Рациональная муколитическая терапия в практике терапевта

12.03.2018
Просмотров: 806

Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, Москва, Россия

Многолетние врачебные наблюдения за применением амброксола показывают, что, являясь отхаркивающей субстанцией, он активно влияет на базовые механизмы физиологической продукции и транспорта бронхиальной слизи. Ведущим показанием к назначению амброксола является секретолитическая терапия острых и хронических бронхолегочных заболеваний, ассоциированных с абнормальной секрецией и нарушениями транспорта слизи. Целью настоящего анализа стала современная оценка химических, фармакологических и клинических данных о секретолитической и мукокинетической активности амброксола с обоснованием его важности для современной муколитической терапии. Методы. В данной работе нами использован метод ретроспективного анализа публикаций о фармакологических и клинических свойствах амброксола в отечественных и зарубежных источниках за период с 1977 по 2017 г. В анализ включались результаты исследований, имевших адекватный дизайн с позиций «добросовестной клинической практики» (GCP) и доказательной медицины. Заключение. Субстанция амброксол обладает рядом следующих свойств: 1) высокая секретолитическая активность (способствует клиренсу слизи, облегчает отхаркивание мокроты, уменьшает продуктивный кашель); 2) противовоспалительная и антиоксидантная активность; 3) локальный обезболивающий (анестетический) эффект посредством блокады натриевых каналов клеточных мембран. Уменьшение числа обострений хронической обструктивной болезни лёгких служит доказательством значимости клинических эффектов амброксола. Эффект анестезии слизистых оболочек относят к новому фармакологическому действию амброксола, полезному в терапии острых инфекций дыхательных путей. Эффективность и безопасность применения амброксола в клинической практике подтверждены полувековым опытом его назначения. Современная муколитическая терапия способна существенно улучшить качество лечения и прогноз пациентов, имеющих гиперсекрецию трахеобронхиального секрета, нарушения мукоцилиарного клиренса и непродуктивный кашель.

Введение

Гиперсекреция слизи в просвет дыхательных путей служит характерной особенностью ряда легочных заболеваний, таких как острый и хронический бронхит (ХБ), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), муковисцидоз (МВ), бронхоэктатическая болезнь и бронхиальная астма (БА). Регулярный кашель с выделением мокроты (продуктивный кашель) вместе с нарушениями дренажа слизи значимы при клинической оценке тяжести легочного заболевания и аргументом для назначения муколитических и мукоактивных препаратов. Основной эффект муколитических препаратов состоит в их воздействии на вязкость секрета, объем и характер мобилизации мокроты из крупных и мелких бронхов [1].

Современная классификация мукоактивных препаратов проста и базируется на их основном действии. Принято выделять экспекторанты (отхаркивающие), муколитики, мукокинетики и мукорегуляторы. Экспекторанты усиливают секрецию муцинов и повышают их гидратацию (гвайфенезин, гипертонический раствор). Муколитики (N-ацетилцистеин, карбоцистеин, дорназа альфа) существенно уменьшают вязкость слизи. Мукокинетики активно изменяют движение реснички, повышает мобилизацию секрета и «облегчают» кашель (амброксол, β2-адреноагонисты, сурфактант) [2].

Особое внимание нами было уделено яркому представителю группы мукокинетиков – вази-циноиду или «амброксолу» – единственному восьмому метаболиту бромгексина, который обладает выраженным стимулирующим влиянием на мукоцилиарный клиренс (МЦК). Такой интерес к амброксолу связан с прогрессивно нарастающим числом рандомизированных клинических исследований, показывающих его высокую эффективность при респираторных заболеваниях с гиперсекрецией секрета (ХОБЛ) [3], обострениях ХБ [4–8], у пациентов с МВ [9, 10], при терапии новорожденных с болезнью гиалиновых мембран (респираторный дистресс-синдром новорожденных) [11, 12], у больных БА [13], при антиоксидантной терапии [14], для предупреждения бронхолегочных осложнений после торакальных вмешательств [15], при острых заболеваниях верхних дыхательных путей [16], при легочных альвеолярных протеинозах [17]. В экспериментальных исследованиях на животных изучаются возможности применения амброксола для уменьшения фиброзирования легочной ткани [18].

Химическая формула и первичная фармакология амброксола

Амброксола гидрохлорид (C13H18Br2N20) представляет собой производное бензиламина, активный N-десметил-метаболит бромгексина гидрохлорида (2-амино-3,5-дибромо-N-метилбензиламина гидрохлорид), который является синтетическим дериватом вазицина – вещества, получаемого путем экстракции из травы Adhatoda vasica (Адатода сосудистая), известное в медицине несколько столетий растение, обладающее противовоспалительным, обезболивающим, отхаркивающим, диуретическим, противоастматическим и абортивным действиями, являющееся антисептиком и инсектицидом, оказывающее успокоительный и противоспазматический эффекты.

Механизм действия амброксола был тщательно исследован в многочисленных фармакологических и клинических исследованиях. Он состоит из мукокинетического эффекта [19], мукоцилиарной активности [19], стимуляции продукции сурфактанта [20, 21], противовоспалительного и антиоксидантного эффектов [22], а также локальных обезболивающих (анестетических) свойств [23, 24].

Мукокинетическое действие и мукоцилиарная активность

В исследованиях на животных (анестезированные кролики и морские свинки) амброксола гидрохлорид достоверно повышал бронхиальную секрецию в зависимости от дозы (дозозависимый эффект) [25–27]. Наилучшим способом доставки амброксола следует признать ингаляционный путь для обеспечения прямого интратрахеального действия.

В исследованиях на животных изолированных бронхолегочных препаратов (крысы, хомячки, кошки) амброксол стимулировал цилиарную активность [28]. Нужно отметить, что достоверное повышение частоты цилиарных сокращений обнаружено в отношении клеток изолированной трахеи морских свинок [19]. В исследовании in situ на препаратах пищеводов лягушек дозозависимый достоверный эффект усиления транспорта слизи был показан при топическом применении амброксола [29]. Установлено, что высокая мукоцилиарная активность присуща амброксолу, особенно при его топическом интрабронхиальном назначении.

Стимуляция сурфактантной системы

Особые свойства амброксола связаны с активацией сурфактантной системы легких. Как было показано, сурфактант (поверхностно-активное вещество) обладает свойством блокировать прилипание слизи к стенкам бронхиального дерева, что способствует транспорту слизи [29]. Амброксол стимулирует продукцию сурфактанта пневмоцитами (альвеолоцитами) II типа [30]. Регуляция уровня сурфактанта может быть основным механизмом защиты от вирусной инфекции гриппа «А» [31]. У крыс, леченных амброксолом в дозах 100 и 200 мг/кг перорально в течение 3 и 6 дней, наблюдался резкий объемный рост альвеолоцитов II типа в легких с достоверным увеличением процентного отношения пластинчатых тел к общей площади альвеолярной ткани [32]. Лечение крыс амброксолом (200 мг/кг/сут перорально) сопровождалось повышением включения (инкорпорации) 3H-пальмитиновой кислоты в альвеолярную ткань, что приводит к усилению синтеза легочного сурфактанта [33–35]. Стимуляция сурфактанта амброксолом показана в исследованиях на недоношенных и новорожденных животных. Терапия беременных крольчих амброксолом (50 мг/кг внутривенно) на 24–26-й день беременности приводила к улучшению легочной функции преждевременно извлеченных недоношенных плодов [36–37]. Назначение амброксола (4 мг/кг/сут) беременным животным на 21–24-й день гестации вызывало достоверное улучшение созревания легочной ткани у 25 дневных преждевременно извлеченных недоношенных кроликов [38]. Более того, отмечено действие амброксола на взрослых животных («минипигов» – маленьких свинок) с острым респираторным дистресс-синдромом, вызванным аспирацией соляной кислоты. Терапия амброксолом приводила к выживанию всех леченых животных, в то время как животные контрольной группы погибали в течение 12 часов [39].

Антиоксидантная и противовос-палительная активность

Антиоксидантные свойства амброксола связаны с поглощением свободных радикалов [40–44]. Исследования убедительно показывают, что амброксол защищает бронхолегочный аппа-рат от оксидативного стресса и свободных радикалов, образующихся при вдыхании табачного дыма, токсических веществ, активации нейтрофилов и альвеолярных макрофагов [45–46].

Противовоспалительные свойства амброксола доказаны при исследовании воспалительных эффектов нейтрофилов, макрофагов и тучных клеток. Амброксол наделен способностью изменять оксидативную и протеолитическую гистотоксическую активность нейтрофилов путем вмешательства на разных уровнях [47]. Амброксол достоверно снижает индуцированный липополисахаридом (ЛПС) синтез цитокинов в альвеолярных макрофагах крыс, а также ЛПС-индуцированную продукцию оксида азота [48, 49].

Амброксол значительно уменьшает уровень гистамина и высвобождение фактора роста из тучных клеток и моноцитов человека, находящихся в большом количестве в легких, коже и кишечнике. Установлено, что амброксол ослабляет бронхоконстрикцию и активно подавляет высвобождение гистамина и синтез лейкотриенов [50–53].

Противовоспалительные свойства амброксола изучались в острой модели повреждения легких, в которой он уменьшал ЛПС-индуцированное легочное кровотечение, отек, экссудацию и нейтрофильную инфильтрацию. При терапии амброксолом в бронхоальвеолярном лаваже достоверно уменьшались концентрации белка, фактора некроза опухоли α, интерлейкина-6 и трансформирующего фактора роста β1 [54–57]. При гриппозной вирусной инфекции в экспериментах на мышах амброксол подавлял размножение (мультиплицирование) вируса в жидких средах дыхательных путей, что достоверно повышало выживаемость животных, инфицированных вирусом гриппа «А». К сожалению, природа этого механизма действия амброксола не вполне ясна и нуждается в дальнейшем изучении [58].

Местный обезболивающий (анестезирующий) эффект

Местное анестезирующее действие амброксола было впервые описано еще в 1977 г., но основной молекулярный механизм этого эффекта долго оставался малопонятным. В настоящее время существуют неопровержимые доказательства того, что амброксол – мощный ингибитор нейронного вольтаж-зависимого натриевого канала, с чем и связывают его локальное анестезирующее действие [59]. В результате него амброксол способен подавлять кашель и болевой компонент (першение в горле) при острых респираторных инфекциях дыхательных путей.

Клиническая фармакокинетика и метаболизм

Существует многообразие лекарственных форм амброксола: внутривенные и внутримышечные растворы, сиропы, гранулы, таблетки, капсулы, суппозитории и медленновысвобождающиеся пероральные формы. После внутривенного введения амброксола его общий плазматический клиренс составляет 660 мл/мин, тогда как почечный клиренс (53 мл/мин) не пре-вышает 8% [60]. Объемное распределение амброксола высокое (около 560 л с более чем 17-кратным накоплением в легких по сравнению с плазмой крови), в силу чего период его полувыведения признается длительным (10 часов). Абсолютная биодоступность амброксола после перорального приема составляет 79%, а устойчивый дозозависимый эффект сохраняется в диапазоне от 30 до 500 мг для таблетированных форм. Абсорбция (поглощение) быстрое: Tmax – 1,6 часа. Связывание с белками плазмы крови составляет 90% [61]. Амброксол в основном выводится из организма посредством биотрансформации, первая фаза которой представлена метаболитами 3,5-дибромантраниловой кислоты, вторая – разнообразными глюкуронидами. Показано, что цитохром-P450 3A4 ответствен за оксидативный метаболизм амброксола. Однако никаких существенных лекарственных взаимодействий при назначении амброксола установлено не было [62].

Клинические доказательства эффективности амброксола

Анализ клинических данных о применении мукоактивных субстанций в терапии неинфекционных заболеваний человека сталкивается с рядом существенных трудностей. Во-первых, подавляющее большинство исследований выполнено более 40 лет назад, когда руководство по «добросовестной клинической практике» (GCP) не было общепринятым. Во-вторых, исследование механизмов легочных заболеваний, ассоциированных с кашлем и продукцией мокроты, находилось в зачаточном состоянии. Зачастую отсутствовали согласительные документы по диагностике и лечению хронических респираторных заболеваний, например ХБ, ХОБЛ, эмфиземы, БА [63].

Клиническая оценка влияния хронического кашля с продукцией мокроты на заболеваемость и смертность пациентов с легочными заболеваниями исследовалась в середине 1990-х гг. Установлено, что у пациентов с гиперсекрецией мокроты 54% случаев смертей вызывались инфекцией нижних дыхательных путей (ИНДП) против 28% у пациентов без гиперсекреции мокроты. Хроническая гиперсекреция мокроты стала признаваться достоверным предиктором смерти пациентов с ХОБЛ и ассоциированной с ИНДП (относительный риск – 3,5) в отличие от аналогичных смертей среди больных без ИНДП (относительный риск – 0,9) [64].

Это позволило изменить подходы к дальнейшим исследованиям мукоактивных препаратов. Первичными конечными точками клинических исследований стали: 1) влияние препарата на смертность; 2) влияние препарата на обострения болезни; 3) влияние препарата на состояние здоровья и качество жизни. Из базы данных клинических исследований амброксола нами были отобраны исследования, соответствовавшие требованиям GCP и применимые для правильной оценки клинической эффективности методов лечения острых и хронических заболеваний дыхательных путей у взрослых.

Эффекты лечения амброксолом у взрослых

Все исследования подразделялись нами на кратковременные (<4 недель) и долгосрочные (>4 недель). С учетом требования рандомизации, ослепления, плацебо или активного контроля в анализ были включены только 3 из 24 краткосрочных и 7 из 12 долгосрочных исследований. Несмотря на положительные результаты, остальные исследования не рассматривались по причине плохого дизайна (открытое неконтролируемое небольшое число пациентов, неуточненные разовые дозы).

Кратковременные исследования амброксола (<4 недель). Конечные точки коротких исследований амброксола включают только респираторные симптомы, количество>

В исследовании Germouty и Jirou-Najou (1987) амброксол назначался вместе с антибиотиком и приводилось сравнение эффективности комбинации с плацебо. Установлено, что амброксол повышал концентрацию антибиотика в легочной ткани и слизи. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Fraschini и соавт. (1988) 60 больным ХОБЛ с гнойной мокротой, разделенным на 3 группы, назначались амоксицилин, эритромицин или цефуроксим (все по 1500 мг/сут) вместе с амброксолом (90 мг/сут) или плацебо в течение 7 дней. Уровень антибиотиков измерялся в плазме и бронхиальном секрете на 1-й и 7-й дни после 4-го и 8-го часа от приема лекарства. По сравнению с плацебо комбинация с амброксолом достоверно повышала уровень антибиотика в бронхиальном секрете (p<0,05), но не в плазме [68].

Эффекты краткосрочного влияния амброксола и некоторых других муколитиков на легочный МЦК у пациентов с ХОБЛ [69–74] представлены в таблице.

У пациентов с ХОБЛ и выраженным нарушением МЦК амброксол достоверно улучшал клиренс, хотя общие изменения оставались умеренными [73]. Однако в исследованиях по изуче-нию индекса проникновения (т.е. глубины распространения меченых радиоактивных частиц вещества в дыхательных путях) амброксол достоверно его увеличивал в каждом наблюдении. Полученные результаты позволяют предполагать, что амброксол способствует уменьшению обструкции мелких воздухоносных путей (бронхиолы и бронхи) за счет усиления клиренса мокроты. Такое влияние на индекс проникновения наблюдался также у бромгексина в отличие от других муколитиков (гуайфенесин, 2-меркаптоэтан-сульфонат, N-ацетилцистеин), которые никогда не обнаруживали подобных эффектов [71–74].

Долговременные исследования амброксола (>4 недель). Пять из семи отобранных исследований рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые [75–78]. В пяти из семи исследований длительность терапии амброксолом превышала 6 месяцев и первичными конечными точками в 4 из них считались частота обострений ХОБЛ и число дней нетрудоспособности [77]. Вторичные конечные точки исследования оценивали объем мокроты, физическое состояние, симптомы заболевания (кашель и продукцию мокроты), а также показатели функции внешнего дыхания. Доза амброксола составила 75 мг/сут в исследованиях продолжительностью более 6 месяцев и 120 мг/сут в двух исследованиях меньшей продолжительности [78].

В исследовании AMETHIST (2004) назначение высоких доз амброксола (120 мг/сут) пациентам с ХОБЛ, не использовавшим ингаляционные глюкокортикостероиды, приводило к снижению числа обострений, дней нетрудоспособности и числа госпитализаций [7]. Отмечено, что обострения заболевания (в особенности требующие госпитализации) значительно удо-рожают стоимость лечения больных ХОБЛ [79].

Установлено, что терапия амброксолом не изменяла показателей функции внешнего дыхания. Амброксол не оказывал влияния на симптомы заболевания, определенные по результа-там анкетирования качества жизни пациентов с ХОБЛ. Несмотря на хороший дизайн исследования (критерии включения/исключения, статистические методы), размер выборки боль-ных и длительность наблюдения не полностью соответствовали требованиям полной оценки по опроснику QoL. Слабое влияния амброксола на респираторные симптомы объясняется небольшой продолжительностью муколитической терапии, поскольку в большинстве исследований, по оценке воздействия пролонгированных бронходилататоров, ингаляционных глюкокортикостероидов на пациентов с ХОБЛ, предусматривается продолжительность терапии не менее года [77–80].

Клиническая безопасность амброксола

В форме лекарства амброксол появился на рынке в 1973 г. Безопасность амброксола при терапевтическом использовании анализировалась у 15 тыс. пациентов в 100 исследованиях, оценивавших в общей сложности 4 789 563 пациенто-лет, о чем официально сообщалось в «Periodic Safety Update Report». К редко встречаемым реакциям на применение амброксола можно отнести кожные высыпания, тошноту и рвоту, боли в животе, диспепсию, анафилактические реакции. Частота встречаемости нежелательных реакций не превышала таковую для других мукоактивных препаратов.

В целом амброксол может быть расценен как высокобезопасная мукоактивная субстанция, хорошо переносимая взрослыми и детьми [81].

Современная доктрина муколитической терапии

В ходе многолетней врачебной практики амброксол был признан субстанцией, обладающей выраженным муколитическим, секретомоторным действиями, восстанавливающей физиологические механизмы очистки дыхательных путей, способствующей предотвращению «прилипания» вязкого секрета, снижению сопротивления дыхательных путей и усилению бронхоальвеолярной аэрации. Исходя из терапевтических свойств амброксола, его использование наиболее рационально в схемах лекарственной терапии пациентов с бронхолегочными заболеваниями и гиперсекрецией слизи. При этом отдельную группу составляют пациенты, нуждающиеся в поддержании «бронхиальной гигиены».

Небулайзерный способ доставки лекарства предпочтителен, поскольку позволяет избегать побочных эффектов. Чем выше концентрация, тем более выражены эффекты амброксола. Рекомендуется инициировать терапию амброксолом с небулайзерного пути доставки, имеющего следующие преимущества: 1) широкое варьирование дозы; 2) местные анестезирующие эффекты (прекращение першения и уменьшение кашля); 3) высокая топическая концентрация. Мелкая дисперсия и высокая респирабильная фракция обеспечивают проникновение амброксола в дистальные отделы бронхов, позволяя реализовывать прямое муколитическое, секретомоторное, противовоспалительное и антиоксидантное действия.

Амброксол целесообразно использовать для противовоспалительной и антиоксидантной терапии пациентов с ХОБЛ. Действие амброксола по защите легочной ткани начинается на 2–3-й неделе терапии, в связи с чем рекомендуется длительная схема применения пролонгированных форм амброксола в среднесуточной дозе 75–120 мг/сут продолжительностью от 1 до 12 месяцев. Безопасность и эффективность такой терапии доказаны в исследовании AME-THIST [7].

Терапия амброксолом показана при остром поражении легких (респираторный дистресс-синдром взрослых), когда воздействие на сурфактантную систему является приоритетной задачей. В таких случаях целесообразна как внутривенная, так и ингаляционная доставка препарата в течение 6–8 месяцев. Рекомендуются среднесуточные терапевтические дозы, исходя из массы тела пациента.

Необходимость терапии амброксолом существует у пациентов с пневмонией. Такая стратегия прекрасно сочетается с антибиотикотерапией, поскольку способствует повышению накопления антибактериальных средств в пораженном легком. Очевидно, что длительность такой терапии должна превышать одну неделю. В подобных случаях целесообразно ожидать реализации антиоксидантных и противовоспалительных эффектов амброксола. Применение указанной схемы в течение месяца формирует устойчивую «барьерную защиту» у лиц, перенесших пневмонию. Отмечено уменьшение частоты последующих рецидивов вирусных инфекций и простудных заболеваний у таких пациентов.

Заключение

Применение лекарственных форм амброксола хорошо изучено при различных формах острых и хронических воспалительных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей. Анализ свойств амброксола с позиций «медицины, основанной на доказательствах», открывает новые перспективы использования вазициноидов в современной стратегии муколитической терапии.

Рациональные схемы муколитической терапии позволяют практикующему врачу добиваться уменьшения числа обострений и госпитализаций пациентов с хроническими легочными заболеваниями, а значит, существенно влияют на прогноз и течение хронических заболеваний с гиперсекрецией слизи и нарушениями физиологического механизма мукоцилиарного транспорта бронхиального секрета.

Список литературы

1. Houtmeyers E., Gosselink R., Gayan-Ramirez G., Decramer M. Effects of drugs on mucus clearance. Eur. Respir. J. 1999;14(2):452–67. PMID: 10515429.

2. Rogers D.F. Mucoactive agents for airway mucus hypersecretory diseases. Respir. Care. 2007;52(9):1176–93; discussion 1193–97. PMID: 17716385.

3. Fabbri L., Pauwels R.A., Hurd S.S. GOLD Scientific Committee. Global Strategy for the Di-agnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: GOLD Ex-ecutive Summary updated 2003. COPD. 2004;1(1):105–41; discussion 103–4. Doi: 10.1081/COPD-120030163.

4. Olivieri D., Zavattini G., Tomasini G., Daniotti S., Bonsignore G., Ferrara G., Carnimeo N., Chianese R., Catena E., Marcatili S., et al. Ambroxol for the prevention of chronic bronchitis exacerbations: long-term multicenter trial. Protective effect of ambroxol against winter semester exacerbations: a double-blind study versus placebo. Respiration. 1987;51(Suppl 1):42–51. PMID: 3299567.

5. Prevention of chronic bronchitis exacerbations with ambroxol (mucosolvan retard). An open, long-term, multicenter study in 5,635 patients. Respiration 1989;55(Suppl):84–96. PMID: 2682872.

6. Poole P.J., Black P.N. Oral mucolytic drugs for exacerbations of chronic obstructive pulmonary diseases: systematic review. BMJ. 2001;322(7297):1271–74. PMCID: PMC31920.

7. Malerba M., Ponticiello A., Radaeli A., Bensi G., Grassi V. Effect of twelve-months therapy with oral ambroxol in preventing exacerbations in patients with COPD. Double-blind, random-ized, multicenter, placebo-controlled study (the AMETHIST Trial). Pulm. Pharmacol. Ther. 2004;17(1):27–34. Doi: 10.1016/j.pupt.2003.08.004.

8. Poole P.J., Black P.N. Preventing exacerbations of chronic bronchitis and COPD: therapeutic potential of mucolytic agents. Am. J. Respir. Med. 2003;2(5):367–70. PMID: 14719989.

9. Caramia G., Gagliardini R., Ruffini E., Osimani P., Nobilini A. The management of cystic fi-brosis with carbocysteine lysine salt: single-blind comparative study with ambroxol hydrochlo-ride. J Int Med Res. 1995;23(4):284–93. Doi: 10.1177/ 030006059502300409.

10. Ratjen F., Wönne R., Posselt H.G., Stöver B., Hofmann D., Bender S.W. A double-blind place-bo controlled trial with oral ambroxol and N-acetylcysteine for mucolytic treatment in cystic fibrosis. Eur J Pediatr. 1985;144(4):374–78. PMID: 3908111.

11. Luerti M., Lazzarin A., Corbella E., Zavattini G. An alternative to steroids for prevention of respiratory distress syndrome (RDS): Multicenter controlled study to compare ambroxol and betamethasone. J. Perinat. Med. 1987;15(3):227–38. PMID: 3323457.

12. Wauer R.R., Schmalisch G., Böhme B., Arand J., Lehmann D. Randomized double-blind trial of Ambroxol for the treatment of respiratory distress syndrome. Eur. J. Pediatr. 1992;151(5):357–63. PMID: 1396891.

13. Siergiejko Z., Obrzut D., Rogalewska A. Value of ambroxol in treatment of bronchial asthma and spastic bronchitis. Pol Tyg Lek. 1991;46(22–23):424–27. PMID: 1669082.

14. Gillissen A., Nowak D. Characterization of N-acetylcysteine and ambroxol in anti-oxidant therapy. Respir Med. 1998;92(4):609–23. PMID: 9659525.

15. Fegiz G. Prevention by ambroxol of bronchopulmonary complications after upper abdominal surgery: double-blind Italian multicenter clinical study versus placebo. Lung. 1991;169(2):69–76. PMID: 1688356.

16. Szmeja Z., Golusiński W., Mielcarek-Kuchta D., Laczkowska-Przybylska J. Use of mucolytic preparations (Mucosolvan) in selected diseases of the upper respiratory tract. Part II. Otolaryn-gol Pol. 1997;51(5):480–86. PMID: 9557050.

17. Hashizume T. Pulmonary alveolar proteinosis successfully treated with ambroxol. Intern Med. 2002;41(12):1175–78. PMID: 12521210.

18. Zhi Q.M., Yang L.T., Sun H.C. Protective effect of ambroxol against paraquat-induced pul-monary fibrosis in rats. Intern Med. 2011;50(18):1879–87. PMID: 21921364.

19. Disse B.G., Ziegler H.W. Pharmacodynamic mechanism and therapeutic activity of ambroxol in animal experiments. Respiration. 1987;51(Suppl 1):15–22. PMID: 3602598.

20. Beubler E., Fischer R., Untersteiner G., Strohmaier W. Influence of the Surfactant Tyloxapol on Mucociliary Clearance in Human Respiratory Cystic Fibrosis Cells. Pharmacology. 2016;98(1–2):1–3. Doi: 10.1159/000444589.

21. Robertson B. Pharmacological stimulation of surfactant secretion and surfacerant replacement. Eur. J. Respir. Dis. 1985; 142(Suppl.):63–70. PMID: 3860397.

22. Pfeifer S., Zissel G., Kienast K., Müller-Quernheim J. Reduction of cytokine release of blood and bronchoalveolar mononuclear cells by ambroxol. Eur. J. Med. Res. 1997;2(3):129–32. PMID: 9113503.

23. Weiser T., Wilson N. Inhibition of tetrodotoxin (TTX)-resistant and TTX-sensitive neuronal Na(+) channels by the secretolytic ambroxol. Mol Pharmacol. 2002;62(3):433–38. PMID: 12181417.

24. Weiser T. Comparison of the effects of four Na+ channel analgesics on TTX-resistant Na+currents in rat sensory neurons and recombinant Nav1.2 channels. Neurosci Lett. 2006;395(3):179–84. Doi: 10.1016/j.neulet.2005.10.058.

25. Pueschmann S., Engelhorn R. Pharmacological study on the bromhexine metabolite ambroxol (author’s transl). Arzneimittelforschung. 1978;28(5a):889–98. PMID: 581987.

26. Miyata T., Kai H., Saito M., Okano Y., Takahama K., Nakagawa M., Kojima S. Effects of am-broxol on pulmonary surfactant-analysis of the fatty acid composition of phosphatidylcholine in the sputum and normal respiratory tract fluid in rabbits. Nihon Yakurigaku Zasshi. 1986;88(1):57–64. PMID: 3758876.

27. Kyle H., Robinson N.P., Widdicombe J.G. Mucus secretion by tracheas of ferret and dog. Eur. J. Respir. Dis. 1987;70(1):14–22. PMID: 3817064.

28. Iravani J., Melville G.N. Mucociliary function of the respiratory tract as influenced by drugs. Respiration. 1974;31(4):350–57. PMID: 4152276.

29. Bossi R., Braga P.C., Allegra L. Ambroxol and mucociliary transport. Arch Monaldi. 1984;39(3):227–33. PMID: 6536233.

30. Sanderson R.J., Paul G.W., Vatter A.E., Filley G.F. Morphological and physical basis for lung surfactant action. Respir. Physiol. 1976;27(3):379–92. PMID: 989610.

31. Wirtz H.R. Effect of ambroxol on surfactant secretion and synthesis in isolated type II alveolar cells. Pneumologie. 2000;54(7):278–83. Doi: 10.1055/s-2000-4452.

32. Kido H., Okumura Y., Yamada H., Mizuno D., Higashi Y., Yano M. Secretory leukoprotease inhibitor and pulmonary surfactant serve as principal defenses against influenza A virus infec-tion in the airway and chemical agents up-regulating their levels may have therapeutic potential. Biol Chem. 2004; 385(11):1029–34. Doi: 10.1515/ BC.2004.133.

33. Cerutti P., Kapanci Y. Effects of metabolite VIII of bromexine (Na 872) on type II epithelium of the lung: an experimental and morphological study with reference to surfactant secretion. Respiration. 1979;37(5):241–51. PMID: 582471.

34. Elemer G., Kapanci Y. Effect of ambroxol on pneumocyte Type II cell. A morphological and biochemical study. Curr. Probl. Clin. Biochem. 1983;13:47–55. PMID: 6653149.

35. Tahvanainen J., Hallman M. Surfactant abnormality after endotoxin-induced lung injury in guinea-pigs. Eur. J. Respir. Dis. 1987;71(4):250–58. PMID: 3319662.

36. Lachmann B., Tischer A.B., Grossmann G., Robertson B. Lung compliance and alveolar ex-pansion in the artificially ventilated premature newborn rabbit after maternal treatment with ambroxol. Respiration. 1981;42(3):209–16. PMID: 7313347.

37. Lachmann B., Fujiwara T., Chida S., Morita T., Konishi M., Nakamura K., Maeta H. Surfactant replacement therapy in the experimental adult respiratory distress syndrome (ARDS). Pulmo-nary Surfactant System. Amsterdam: Elsevier, 1983. P. 231–35.

38. Van Petten G.R., Mears G.J., Taylor P.J. The effects of NA872 on pulmonary maturation in the fetal lamb and rabbit. Am. J. Obstet. Gynecol. 1978;130(1):35–40. PMID: 579566.

39. Dauberschmidt R., Kuckelt W., Bender V., Hieronymi U., Mrochen H., Winsel K., Zinsmeyer J., Meyer M. Effects of bromhexine metabolite VIII (NA 872) in an animal model of the respir-atory distress syndrome. Bull Eur. Physiopathol. Respir. 1980;16(2):135–43. PMID: 6783152.

40. Felix K., Pairet M., Zimmermann R. The antioxidative activity of the mucoregulatory agents: ambroxol, bromhexine and N-acetyl-L-cysteine. A pulse radiolysis study. Life Sci. 1996;59(14):1141–47. PMID: 8831801.

41. Gillissen A., Schärling B., Jaworska M., Bartling A., Rasche K., Schultze-Werninghaus G. Ox-idant scavenger function of ambroxol in vitro: a comparison with N-acetylcysteine. Res. Exp. Med. (Berl). 1997;196(6):389–98. PMID: 9089888.

42. Lee C.S., Jang Y.Y., Song J.S., Song J.H., Han E.S. Ambroxol inhibits peroxynitrite-induced damage of alpha1-antiproteinase and free radical production in activated phagocytic cells. Pharmacol. Toxicol. 2002;91(3):140–49. PMID: 12427115.

43. Stetinová V., Herout V., Kvetina J. In vitro and in vivo antioxidant activity of ambroxol. Clin. Exp. Med. 2004;4(3):152–58. Doi: 10.1007/s10238-004-0050-3.

44. Beeh K.M., Beier J., Esperester A., Paul .LD. Antiinflammatory properties of ambroxol. Eur. J. Med. Res. 2008;13(12):557–62. PMID: 19073395.

45. Jang Y.Y., Song J.H., Shin Y.K., Han E.S., Lee C.S. Depressant effects of ambroxol and erdosteine on cytokine synthesis, granule enzyme release, and free radical production in rat alveolar macrophages activated by lipopolysaccharide. Pharmacol. Toxicol. 2003;92(4):173–79. PMID: 12753420.

46. Nowak D., Pierscinski G., Drzewoski J. Ambroxol inhibits doxorubicin-induced lipid peroxida-tion in heart of mice. Free Radic. Biol. Med. 1995;19(5):659–63. PMID: 8529925.

47. Ottonello L., Arduino N., Bertolotto M., Dapino P., Mancini M., Dallegri F. In vitro inhibition of human neutrophil histotoxicity by ambroxol: evidence for a multistep mechanism. Br. J. Pharmacol. 2003;140(4):736–42. Doi: 10.1038/sj.bjp.0705497.

48. Moretti M., Marchioni C.F. An overview of erdosteine antioxidant activity in experimental re-search. Pharmacol Res. 2007; 55(4):249–54. Doi: 10.1016/j.phrs.2006.12.006.

49. Severina I.S., Bussygina O.G., Pyatakova N.V., Khropov Y.V., Krasnoperov R.A. Ambroxol as an inhibitor of nitric oxide-dependent activation of soluble guanylate cyclase. Eur. J. Pharmacol. 2000;407(1–2):61–4. PMID: 11050291.

50. Gibbs B.F., Schmutzler W., Vollrath I.B., Brosthardt P., Braam U., Wolff H.H., Zwadlo-Klarwasser G. Ambroxol inhibits the release of histamine, leukotrienes and cytokines from human leukocytes and mast cells. Inflamm Res. 1999;48(2):86–93. Doi: 10.1007/s000110050421.

51. Gibbs B.F., Wolff H.H., Grabbe J. Ambroxol inhibits IgE-dependent mediator secretion from human skin mast cells. Inflamm Res. 2000;49(Suppl 1): S17–8. Doi: 10.1007/PL00000162.

52. Fois G., Hobi N., Felder E., Ziegler A., Miklavc P., Walther P., Radermacher P., Haller T., Dietl P. A new role for an old drug: Ambroxol triggers lysosomal exocytosis via pH-dependent Ca²+ release from acidic Ca²+ stores. Cell Calcium. 2015;58(6):628–37. Doi: 10.1016/j.ceca.2015.10.002.

53. Su X., Wang L., Song Y., Bai C. Inhibition of inflammatory responses by ambroxol, a muco-lytic agent, in a murine model of acute lung injury induced by lipopolysaccharide. Intensive Care Med. 2004;30(1):133–40. Doi: 10.1007/s00134-003-2001-y.

54. de Mey C., Peil H., Kölsch S., Bubeck J., Vix J.M. Efficacy and safety of ambroxol lozenges in the treatment of acute uncomplicated sore throat. EBM-based clinical documentation. Arzneimittelforschung. 2008;58(11):55–68. Doi: 10.1055/s-0031-1296557.

55. Hong J.S., Ko H.H., Han E.S., Lee C.S. Inhibition of bleomycin-induced cell death in rat alveolar macrophages and human lung epithelial cells by ambroxol. Biochem Pharmacol. 2003;66(7):1297–306. PMID: 14505809.

56. Koyama I., Matsunaga T., Harada T., Kikuno A., Hokari S., Komoda T. Ambroxol reduces LPS toxicity mediated by induction of alkaline phosphatases in rat lung. Clin Biochem. 2004;37(8):688–93. Doi: 10.1016/j.clinbiochem.2004.02.004.

57. Yang B., Yao D.F., Ohuchi M., Ide M., Yano M., Okumura .Y, Kido H. Ambroxol suppresses influenza-virus proliferation in the mouse airway by increasing antiviral factor levels. Eur. Respir. J. 2002;19(5):952–58. PMID: 12030738.

58. Yamaya M., Nishimura H., Nadine L.K., Ota C., Kubo H., Nagatomi R. Ambroxol inhibits rhi-novirus infection in primary cultures of human tracheal epithelial cells. Arch. Pharm. Res. 2014;37(4):520–29. Doi: 10.1007/s12272-013-0210-7.

59. Leffler A., Reckzeh J., Nau C. Block of sensory neuronal Na+ channels by the secreolytic am-broxol is associated with an interaction with local anesthetic binding sites. Eur. J. Pharmacol. 2010;630(1–3):19–28. Doi: 10.1016/j.ejphar.2009.12.027.

60. Guo Z., Chen Y., Ding X., Huang C., Miao L. Simultaneous determination of ambroxol and salbutamol in human plasma by ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spec-trometry and its application to a pharmacokinetic study. Biomed Chromatogr. 2016;30(11):1789–95. Doi: 10.1002/bmc.3754.

61. Jauch R., Bozler G., Hammer R., Koss F.W., Karlsson M., Vitek E., Häring I., Beschke K., Hadamovsky S., Maass D., Wollmann R. Ambroxol, studies of biotransformation in man and determination in biological samples (author’s transl). Arzneimittelforschung. 1978;28(5a):904–11. PMID: 581989.

62. Ishiguro N., Senda C., Kishimoto W., Sakai K., Funae Y., Igarashi T. Identification of CYP3A4 as the predominant isoform responsible for the metabolism of ambroxol in human liver microsomes. Xenobiotica. 2000;30(1):71–80. PMID: 10659952.

63. Pride N.B., Vermeire P., Allegra L. Diagnostic labels applied to model case histories of chronic airflow obstruction. Responses to a questionnaire in 11 North American and Western European countries. Eur. Respir. J. 1989;2(8):702–9. PMID: 2806491.

64. Prescott E., Lange P., Vestbo J. Chronic mucus hypersecretion in COPD and death from pul-monary infection. Eur. Respir. J. 1995;8(8):1333–38. PMID: 7489800.

65. Ericsson C.H., Juhász J., Jönsson E., Mossberg B. Ambroxol therapy in simple chronic bron-chitis: effects on subjective symptoms and ventilatory function. Eur. J. Respir. Dis. 1986;69(4):248–55. PMID: 3545883.

66. Matthys H., de Mey C., Carls C., Ryś A., Geib A., Wittig T. Efficacy and tolerability of myrtol standardized in acute bronchitis. A multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled parallel group clinical trial vs. cefuroxime and ambroxol. Arzneimittelforschung. 2000;50(8):700–11. Doi: 10.1055/s-0031-1300276.

67. Germouty J., Jirou-Najou J.L. Clinical efficacy of ambroxol in the treatment of bronchial stasis. Clinical trial in 120 patients at two different doses. Respiration. 1987;51(Suppl 1):37–41. PMID: 3299566.

68. Fraschini F., Scaglione F., Scarpazza G., Marchi F., Calzavara M. Effects of a mucolytic agent on the bioavailability of antibiotics in patients with chronic respiratory diseases. Curr. Ther. Res. 1988;43(4):734–42.

69. Ericsson C.H., Juhasz J., Mossberg B., et al. Influence of ambroxol on tracheobronchial clear-ance in simple chronic bronchitis. Eur. J. Respir. Dis. 1987;70:163–70.

70. Pavia D., Sutton P.P., Lopez-Vidriero M.T., et al. Drug effects on mucociliary function. Eur. J. Respir. Dis. 1983;64(Suppl. 128):304–17.

71. Thomson M.L., Pavia D., Gregg I., et al. Bromhexine and mucociliary clearance in chronic bronchitis. Br. J. Dis. Chest. 1974;68:21–7.

72. Thomson M.L., Pavia D., Gregg I., et al. The effect of bromhexine on mucociliary clearance from the human lung in chronic bronchitis Scand. J. Respir. Dis. 1974;(Suppl 90):75–9.

73. Weiss T., Dorow .P, Felix R. Mucociliary clearance under the secretolytic influence of am-broxol. Prax. Pneumol. 1981;35:359–62.

74. Cegla U.H. Long-term therapy over 2 years with ambroxol (Mucosolvan) retard capsules in patients with chronic bronchitis. Results of a double-blind study of 180 patients. Prax Klin Pneumol. 1988 Sep;42(9):715–21. PMID: 3141915.

75. Anthonisen N.R., Connett J.E., Kiley J.P., Altose M.D., Bailey W.C., Buist A.S., Conway W.A. Jr, Enright P.L., Kanner R.E., O’Hara P., et al. Effects of smoking intervention and the use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1. The Lung Health Study. JAMA. 1994;272(19):1497–505. PMID: 7966841.

76. Casaburi R., Mahler D.A., Jones P.W., Wanner A., San P.G., ZuWallack R.L., Menjoge S.S., Serby C.W., Witek T. Jr. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. J. 2002;19(2):217–24. PMID: 11866001.

77. Burge P.S., Calverley P.M., Jones P.W., Spencer S., Anderson J.A., Maslen T.K. Randomised, double blind, placebo-controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ. 2000;320(7245):1297–303. PMCID: PMC27372.

78. Poole P.J., Black P.N. Mucolytic agents for chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2000;(2):CD001287. Doi: 10.1002/14651858.CD001287.

79. Martinez C.H., Mannino D.M., Divo M.J. Defining COPD-Related Comorbidities, 2004–2014. Chronic Obstr. Pulm. Dis. 2014;1(1):51–63. Doi: 10.15326/ jcopdf.1.1.2014.0119.

80. Montuschi P. Pharmacological treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Int. J. Chron. Obstruct Pulmon. Dis. 2006;1(4):409–23. PMCID: PMC2707800.

81. Malerba M., Ragnoli B. Ambroxol in the 21st century: pharmacological and clinical update. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2008;4(8):1119–29. Doi: 10.1517/17425255.4.8.1119.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: С.Л. Бабак – д.м.н., проф. кафедры фтизиатрии и пульмонологии лечебного факультета МГМСУ им. А.И. Евдокимова, Москва, Россия; e-mail: sergbabak@mail.ru

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также