Рак молочной железы, ассоциированный с носительством мутации СНЕК2

В статье представлены клинические наблюдения пациенток с диагнозом рак молочной железы (РМЖ), ассоциированный с мутациями в гене СНЕК2.
Цель работы. Изучить особенности лечения и профилактики больных РМЖ, ассоциированный с носительством мутации СНЕК2.
Материал и методы. В МНИОИ им. П.А.Герцена в 2016–2017 гг. пролечены три пациентки с диагнозом РМЖ, ассоциированный с носительством мутации СНЕК2. В двух случаях были выполнены профилактические операции: в 1 случае – профилактическая подкожная мастэкомия с одномоментной реконструкцией, во втором наблюдении – профилактическая двухсторонняя тубовариоэктомия. Дальнейшее динамическое наблюдение за данными пациентками, а также их родственниками позволит сделать выводы о правильности тактики профилактических операций.
Результаты. Во всех трех клинических наблюдениях у пациенток была диагностирована герминальная миссенс-мутация I157Т (р.I1е157Тhr) в 3 экзоне гена СНЕК 2, в результате которой происходит аминокислотная замена (изолейцин на треонин в кодоне 470 – с.470Т>C) в гетерозиготном состоянии. Объем хирургических вмешательств при РМЖ, профилактических операций на молочной железе и яичниках у наших пациенток решался индивидуально исходя из клинических данных. Необходимо генетическое обследование родственников для первичной профилактики РМЖ.
Заключение. Необходимы дальнейшие исследования у пациенток с мутациями генов ВRCA1, 2, СНЕК 2, так как число пациенток с мутациями в данных генах, благодаря увеличению числа генетических лабораторий будет расти. Зная особенности наследования, развития наследственно ассоциированного РМЖ, необходимо выработать тактику хирургического лечения данных больных, алгоритмы динамического наблюдения за пациентками, а также алгоритм обследования и профилактики РМЖ среди родственников.

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место среди онкологических заболеваний у женщин в мире и в Российской Федерации (РФ). В 2016 г. РМЖ выявлен у 63 456 женщин в РФ, что составляет 439,0 на 100 тысяч населения, 38,7% в структуре заболеваемости злокачественной патологии [1].

РМЖ представляет собой гетерогенное заболевание с разнообразием фенотипических форм. Идентификация мутаций в генах репарации ДНК в ходе молекулярно-генетических исследований позволяет выделить наследственный РМЖ. Частота встречаемости наследственной формы рака, по данным различных авторов составляет от 5 до 10% от всех случаев РМЖ и характеризуется наличием мутацией в генах предрасположенности к РМЖ: BRCA1, BRCA2, RAD51, BLM, CHEK2, Nbs1 и др. [2].

Ген репарации ДНК – CHEK2 – локализован на длинном плече 22 хромосомы (22q12.1), содержит 14 экзонов и занимает 50 кб ДНК. Продукт экспрессии гена CHEK2 активизируется в ответ на повреждение (двунитевые разрывы) ДНК, что ведет к апоптозу, остановке клеточного цикла. При мутации CHEK2 1100delC экспрессия киназы либо нарушена, либо снижена. Мутация CHEK2 I157T приводит к синтезу дефектного белка из аминокислот на мРНК, не способного к фосфорилированию CDC25A и BRCA1.

Дефект CHEK2 IVS2+1G>A (более типичный для славянской популяции) в результате стоп-кодона приводит к формированию укороченного и, соответственно, функционально неактивного белка. Мутации в гене CHEK2 увеличивают риск развития РМЖ в 2–3 раза и до 5 раз – на фоне семейного онкологического анамнеза [2, 3].

Это подтверждает гипотезу, что пенетрантность CHEK2-мутаций в семьях высокого риска модифицируется другими генетическими нарушениями и/или факторами внешней среды. Дефекты в гене CHEK2 встречаются в 4% всех случаев наследственного РМЖ, половина из них вызвана определенной «founder»-мутацией c.1100delC. Отмечено, что в группе носителей мутации CHEK2 1100delC повышается риск развития РМЖ после ионизирующей радиации. Мутация CHEK2 1100delC увеличивает риск РМЖ в 2–3 раза у женщин и в 10 раз у мужчин. По результатам крупного исследования, проведенного в Польше, было установлено повышение риска рака щитовидной железы, толстой кишки и почки у носителей 3 мутаций CHEK2 c.1100delC, c.319+1G>A(IVS2+1G>A) и p.Ile157Thr (NM_007194.3).

Таким образом, при мутации средней пенетрантности агрегация случаев онкологических заболеваний в молодом возрасте у кровных родственников также позволяет предположить высокую вероятность развития РМЖ в последующем поколении.

Наследуется мутация аутосомно-доминантно. При наличии данной мутации происходит преждевременное формирование стоп-кодона, что приводит к укорочению фермента чек-поинт киназы 2, ее неполноценности и нарушению функции. Повышается риск РМЖ и яичников. Мутации могут быть со вставкой (ins) или делецией (del) нуклеотидов, вследствие чего происходит преждевременное формирование стоп-кодонов и значительное снижение продукции опухолевых супрессоров (утрата контроля репарации ДНК).

Герминальная мутация 1100delC в 10 экзоне гена СНЕК2 впервые была найдена в семьях с синдромом Ли-Фраумени. В нескольких исследованиях показано, что этот вариант ассоциирован с предрасположенностью к РМЖ у женщин и раку предстательной железы у мужчин [3–7].

Часто при наследственных формах РМЖ у пациенток диагностируют метахро...

Каприн А.Д., Костин А.А., Зикиряходжаев А.Д., Рассказова Е.А., Широких И.М.