Рациональная комплексная терапия с проведением симультанных операций при рефрактерной иммунной тромбоцитопении и беременности

01.10.2013
920

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России; Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Актуальность. Тромбоцитопения может осложнять течение до 10% беременностей. Свыше 70% впервые выявленных случаев тромбоцитопении непосредственно связано с беременностью. Базовым лечением беременных и ИТП является глюкокортикоидная терапия в средних терапевтических дозах 0,5–0,7мг/кг в сутки. Основой терапии второй линии во время беременности является спленэктомия.
Описание. В статье приводим 2 клинических наблюдения беременных с тромбоцитопенией, которым после операции кесарева сечения была выполнена лапароскопическая спленэктомия. Обе пациентки получали преднизолон и человеческий иммуноглобулин перед операцией. После операции отмечено увеличение тромбоцитов у первой женщины с 28 тыс до 111 тыс в первые сутки, у второй – с 9 х 109/л до 13 х 109/л. Второй пациентке выполнено кесарево сечение и лапароскопическая спленэктомия в условиях реинфузии аутоэритроцитов, трансфузии 1000 мл свежезамороженной плазмы и 8 доз тромбоконцентрата. Дополнительно амбулаторно назначена терапия ромиплостимом, на фоне которой удается поддерживать частичную ремиссию заболевания в течение 14 месяцев
Заключение. Симультанное выполнение лапароскопической спленэктомии при плановом оперативном родоразрешении беременных с тяжелым рефрактерным течением иммунной тромбоцитопении является эффективным и максимально безопасным в связи с малой инвазивностью, ожидаемой меньшей кровопотерей и скорейшим восстановлением в послеоперационном периоде по сравнению с открытым доступом.

Тромбоцитопения может осложнять течение до 10% беременностей, свыше 70% впервые выявленных случаев тромбоцитопении непосредственно связано с беременностью. Чаще других наблюдается гестационная тромбоцитопения, возможной причиной может быть развитие преэклампсии, HELLP-синдрома и др. Доля иммунной тромбоцитопении, ранее известной как идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), среди тромбоцитопении у беременных составляет всего лишь 2–4% [1]. В целом ИТП остается диагнозом исключения, так как специфических методик для его подтверждения не существует. Диагностика основана на лабораторных данных (подтвержденное выявление снижения количества тромбоцитов), реже присутствует клиническая картина заболевания (геморрагический синдром на коже и слизистых оболочках петехиального характера). Лечение показано при снижении количества тромбоцитов крови ниже 30×109/л или при клинических проявлениях кровоточивости [2]. Хотя умеренная тромбоцитопения при беременности не является фактором высокого риска осложнений как со стороны матери, так и у плода, в ряде случаев даже незначительное снижение количества тромбоцитов может быть частью серьезной патологии, которая в свою очередь требует своевременной интерпретации и прецизионной терапии. В данной статье мы будем обсуждать тактику ведения беременных с подтвержденным диагнозом ИТП.

Несмотря на имеющиеся литературные данные об отсутствии влияния беременности на частоту рецидива при тяжелой ИТП [3], риск прогрессии заболевания у беременных существует [4]. Поэтому в случае рефракторного течения ИТП необходимо проведение адекватной терапии, и до достижения эффекта от лечения планирование беременности не показано. Большинство исследователей описывают благоприятные исходы для новорожденных и матерей с ИТП [5–7]. Однако существуют и противоречивые сообщения о развитии осложнений беременности и неблагоприятных перинатальных исходах: артериальная гипертензия и сахарный диабет на фоне глюкокортикоидной терапии, преждевременные роды и перинатальная смертность [8].

Возможно, это отражает различные подходы к лечению. Текущие рекомендации базируются на международном и собственном опыте и данных экспертного соглашения [2].

Лечение ИТП вне беременности

Алгоритм ведения взрослых больных первичной ИТП включает следующие этапы. При снижении количества тромбоцитов менее 30×109/л или возникновении геморрагического синдрома назначается глюкокортикоидная терапия в дозе 1 мг на кг массы тела перорально. При количестве тромбоцитов более 30х109/л и отсутствии явлений кровоточивости достаточно наблюдения без специального лечения [2, 9–11]. Существуют и другие варианты стартовой терапии, например, 4 дня высоких доз дексаметазона (40 мг/сут). Такой режим позволяет достичь устойчивого эффекта у 42% больных и имеет меньший риск развития побочных действий [12].

При отсутствии эффекта от терапии первой линии констатируется рефрактерное течение ИТП. Основным критерием рефрактерности ИТП является тромбоцитопения менее 30×109/л, сохраняющаяся, несмотря на продолжительность терапии более 3 месяцев [10]. Количество тромбоцитов 30×109/л используется в качестве критерия по той причине, что это обычное пороговое значение для старта терапии [11]. При количестве тромбоцитов выше этого значения геморрагический синдром развивается крайне редко. Кроме того, в течение 3 месяцев от начала заболевания представляется возможным однозначно исключить альтернативные причины тромбоцитопении. Мера интенсивности терапевтического воздействия определяется клиническими проявлениями болезни (геморрагическим синдромом), а не количеством тромбоцитов. Больные рефрактерной ИТП нередко молодые, активные и в целом фактически здоровые пациенты, количество тромбоцитов у которых значимо снижено и не поддается лечению согласно существующим схемам стартовой терапии. У большинства пациентов не возникает тяжелого геморрагического синдрома даже при глубокой тромбоцитопении. Подобное состояние может наблюдаться многие годы, в связи с этим наступление беременности у больных рефрактерной ИТП является не таким редким событием. Целью лечения рефрактерной ИТП обычно является предотвращение кровотечений, а не полная нормализация количества тромбоцитов. При беременности же основной целью терапии является безопасное для матери и новорожденного родоразрешение.

В качестве терапии второй линии ранее чаще всего выполнялась спленэктомия (СЭ) [12, 13]. Для больных с тяжелым течением ИТП и рефрактерностью к глюкокортикоидам СЭ может быть наиболее эффективным и безопасным терапевтическим подходом (более 70% больных достигают длительной полной ремиссии) [14]. Однако согласно литературным данным, за последние 40 лет отмечается тенденция к уменьшению частоты СЭ у больных с ИТП. В качестве терапии второй линии применялись препараты человеческого иммуноглобулина, ритуксимаб, азатиоприн, циклофосфан и др. В целом лечение рефрактерной ИТП необходимо только для пациентов с геморрагическим синдромом и/или глубокой тромбоцитопенией, СЭ наиболее эффективна в плане достижения долгосрочной ремиссии. У 2/3 пациентов нормализуется количество тромбоцитов, и они не нуждаются в дальнейшем лечении [12, 14]. СЭ является достаточно безопасным терапевтическим методом: связанная с операцией летальность составляет менее 1%. Уменьшение частоты СЭ в настоящее время связано как с тенденцией к консервативному ведению бессимптомной ИТП, так и с появлением в качестве терапии второй линии агонистов тромбопоэтиновых рецепторов. Данный современный подход к лечению основан на необходимости повышения продукции тромбоцитов, более чем на снижении их деструкции, так как у большинства больных ИТП наблюдается дефицит эндогенного тромбопоэтина.

Лечение ИТП при беременности

Стартовой терапией ИТП при беременности обычно являются глюкокортикоиды и препарат человеческого иммуноглобулина G. Решение относительно начала терапии принимается индивидуально в зависимости от акушерского статуса, необходимости быстрого повышения количества тромбоцитов и потенциальных побочных эффектов. Для лечения больных с умеренно тяжелой ИТП препаратом стартовой терапии является преднизолон, но в меньших дозах, чем используются вне беременности. 10–20 мг ежедневно на неделю, регулируя минимальную дозу, которая позволяет достигнуть количества тромбоцитов, достаточного для гемостатического эффекта [2]. Время развития ответа обычно не отличается от небеременных и составляет 3–7 дней. Также не отличается и частота достижения эффекта. Перед родами возможно более выраженное снижение количества тромбоцитов, в связи с этим снижение дозы и отмена препарата рекомендована только после родоразрешения под контролем количества тромбоцитов. Краткосрочные курсы глюкокортикоидов признаны безопасным и эффективным стартовым терапевтическим подходом при беременности. У больных с тяжелой тромбоцитопенией (менее 10 тыс) и/или геморрагическим синдромом в комплекс терапии должен быть включен препарат человеческого иммуноглобулина в дозе 0,4–1 г/кг внутривенно. Однако продолжительность эффекта от однократного введения не превышает 3 недели, может потребоваться повторное введение для предотвращения геморрагических осложнений и достижения адекватного количества тромбоцитов к моменту родов. В случае возникновения кровотечения используются трансфузии тромбоконцентрата в комбинации с пульс-терапией метилпреднизолоном до 1 г в сутки в течение 3 дней и введение иммуноглобулина. Хотя повышение количества тромбоцитов после трансфузии может быть незначительным и преходящим, у большинства больных достигается гемостатический эффект, однако в качестве плановой терапии трансфузии тромбоконцентрата не показаны [15].

Альтернативные подходы к терапии фактически неприменимы при беременности. Использование внутривенного введения антирезусного иммуноглобулина возможно у неспленэктомированных больных с положительным резус-фактором, однако имеется вероятность гемолитической желтухи новорожденного. Применение агонистов тромбопоэтиновых рецепторов, азатиоприна, ритуксимаба, циклоспорина А не показано во время беременности в связи с возможным неблагоприятным воздействием на плод. Винка алкалоиды, циклофосфан и аналоги андрогенов должны быть исключены. Основой терапии второй линии во время беременности является СЭ. Согласно существующим данным, спленэктомию возможно проводить во время беременности, по возможности со 2-го триместра [2], предпочтительнее лапароскопическим доступом.

Принципиальное правило для ведения больных с рефрактерной ИТП – не допускать побочных эффектов лечения, которые ухудшают состояние больше, чем клинические проявления ИТП. Ведение рефрактерной ИТП во время беременности – сложная задача, требующая индивидуального подхода к лечению. При тяжелом течении заболевания и наличии единичных тромбоцитов у больной накануне родоразрешения рационален комплексный подход к терапии: плановое оперативное родоразрешение в условиях трансфузиологической поддержки с симультанной лапароскопической спленэктомией. Приводим наш опыт ведения беременных с рефрактерной формой ИТП.

Клиническое наблюдение 1

В., 22 года, беременность 37 недель. С 13 лет установлен диагноз иммунной тромбоцитопении. Неоднократно по месту жительства проводились курсы терапии глюкокортикоидами, препаратом человеческого иммуноглобулина G, интерфероном, однако полного эффекта не достигнуто (максимальное количество тромбоцитов 100×109/л без геморрагического синдрома). Настоящая беременность первая, наступила самопроизвольно. На сроке беременности 14 недель количество тромбоцитов снизилось до 40×109/л. Учитывая отсутствие геморрагических проявлений, терапия не назначалась. На сроке беременности 34 недели количество тромбоцитов составило 20×109/л, появились единичные петехиальные высыпания на коже голеней. Назначен преднизолон 0,5 мг/кг/сут, далее на сроке 37 недель в связи с сохраняющейся тромбоцитопенией введен препарат человеческого иммуноглобулина G в дозе 0,4 г/кг массы тела, уровень тромбоцитов достиг 28×109/л. Больной в условиях эндотрахеального наркоза и интраоперационной реинфузии аутоэритроцитов выполнены: операция кесарева сечения и лапароскопическая спленэктомия. Родился живой доношенный мальчик, оценка по шкале Апгар 5/6 баллов. Суммарная кровопотеря во время операции составила 1100 мл. Объем аутоэритроцитов 370,0 с гематокритом 60%, СЗП 700,0. Послеоперационный период осложнился левосторонней нижнедолевой пневмонией с вовлечением плевры. С момента операции отмечалось прогрессивное увеличение количества тромбоцитов: на первые сутки 111×109/л тысяч, на вторые 214, к 12-м суткам – 1122×109/л. После регрессии воспалительных изменений вследствие проведенной антибактериальной терапии больная переведена на амбулаторное наблюдение.

Клиническое наблюдение 2

Г., 29 лет, беременность 35 недель, 2 года назад диагностирована иммунная тромбоцитопения с минимальным количеством тромбоцитов крови 35х109/л. Специальная терапия не проводилась. Настоящая 2-я беременность наступила самопроизвольно на фоне тромбоцитопении, имела место угроза прерывания беременности в I и II триместрах, лечилась стационарно по месту жительства. При сроке 23 недели отмечено прогрессирование геморрагического синдрома, начата терапия преднизолоном в дозе 0,5–1 мг/кг/сут, проведен курс пульс-терапии по 500 мг метилпреднизолона в течение 3 дней. Эффект не достигнут: на момент госпитализации при сроке беременности 35 недель доза преднизолона 70 мг/сут, количество тромбоцитов 1–7×109/л. Произведено введение препарата человеческого иммуноглобулина по 0,4 г/кг/сут в течение 3 дней. Несмотря на проводимое лечение, у больной сохранялась тромбоцитопения 3×109/л. На утро в день операции удалось достичь уровня тромбоцитов 33×109/л, интраоперационно – 9×109/л. Больной под эндотрахеальным наркозом выполнены: операция кесарева сечения и лапароскопическая спленэктомия в условиях реинфузии аутоэритроцитов в объеме 250,0 с гематокритом 60%, трансфузии 1000 мл свежезамороженной плазмы и 8 доз тромбоконцентрата. Родился живой доношенный мальчик, оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. Суммарная кровопотеря 750 мл. Больная выписана на 14-е сут после операции, количество тромбоцитов при выписке составило 13×109/л. Далее по месту жительства назначена терапия ромиплостимом, на фоне которой удается поддерживать частичную ремиссию заболевания в течение 14 месяцев (тромбоциты 30–142×109/л).

Техника спленэктомии: после выполнения операции кесарева сечения больная на операционном столе укладывалась в праволатеральной декубитальной позиции. Троакары устанавливались следующим образом: 10 мм в параумбиликальной области для инсуффляции и оптики, под мечевидным отростком 5 мм, по среднеключичной линии 12 мм для основного рабочего инструмента и 12 мм по передней подмышечной линии для тракции желудка. Выполнялась тракция желудка к средней линии для получения доступа к коротким желудочным артериям, которые коагулировались технологией Ligasure и биполярной коагуляцией и пересекались вместе с желудочно-селезеночной связкой. После вскрытия сальниковой сумки визуализировались магистральные селезеночные сосуды. Пересекалась с коагуляцией селезеночно-ободочная связка. Магистральные селезеночные сосуды прошивали и пересекали аппаратом End-ogia-30 с белой кассетой. Пересекалась селезеночно-диафрагмальная связка. Удаленная селезенка помещалась в пластиковый контейнер и фрагментами удалялась из брюшной полости. Кровопотеря при лапароскопической СЭ не превышала 150,0 (рис. 1, 2, 3 см. на вклейке).

Заключение

Представленные литературные данные, собственный клинический опыт ведения беременных с ИТП свидетельствуют о необходимости комплексного подхода в лечении этого сложного контингента больных. В случае неэффективности медикаментозной терапии первой линии при критически низком количестве тромбоцитов больным показано проведение планового абдоминального родоразрешения с последующей лапароскопической спленэктомией. Симультанное оперативное вмешательство требует тщательной подготовки опытной операционной бригады в составе акушера, хирурга, анестезиолога, трансфузиолога, лабораторной службы. Симультанная операция должна проводиться под общим эндотрахеальным наркозом. Учитывая высокий риск развития массивного кровотечения, необходимо многокомпонентное трансфузионное обеспечение в периоперационном периоде: наличие достаточного объема компонентов крови и предоперационное переливание свежезамороженной плазмы в адекватном объеме при отсутствии гиперкоагуляционного синдрома; проведение интраоперационной реинфузии аутоэритроцитов, в случае массивной кровопотери своевременное введение факторов свертывания, тромбоконцентрата под контролем показателей гемостаза с проведением тромбоэластографии. Симультанное выполнение спленэктомии при плановом оперативном родоразрешении беременных с тяжелым рефрактерным течением иммунной тромбоцитопении является эффективным и максимально безопасным терапевтическим подходом в данной непростой клинической ситуации. Лапароскопический метод для спленэктомии оптимален в рассматриваемых условиях в связи с его малой инвазивностью, ожидаемой меньшей кровопотерей и скорейшим восстановлением в послеоперационном периоде по сравнению с открытым доступом. Основным критерием при определении показаний к лапароскопической спленэктомии является рефрактерное к терапии первой линии течение ИТП (сохраняющиеся критически низкие показатели количества тромбоцитов крови в сочетании с геморрагическим синдромом). Предлагаемая нами тактика позволяет не только выполнить плановое родоразрешение у больных с хроническим рефрактерным течением ИТП при критически низких показателях тромбоцитов без осложнений для матери и плода, но и получить клинический эффект в целом у данной категории больных.

Список литературы

  1. Myers B. Diagnosis and management of maternal thrombocytopenia in pregnancy. Br. J. Haematol. 2012; 158(1): 3–15.
  2. Provan D., Stasi R., Newland A.C., Blanchette V.S., Bolton-Maggs P., Bussel J.B. et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010; 115(2): 168–86.
  3. Baili L., Khellaf M., Languille L., Godeau B., Michell M. Impact of pregnancy on the course of thrombocytopenic purpura: an observational study on 44 cases. Blood. 2009; 114(22): 1320.
  4. Fujimura K., Harada Y., Fujimoto T., Kuramoto A., Ikeda Y., Akatsuka J. et al. Nationwide study of idiopathic thrombocytopenic purpura in pregnant women and the clinical influence on neonates. Int. J. Hematol. 2002; 75(4): 426–33.
  5. Ozkan H., Cetinkaya M., Köksal N., Ali R., Güneş A.M., Baytan B. et al. Neonatal outcomes of pregnancy complicated by idiopathic thrombocytopenic purpura. J. Perinatol. 2010; 30(1): 38–44.
  6. Gasim T. Immune thrombocytopenia in pregnancy: a reappraisal of obstetric management and outcome. J. Reprod. Med. 2011; 56: 163–8.
  7. Fujita A., Sakai R., Matsuura S., Yamamoto W., Ohshima R., Kuwabara H. et al. A retrospective analysis of obstetric patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: a single center study. Int. J. Hematol. 2010; 92(3): 463–7.
  8. Belkin A., Levy A., Sheiner E. Perinatal outcomes and complications of pregnancy in women with immune thrombocytopenic purpura. J. Matern.-Fetal Neonatal Med. 2009; 22(11): 1081–5.
  9. McCrae K. Immune thrombocytopenia: no longer idiopathic. Cleveland Clin. J. Med. 2011; 78(6): 358–73.
  10. Vesely S.K., Perdue J.J., Rizvi M.A., Terrell D.R., George J.N. Management of adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura after failure of splenectomy. A systematic review. Ann. Intern. Med. 2004; 140: 112–20.
  11. Neylon A.J., Saunders P.W.G., Howard M.R., Proctor S.J., Taylor P.R.A. Clinically significant newly presenting autoimmune thrombocytopenic purpura in adults: a prospective study of a population-based cohort of 245 patients. Br. J. Haematol. 2003; 122: 966–74.
  12. George J.N. Management of patients with refractory immune thrombocytopenic purpura. J. Thromb. Hemost. 2006; 4: 1664–72.
  13. British Committee for Standards in Haematology. Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults, children and in pregnancy. Br. J. Haematol. 2003; 120(4): 574–96.
  14. Kojouri K., Vesely S.K., Terrell D.R., George J.N. Splenectomy for adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: a systematic literature review to assess long-term platelet count responses, prediction of response, and surgical complications. Blood. 2004; 104: 2623–34.
  15. Carr J.M., Kruskall M.S., Kaye J.A., Robinson S.H. Efficacy of platelet transfusions in immune thrombocytopenia. Am. J. Med. 1986; 80: 1051–4.

Об авторах / Для корреспонденции

Виноградова Мария Алексеевна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения гравитационной хирургии крови ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России
Адрес: 117485, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-71-35. E-mail: m_vinogradova@oparina4.ru
Федорова Татьяна Анатольевна, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения гравитационной хирургии крови ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России
Адрес: 117485, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-71-35. E-mail: t_fyodorova@oparina4.ru
Чупрынин Владимир Дмитриевич, кандидат медицинских наук, заведующий хирургическим отделением отдела оперативной гинекологии и общей хирургии ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России
Адрес: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-35-75. E-mail: v_chuprynin@oparina4.ru
Тютюнник Виктор Леонидович, доктор медицинских наук, главный врач ФГБУ НЦ АГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России
Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-85-08. E-mail: tyutyunnik@mail.ru
Кан Наталья Енкыновна, д.м.н., руководитель акушерского обсервационного отделения ФГБУ НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Минздрава России
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-09-88
Вередченко Александр Викторович, кандидат медицинских наук, врач-хирург хирургического отделения отдела оперативной гинекологии и общей хирургии ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России
Адрес: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-35-75. E-mail: a_veredchenko@oparina4.ru
Хилькевич Елена Григорьевна, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник хирургического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППОВ Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-77-83. E-mail: e_khilkevich@oparina4.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь