38% случаев) образованиями. Большинство из этих опухолей спорадические, однако примерно в 5% случаев наблюдаются клинические симптомокомплексы, обусловленные врожденными генетическими нарушениями, включая синдромы МЭН 1-го и 4-го типов, комплекс Карнье, синдром Мак-Кьюна-Олбрайта, семейную изолированную гипофизарную аденому, Х-сцепленный акрогигантизм. Как правило, опухоли у лиц с наследственной предрасположенностью манифестируют в детском возрасте, клинически проявляются гигантизмом, отличаются агрессивным течением и резистентностью к лечению [4].

С акромегалией чаще коррелируют густо гранулированные аденомы, тогда как маммосоматотрофные аденомы имеют раннюю манифестацию и чаще проявляются гигантизмом. Большинство соматотрофных опухолей относится к макроаденомам. Густо гранулированные аденомы, как правило, выглядят гипоинтенсивными на Т2-взвешенных МР-изображениях и чувствительны к АС, в то время как редко гранулированные аденомы менее чувствительны к АС, отличаются большими размерами, инвазивным распространением и характеризуются наличием гиперинтенсивного сигнала на Т2-изображениях.

Гистологически густо гранулированные аденомы преимущественно состоят из сильно эозинофильных клеток, проявляющих диффузную позитивность для ГР и α-субъединицы. НЦК располагается перинуклеарно. Редко гранулированные аденомы состоят из слегка эозинофильных или хромофобных клеток, которые редко или фокально позитивны на ГР и негативны к α-субъединице. НЦК определяется в форме юкстануклеарных фиброзных тел и выявляется в более 70% опухолевых клетках [3].

Все подтипы соматотрофных аденом экспрессируют ГР, PIT-1, 2-й и 5-й подтипы соматостатиновых рецепторов (ССР). В редко гранулированных аденомах экспрессия ГР и 2-го подтипа ССР, как правило, ниже, чем в густо гранулированных опухолях. Следует отметить, что в настоящее время имеются моноклональные антитела против ССР, позволяющие получать достоверные доказательства характера и выраженности их экспрессии на клеточной мембране, что позволяет прогнозировать чувствительность остаточной опухолевой ткани к АС [5, 6].

Маммосоматотрофные аденомы состоят из единой клеточной популяции, экспрессирующей ГР и ПРЛ, а также α-субъединицу. В отличие от чистых соматотрофных опухолей эти опухоли экспрессируют ФТ ERα. Смешанный соматотрофный-лактотрофный подтип, в котором ГР и ПРЛ экспрессируются разными клетками, классифицируется как соматотрофная аденома, состоящая из двух клеточных популяций, позитивных для PIT-1. При этом соматотрофный компонент бицеллюлярной опухоли может состоять как из густо, так и редко гранулированных клеток. Наличие позитивности для ПРЛ и ERα и негативности по α-субъединице отличает данную аденому от маммосоматотрофной опухоли [1, 2].

Несмотря на то что к настоящему времени в целом обозначена и закреплена в консенсусных соглашениях общая методология диагностического поиска и лечебного пособия акр...

Е.В. Пронин, М.Б. Анциферов, Т.М. Алексеева, В.С. Пронин