Ранние маркеры диабетической нефропатии

01.01.2010
1492

Кафедра эндокринологии Новосибирского государственного медицинского университета, Новосибирск

Диабетическая нефропатия (ДН) занимает одно из ведущих мест в современной структуре причин хронической почечной недостаточности. В статье обсуждаются общепризнанные и перспективные маркеры диабетического поражения почек, в т. ч. его ранних стадий.

Диабетическая нефропатия (ДН) – одно из самых частых, тяжелых и прогностически неблагоприятных осложнений сахарного диабета (СД). В последние годы ДН заняла лидирующие позиции среди причин терминальной почечной недостаточности в индустриально развитых странах. Неудовлетворительные результаты лечения ДН связаны со сложностью патогенеза, длительным бессимптомным течением, поздней диагностикой. Проведенные в разных регионах России выборочные эпидемиологические исследования свидетельствуют, что среди больных СД фактическая распространенность поражения почек превышает регистрируемую в 2–3 раза [1].

В настоящее время не вызывает сомнения, что структурные и функциональные изменения почек появляются в первые годы течения СД. Наиболее ранние признаки почечного поражения включают гиперфильтрацию и клубочковую гипертрофию, далее развиваются утолщение и нарушение структуры базальных мембран, экспансия мезангия клубочков, перигломерулярный склероз, дистрофические и атрофические изменения канальцев, фиброз интерстиция, артерий и артериол [2, 3].

По нашим данным, выраженные изменения гломерулярного барьера, начальные признаки фиброзирования клубочков, интерстиция и сосудов почек у больных СД типа 1 (СД1) обнаруживаются уже на стадии микроальбуминурии (рис. 1, 2). На доклинических этапах ДН при нормальной экскреции альбумина с мочой (ЭАМ) и микроальбуминурии в почечных клубочках начинают накапливаться минорные (IV и VI типы) и интерстициальные (I и III типы) коллагены. В базальных мембранах канальцев и в интерстиции почек возрастает количество коллагена III, IV, в меньшей степени – I и VI типов [4, 5]. Это соответствует экспериментальным данным об активирующем влиянии гипергликемии на синтез коллагенов в клубочковых и канальцевых клетках [6], свидетельствует о раннем начале формирования фиброза почек при СД.

Рисунок 1

Рисунок 2

Появление протеинурии у большинства больных СД подтверждает выраженное и необратимое поражение почек [7]. Напротив, более ранние стадии диабетической нефропатии могут подвергаться обратному развитию. В ставшей классической работе P. Fioretto и соавт. показано, что начальные структурные изменения клубочков и интерстиция почек у больных СД1 с микроальбуминурией постепенно (в течение 10 лет) регрессируют при полном устранении гипергликемии после трансплантации поджелудочной железы [8, 9]. Использование современных технологий лечения позволило значительно снизить частоту развития поздних стадий ДН в ряде специализированных центров США, Швеции, Дании [10], а также России [8]. Эти данные указывают на то, что ранняя диагностика и лечение поражения почек имеют принципиальное значение для улучшения прогноза пациентов с ДН. В связи с этим продолжается поиск диагностических маркеров, которые бы отражали наиболее ранние стадии данного осложнения.

Альбуминурия. Выявление микроальбуминурии является стандартным методом диагностики ДН в клинической практике. Нижний порог диапазона микроальбуминурии (30 мг/сут, или 20 мкг/мин) заведомо выше, чем максимальные значения ЭАМ у здоровых лиц. Показано, что у здоровых взрослых альбуминурия обычно не превышает 15 мкг/мин, составляя в среднем около 5 мкг/мин [11]. В свою очередь наличие “высокой нормальной” ЭАМ у больных диабетом является предиктором развития микроальбуминурии [12–14]. Микро- и макроальбуминурия не представляют собой дискретные в клиническом отношении понятия, скорее их можно рассматривать как части континуума: повторные измерения ЭАМ у одних и тех же пациентов могут давать результаты в смежных диапазонах [15].

При оценке результатов определения альбуминурии у больных СД следует учитывать, что к увеличению ЭАМ могут приводить кетоацидоз, высокобелковая диета, чрезмерная физическая нагрузка, хроническая сердечная недостаточность, лихорадка, а также любое сопутствующее заболевание почек. В связи с этим определение микроальбуминурии нужно проводить после устранения кетоацидоза, инфекции мочевыводящих путей, перегрузки белком, на фоне нормальной температуры тела и обычной физической активности пациента. Для определения микроальбуминурии целесообразно использовать суточную порцию мочи. При использовании разовых (утренних) порций мочи необходимо пересчитывать альбуминурию на величину экскретируемого креатинина [15].

Средняя частота развития микроальбуминурии среди больных СД1 составляет 2,5–5,0 % в год. Большинство случаев микроальбуминурии выявляется при длительности заболевания от 5 до 20 лет, при дальнейшем увеличении длительности СД число новых случаев снижается [15]. Кумулятивная частота развития микроальбуминурии при длительности СД1 40 лет составляет 25 % [16]. При СД2 микроальбуминурия может регистрироваться уже в момент диагностики СД, что связано с длительным бессимптомным течением данной формы заболевания, частым наличием сопутствующей артериальной гипертензии и других нефропатий [15].

Распространенность микроальбуминурии при СД варьируется в различных популяциях и зависит от возраста пациентов, длительности диабета, качества контроля гликемии, наличия артериальной гипертензии и адекватности ее коррекции, этнических факторов и различий в протоколах исследования мочи [15]. Риск развития микроальбуминурии повышается с ростом уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) и артериального давления [12, 16]. Дополнительное значение имеют дислипидемия [17, 18], наличие ретинопатии, курение [19], генетические факторы [20]. Дебют СД до пубертатного периода уменьшает риск повышения альбуминурии [17].

Российские национальные стандарты оказания помощи больным СД определяют необходимость проведения ежегодного скрининга на микроальбуминурию всем больным с момента постановки диагноза [21]. Исключение, согласно данным стандартам, представляют пациенты с СД1, заболевшие в раннем детском и постпубертатном возрасте. У этой категории больных предлагается начинать скрининг спустя 5 лет после постановки диагноза. Эта рекомендация вряд ли является оправданной в отношении больных, заболевших после пубертата. Наши данные [5] и исследования других авторов [16] свидетельствуют о нередком появлении микроальбуминурии при длительности СД1 до 5 лет при начале заболевания после пубертатного возраста.

В целом больные СД с микроальбуминурией имеют более выраженные структурные изменения в почках по сравнению с пациентами с нормальной ЭАМ. В частности, это касается толщины базальных мембран и объема мезангия, хотя четкую границу по этим параметрам между пациентами с нормо- и микроальбуминурией провести невозможно [22]. По нашим данным, фиброз отдельных клубочков, атрофия канальцев, интерстициальный фиброз обнаруживаются преимущественно у больных СД1 с микроальбуминурией, но не у пациентов с нормальной ЭАМ [23]. При СД2 выраженность структурных изменений в почках в меньшей степени соответствует альбуминурии [22]. У трети больных СД2 с микроальбуминурией выявляется нормальная структура почек (особенно при световой микроскопии), еще у трети преобладают изменения сосудов и тубулоинтерстиция [2].

Представления об эволюции микроальбуминурической стадии ДН существенно изменились в последние годы. Результаты ранних работ свидетельствовали о том, что примерно у 80 % больных СД1 c микроальбуминурией в дальнейшем развивается выраженная ДН [24, 25]. Согласно более поздним исследованиям, только у 15–45 % больных с микроальбуминурией развивается постоянная протеинурия, у 25–58 % больных ЭАМ переходит в нормальный диапазон, у остальных микроальбуминурия сохраняется [26–28]. На риск трансформации микроальбуминурии в протеинурию у больных СД1 влияют уровень HbA1c и величина исходной ЭАМ [26]. Возврату ЭАМ в нормальный диапазон способствует достижение оптимального контроля гликемии, а также применение ингибиторов АПФ [29, 30].

Результаты исследований, проведенных в последние 20 лет, убедительно показали, что микроальбуминурия является не только фактором риска прогрессирования ДН, но и предиктором сердечно-сосудистой заболеваемости. В исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study) показано, что микроальбуминурия сопряжена с повышением вероятности сердечно-сосудистых осложнений и смерти в среднем в 2, а риск развития застойной сердечной недостаточности более чем в 3 раза у больных СД2 с факторами сердечно-сосудистого риска [31]. По данным других проспективных исследований, наличие микроальбуминурии удваивает риск сердечно-сосудистых катастроф и смерти от сердечно-сосудистых причин у больных СД2 [32, 33]. При СД1 микроальбуминурия также ассоциирована с сердечно-сосудистой смертностью [34]. По данным проспективного исследования FinnDiane (Finnish Diabetic Nephropathy study), наличие микроальбуминурии ассоциировано с увеличением общей смертности больных СД1 в 2,8 раза [35].

Неблагоприятное прогностическое значение может иметь даже “высокая нормальная” ЭАМ. Установлено, что повышенный риск нефропатии и сердечно-сосудистых катастроф имеют больные с СД2, у которых ЭАМ находится в пределах верхней трети нормального диапазона (20–30 мг/сут) [36]. Для прогноза развития ДН имеет значение не только исходная величина ЭАМ, но и темпы ее повышения внутри нормального диапазона в первые годы болезни [37].

Значение микроальбуминурии как универсального маркера неблагоприятного прогноза объясняется ее тесной связью с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний [38].

Маркеры обмена внеклеточного матрикса. Центральную роль в склерозировании почек при СД играют нарушения обмена компонентов внеклеточного матрикса, прежде всего коллагенов и протеогликанов. С патологическим накоплением матрикса связано развитие гломерулярного и интерстициального фиброза. Поэтому показатели обмена матрикса изучаются в качестве потенциальных маркеров ДН.

На роль маркера диабетической нефропатии может претендовать динамика мочевой экскреции коллагена и его метаболитов. О состоянии обмена коллагена можно судить по содержанию различных типов коллагена и их метаболитов в моче. В ряде работ показано увеличение экскреции коллагена IV типа у больных СД с нефропатией [39–41]. Установлено, что мочевая экскреция коллагена взаимосвязана со степенью морфологических изменений клубочков, канальцев и интерстиция почек, отражает накопление коллагена в этих структурах [40]. По некоторым данным, содержание коллагена IV типа в моче в большей степени, чем альбуминурия, отражает процесс аккумуляции коллагена в почках [40] и более тесно связано с их фильтрационной функцией [39].

Другой подход к определению коллагена в моче у больных СД основан на выявлении продуктов обмена коллагена. Общепризнанным маркером коллагеновых белков и продуктов их расщепления является гидроксипролин. Увеличение экскреции пептидносвязанного и свободного гидроксипролина обнаружено у больных СД1 с микро- и макроальбуминурией [4].

Активность коллагенолитических ферментов и их ингибиторов в крови и моче также может быть использована для диагностики ДН. Важная роль изменений активности коллагенолитических ферментов из группы матриксных металлопротеаз (ММРs) в развитии нефросклероза объясняет попытки использовать их в качестве диагностических и прогностических маркеров ДН. Концентрация ММР-2 в крови и моче оказалась повышенной у больных СД1. Мочевая экскреция фермента показала взаимосвязь с наличием гиперфильтрации и микроальбуминурии [42]. Установлено, что признаком ДН при СД2 является повышенная активность ММР-9 в моче [41]. Повышение активности MMP-9 в плазме крови оказалось предиктором развития ДН у больных СД2 [43]. Наличие нефропатии у больных СД2 ассоциировано с повышенным уровнем тканевого ингибитора металлопротеиназ в крови [44].

Увеличение мочевой экскреции гликозаминогликанов (ГАГ) – возможный маркер ДН. Для оценки метаболизма протеогликанов в клинике изучают количество и состав ГАГ, экскретируемых с мочой. Предполагают, что в норме ГАГ попадают в мочу только путем фильтрации; секреции и реабсорбции этих веществ не установлено. Имеются данные, что гиперэкскреция ГАГ может указывать на скрытую дисфункцию почечного фильтра. У больных СД с нормальной ЭАМ стимуляционная проба с лизином выявляет патологическое увеличение альбуминурии [45]. Нами установлено, что суммарная экскреция сульфатированных ГАГ увеличивается уже в первые месяцы клинического течения СД1 и достигает наибольших значений у больных с микро- и макроальбуминурией, коррелируя с объемом мезангия [5].

В норме основным видом ГАГ, определяющимся в моче, считают хондроитинсульфат, в качестве минорной фракции может присутствовать гепарансульфат. Оказалось, что появление микроальбуминурии у больных СД1 связано со значительным увеличением экскреции гепарансульфата [5, 46]. Поскольку гепарансульфат-содержащие протеогликаны определяют отрицательный заряд базальной мембраны клубочков и препятствуют прохождению через почечный фильтр отрицательно заряженных молекул альбумина, можно предполагать, что “потеря” гепарансульфата с мочой способствует повышению ЭАМ.

Таким образом, лабораторные маркеры метаболизма внеклеточного матрикса у больных СД дают ценную информацию о развитии процессов склерозирования в почках и могут использоваться в целях диагностики и мониторинга течения нефропатии. При оценке данных маркеров следует учитывать наличие сопутствующих заболеваний (недиабетические поражения почек, болезни костей, диффузные болезни соединительной ткани и др.), которые могут быть причиной изменений обмена матрикса.

Факторы роста и цитокины. Определение медиаторов фиброгенеза представляет собой новый подход к диагностике и мониторингу течения прогрессирующих заболеваний почек.

Повышение мочевой экскреции трансформирующего фактора роста β (ТФР-β) зафиксировано у больных СД с микро- и макроальбуминурией [47–48]. Это согласуется с данными литературы о повышении почечной экспрессии гена ТФР-β при СД [49]. В настоящее время ТФР-β рассматривается как ключевой медиатор в формировании нефросклероза. Патогенетическая роль ТФР-β связана с активацией синтеза коллагена и других компонентов матрикса в почках [5, 50]. По нашим данным, увеличение мочевой экскреции ТФР-β у больных СД1 на допротеинурических стадиях ДН коррелирует с толщиной клубочковой и канальцевой базальной мембран и взаимосвязано с появлением коллагена I типа в клубочках [5, 48]. Терапия ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II у больных СД сопровождается уменьшением мочевой экскреции ТФР-β, параллельным снижению протеинурии [51, 52].

У больных ДН наблюдается высокий уровень активной формы ТФР-β в сыворотке крови [53]. Установлено, что при ДН нарушена почечная регуляция уровня ТФР-β. Если в норме почки эффективно удаляют данный фактор из циркуляции, то у больных СД они, напротив, становятся его поставщиками [54].

Фиброгенный эффект ТФР-β в “диабетических” почках в значительной степени усиливается способностью этого медиатора активировать синтез фактора роста соединительной ткани (ФРСТ) – другого стимулятора продукции матрикса [55]. Экскреция ФРСТ с мочой резко возрастает у больных СД2 с микро- и макроальбуминурией, коррелируя с увеличением ЭАМ в динамике заболевания [56]. У больных СД1 с нефропатией повышение содержания ФРСТ в плазме крови коррелирует со снижением скорости клубочковой фильтрации и является предиктором развития уремии [57].

Инсулиноподобный фактор роста (ИФР-1) вовлечен в развитие ДН начиная с самых ранних стадий данного осложнения. Обсуждается роль ИФР-1 в развитии гипертрофии почек, клубочковой гиперфильтрации и гломерулосклероза [5, 58]. Мочевая экскреция ИФР-1 возрастает по мере развития ДН, начиная со стадии микроальбуминурии [59, 60]. У больных СД1 без протеинурии экскреция ИФР-1 коррелирует с толщиной базальной мембраны клубочков и канальцев [60].

В последние годы большое внимание отводят фактору роста эндотелия сосудов (ФРЭС). Большинство авторов рассматривают его как патогенный фактор в развитии ДН, поскольку ФРЭС способен увеличивать проницаемость клубочковых капилляров, синтез компонентов матрикса и пролиферацию мезангиальных клеток [5, 61]. Нами и другими исследователями зафиксировано повышение мочевой экскреции ФРЭС у больных СД с протеинурией [60, 62]. Это согласуется с данными о возрастании экспрессии ФРЭС в почках у пациентов с ДН [63]. Содержание ФРЭС в моче больных СД1 коррелирует с объемом мезангия клубочков [60].

Хотя традиционно ДН рассматривают как невоспалительное поражение почек, в последние годы установлено, что в развитии данного осложнения принимают участие воспалительные реакции [64, 65], следовательно, развитие ДН может отражать и признаки активации некоторых воспалительных цитокинов, а атакже хемокинов. Выявлена ассоциация ДН с воспалительными маркерами [66, 67]. Показана роль мигрирующих в почки воспалительных клеток, прежде всего моноцитов/макрофагов, в развитии гломерулярного и интерстициального фиброза при СД [68, 69]. Установлено, что миграция мононуклеаров и реализация их активности осуществляются в тесном взаимодействии с резидентными клетками и внеклеточным матриксом почек. Важнейшую роль в этом взаимодействии играют провоспалительные цитокины, в частности интерлейкин-1β (IL-1β), моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 (МСР-1), хемокин, экспрессируемый и секретируемый Т-клетками при активации (RANTES) [65, 70].

Проведенное нами исследование показало повышение экскреции провоспалительных цитокинов у больных СД1: экскреция IL-1β была повышена при любой ЭАМ, экскреция MCP-1 – у больных с микро- и макроальбуминурией, экскреция RANTES – у больных с макроальбуминурией. У пациентов с допротеинурическими стадиями ДН экскреция цитокинов коррелировала с толщиной базальной мембраны клубочков и канальцев, при этом наиболее тесную взаимосвязь показал IL-1β [60]. Другие исследователи также зафиксировали повышение мочевой экскреции МСР-1 по мере развития ДН [71, 72]. Данные о гиперэкскреции IL-1β и RANTES получены нами впервые. Усиление экспрессии MCP-1 и RANTES в клубочках, в большей степени – в канальцах почек, обнаружено у больных СД с нефропатией. Показано, что активация транскрипции генов цитокинов в канальцах при ДН связана с воспалительной инфильтрацией интерстиция и степенью протеинурии [73, 74]. Повышение экскреции МСР-1 у больных СД2 с нефропатией оказалось прогностическим маркером снижения фильтрационной функции почек [55].

Таким образом, определение циркулирующих, особенно экскретируемых, фиброгенных факторов роста и провоспалительных цитокинов может использоваться для оценки процессов фиброгенеза и хронического воспаления в почках при СД.

В последние годы появились сообщения об увеличении мочевой экскреции ангиотензиногена [75], нефрина [76]; изменении экспрессии белков подоцитов в клеточном осадке мочи [77] у больных СД с различными стадиями нефропатии. Диагностическое и прогностическое значения этих маркеров нуждаются в уточнении. Новые перспективы для ранней диагностики ДН открывает протеомика мочи [78, 79].

Таким образом, в настоящее время стандартом обследования больных СД является определение альбуминурии. Микроальбуминурия является наиболее ранним маркером ДН, выявляемым в рутинной клинической практике. Проведенные к настоящему времени исследования доказали, что альбуминурия коррелирует с выраженностью морфологических изменений в почках, однако начальные структурные признаки ДН появляются при нормальной ЭАМ. Альбуминурия является достаточно вариабельной величиной, ее значимость как предиктора прогрессирования ДН далеко не абсолютна. В связи с этим актуальной задачей остается поиск других диагностических и прогностических маркеров диабетического нефросклероза. Перспективным направлением такого поиска является изучение маркеров обмена компонентов внеклеточного матрикса, факторов роста, цитокинов и других молекул, вовлеченных в развитие ДН.

Список литературы

1. Дедов И.И., Викулова О.К., Сухарева О.Ю., Сунцов Ю.И. Скрининг диабетической нефропатии в Российской Федерации. В: Шестакова М.В., Дедов И.И. (ред.). Сахарный диабет и хроническая болезнь почек. М., 2009. С. 39–59.
2. Fioretto P., Caramori M.L., Mauer M. The kidneys in diabetes: dynamic pathways of injury and repair. The Camillo Golgi Lecture 2007. Diabetologia 2008; 51: 1051–1057.
3. Бондарь И.А., Климонтов В.В. Функциональная морфология почек при сахарном диабете. В: Шестакова М.В., Дедов И.И. (ред.). Сахарный диабет и хроническая болезнь почек. М., 2009. С. 149–176.
4. Бондарь И.А., Климонтов В.В., Надеев А.П. и др. Экскреция гидроксипролина с мочой и локализация коллагенов III, IV и VI типов в клубочках почек у больных сахарным диабетом типа 1 с нефропатией // Проблемы эндокринологии. 2005. № 4. С. 6–10.
5. Бондарь И.А., Климонтов В.В., Рогова И.П. и др. Почки при сахарном диабете: патоморфология, патогенез, ранняя диагностика, лечение. Новосибирск, 2008.
6. Kobayashi T., Inoue T., Okada H. et al. Connective tissue growth factor mediates the profibrotic effects of transforming growth factor-beta produced by tubular epithelial cells in response to high glucose. Clin. Exp. Nephrol. 2005; 9: 114–121.
7. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. М., 2006.
8. Fioretto P., Steffes M.W., Sutherland D.E. et al. Reversal of lesions of diabetic nephropathy after pancreas transplantation. N. Engl. J. Med. 1998; 339: 69–75.
9. Fioretto P., Sutherland D.E., Najafian B. et al. Remodeling of renal interstitial and tubular lesions in pancreas transplant recipients. Kidney Int. 2006; 69: 907–912.
10. Rossing P. The changing epidemiology of diabetic microangiopathy in type 1 diabetes. Diabetologia 2005; 48: 1439–1444.
11. Viberti G.C., Wiseman M.J. The kidney in diabetes: significance of the early abnormalities. Clin. Endocrinol. Metab. 1986; 15: 753–782.
12. Microalbuminuria Collaborative Study Group. Predictors of the development of microalbuminuria in patients with Type 1 diabetes mellitus: a seven-year prospective study. Diabet. Med. 1999; 16: 918–925.
13. Rachmani R., Levi Z., Lidar M. et al. Considerations about the threshold value of microalbuminuria in patients with diabetes mellitus: lessons from an 8-year follow-up study of 599 patients. Diabetes Res. Clin. Pract. 2000; 49: 187–194.
14. Stone M.L., Craig M.E., Chan A.K. et al. Natural history and risk factors for microalbuminuria in adolescents with type 1 diabetes: a longitudinal study. Diabetes Care 2006; 29: 2072–2077.
15. Jerums G., Panagiotopoulos S., Maclsaac R.J. Diabetic nephropathy: epidemiology and clinical description. In: Boner G., Cooper M.E. (ed.). Management of Diabetic Nephropathy. L., N.-Y. 2003. Р. 37–60.
16. Svensson M., Sundkvist G., Arnqvist H.J. et al. Signs of nephropathy may occur early in young adults with diabetes despite modern diabetes management: results from the nationwide population-based Diabetes Incidence Study in Sweden (DISS). Diabetes Care. 2003; 26: 2903–2909.
17. Raile K., Galler A., Hofer S. et al. Diabetic nephropathy in 27,805 children, adolescents, and adults with type 1 diabetes: effect of diabetes duration, A1C, hypertension, dyslipidemia, diabetes onset, and sex. Diabetes Care 2007; 30: 2523–2528.
18. Marcovecchio M.L., Dalton R.N., Prevost A.T. et al. Prevalence of abnormal lipid profiles and the relationship with the development of microalbuminuria in adolescents with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2009; 32: 658–663.
19. Rossing P., Hougaard P., Parving H.H. Risk factors for development of incipient and overt diabetic nephropathy in type 1 diabetic patients: a 10-year prospective observational study. Diabetes Care 2002; 25: 859–864.
20. Grzegorz P., Krolewski A.S. Genetic determinants of diabetic nephropathy. In: Cortes P., Mogensen C.E. (eds). The diabetic kidney. Totowa, New Jersey: Humana Press. 2006. 329–350.
21. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 4-е изд. Дедов И.И., Шестакова М.В. (ред.). М., 2009.
22. Dalla Vestra M., Saller A., Bortoloso E. et al. Structural involvement in type 1 and type 2 diabetic nephropathy. Diabetes Metab. 2000; 26 (Suppl. 4): 8–14.
23. Бондарь И.А., Климонтов В.В., Надеев А.П. и др. Начальные изменения в почках у больных сахарным диабетом типа 1 // Проблемы эндокринологии. 2007. № 5. С. 3–8.
24. Mogensen C.E., Christensen C.K. Predicting diabetic nephropathy in insulindependent patients. N. Engl. J. Med. 1984; 311: 389–393.
25. Viberti G.C., Wiseman M.J. The kidney in diabetes: significance of the early abnormalities. Clin. Endocrinol. Metab. 1986; 15: 753–782.
26. Caramori M.L., Fioretto P., Mauer M. The need for early predictors of diabetic nephropathy risk: is albumin excretion rate sufficient? Diabetes. 2000; 49: 1399–1408.
27. Perkins B.A., Ficociello L.H., Silva K.H. et al. Regression of microalbuminuria in type 1 diabetes. N. Engl. J. Med. 2003; 348: 2285–2293.
28. Giorgino F., Laviola L., Cavallo Perin P. et al. Factors associated with progression to macroalbuminuria in microalbuminuric Type 1 diabetic patients: the EURODIAB Prospective Complications Study. Diabetologia. 2004; 47: 1020–1028.
29. Newman D.J., Mattock M.B., Dawnay A.B. et al. Systematic review on urine albumin testing for early detection of diabetic complications. Health Technol. Assess. 2005; 9: iii-vi, xiii-163.
30. Vilarrasa N., Soler J., Montanya E. Regression of microalbuminuria in type 1 diabetic patients: results of a sequential intervention with improved metabolic control and ACE inhibitors. Acta Diabetol. 2005; 42: 87–94.
31. Gerstein H.C. Reduction of cardiovascular events and microvascular complications in diabetes with ACE inhibitor treatment: HOPE and MICROHOPE. Diabetes Metab. Res. Rev. 2002; 18(Suppl. 3): S82–S85.
32. Valmadrid C.T., Klein R., Moss S.E. et al. The risk of cardiovascular disease mortality associated with microalbuminuria and gross proteinuria in persons with older-onset diabetes mellitus. Arch. Intern. Med. 2000; 160: 1093–1100.
33. Casiglia E., Zanette G., Mazza A. et al. Cardiovascular mortality in noninsulin-dependent diabetes mellitus. A controlled study among 683 diabetics and 683 age- and sex-matched normal subjects. Eur. J. Epidemiol. 2000; 16: 677–684.
34. Torffvit O., Lovestam-Adrian M., Agardh E. et al. Nephropathy, but not retinopathy, is associated with the development of heart disease in Type 1 diabetes: a 12-year observation study of 462 patients. Diabet. Med. 2005; 22 (6): 723–729.
35. Groop P.H., Thomas M.C., Moran J.L. et al. The presence and severity of chronic kidney disease predicts all-cause mortality in type 1 diabetes. Diabetes. 2009; 58: 1651–1658.
36. Rachmani R., Levi Z., Lidar M. et al. Considerations about the threshold value of microalbuminuria in patients with diabetes mellitus: lessons from an 8-year follow-up study of 599 patients. Diabetes Res. Clin. Pract. 2000; 49: 187–194.
37. Schultz C.J., Neil N.A., Dalton N.R. et al. Risk of nephropathy can be detected before the onset of microalbuminuria during the early years after the diagnosis of type 1 diabetes. Diabetes Care 2000; 23: 1811–1815.
38. Мухин Н.А., Фомин В.В., Моисеев С.В. Микроальбуминурия – универсальный маркер неблагоприятного прогноза // Клиническая медицина. 2008. № 11. С. 4–9.
39. Kotajima N., Kimura T., Kanda T. et al. Type IV collagen as an early marker for diabetic nephropathy in non-insulin-dependent diabetes mellitus. J. Diabetes Complications 2000; 14: 13–17.
40. Okonogi H., Nishimura M., Utsunomiya Y. et al. Urinary type IV collagen excretion reflects renal morphological alterations and type IV collagen expression in patients with type 2 diabetes mellitus. Clin. Nephrol. 2001; 55: 357–364.
41. Tashiro K., Koyanagi I., Ohara I., et al. Levels of urinary matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and renal injuries in patients with type 2 diabetic nephropathy. J. Clin. Lab. Anal. 2004; 18: 206–210.
42. Thrailkill K.M., Bunn R.C., Moreau C.S. et al. Matrix metalloproteinase-2 dysregulation in type 1 diabetes. Diabetes Care 2007; 30: 2321–2326.
43. Ebihara I., Nakamura T., Shimada N., Koide H. Increased plasma metalloproteinase-9 concentrations precede development of microalbuminuria in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Am. J. Kidney Dis. 1998; 32: 544–550.
44. Ishimura E., Nishizawa Y., Shoji S. et al. Serum type III, IV collagens and TIMP in patients with type II diabetes mellitus. Life Sci. 1996; 58: 1331–1337.
45. Gambaro G., Cicerello E., Mastrosimone S. et al. High urinary excretion of glycosaminoglycans: a possible marker of glomerular involvement in diabetes. Metabolism. 1989; 38: 419–420.
46. Juretic D., Krajnovic V., Lukac-Bajalo J. Altered distribution of urinary glycosaminoglycans in diabetic subjects. Acta Diabetol. 2002; 39: 123–128.
47. Korpinen E., Teppo A.M., Hukkanen L. et al. Urinary transforming growth factor-beta1 and alpha1-microglobulin in children and adolescents with type 1 diabetes. Diabetes Care 2000; 23: 664–668.
48. Бондарь И.А., Климонтов В.В., Надeев А.П. Мочевая экскреция провоспалительных цитокинов и трансформирующего фактора роста β на ранних стадиях диабетической нефропатии // Терапевтический архив. 2008. № 1. С. 52–56.
49. Ohshiro Y., Ma R.C., Yasuda Y. et al. Reduction of diabetes-induced oxidative stress, fibrotic cytokine expression, and renal dysfunction in protein kinase Cbeta-null mice. Diabetes 2006; 55: 3112–3120.
50. Chen S., Jim B., Ziyadeh F.N. Diabetic nephropathy and transforming growth factor-beta: transforming our view of glomerulosclerosis and fibrosis build-up. Semin. Nephrol. 2003; 23: 532–543.
51. Matos J.P., de Lourdes Rodrigues M. et al. Effects of dual blockade of the rennin angiotensin system in hypertensive type 2 diabetic patients with nephropathy. Clin. Nephrol. 2005; 64: 180–189.
52. Woo V., Ni L.S., Hak D. et al. Effects of losartan on urinary secretion of extracellular matrix and their modulators in type 2 diabetes mellitus patients with microalbuminuria. Clin. Invest. Med. 2006; 29: 365–372.
53. Hellmich B., Schellner M., Schatz H. et al. Activation of transforming growth factor-beta1 in diabetic kidney disease. Metabolism 2000; 49: 353–359.
54. Sharma K., Ziyadeh F.N., Alzahabi B. et al. Increased renal production of transforming growth factor-beta1 in patients with type II diabetes. Diabetes 1997; 46: 854–859.
55. Riser B.L., Fornoni A., Karoor S. Connective tissue growth factor in the pathogenesis of diabetic nephropathy: a target for therapeutic intervention. In: Cortes P., Mogensen C.E. (eds). The diabetic kidney. Totowa, New Jersey: Humana Press. 2006: 175–186.
56. Tam F.W., Riser B.L., Meeran K. et al. Urinary monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) and connective tissue growth factor (CCN2) as prognostic markers for progression of diabetic nephropathy. Cytokine 2009; 47: 37–42.
57. Nguyen T.Q., Tarnow L., Jorsal A. et al. Plasma connective tissue growth factor is an independent predictor of end-stage renal disease and mortality in type 1 diabetic nephropathy. Diabetes Care 2008; 31: 1177–1182.
58. Vasylyeva T.L., Ferry R.J. Jr. Novel roles of the IGF-IGFBP axis in etiopathophysiology of diabetic nephropathy. Diabetes Res. Clin. Pract. 2007; 76: 177–186.
59. Cummings E.A., Sochett E.B., Dekker M.G. et al. Contribution of growth hormone and IGF-I to early diabetic nephropathy in type 1 diabetes. Diabetes 1998; 47: 1341–1346.
60. Бондарь И.А., Климонтов В.В. Экскреция инсулиноподобного фактора роста 1 и фактора роста эндотелия сосудов с мочой у больных сахарным диабетом 1-го типа с нефропатией // Проблемы эндокринологии. 2007. № 6. С. 3–7.
61. Boner G., Cooper M.E. Vascular endothelial growth factor-β as a determinant of diabetic nephropathy. In: Cortes P., Mogensen C.E. (eds). The diabetic kidney. Totowa, New Jersey: Humana Press. 2006: 187–200.
62. Kim N.H., Kim K.B., Kim D.L. et al. Plasma and urinary vascular endothelial growth factor and diabetic nephropathy in Type 2 diabetes mellitus. Diabet. Med. 2004; 21: 545–551.
63. Hohenstein B., Hausknecht B., Boehmer K. et al. Local VEGF activity but not VEGF expression is tightly regulated during diabetic nephropathy in man. Kidney Int. 2006; 69: 1654–1661.
64. Fornoni A., Ijaz A., Tejada T. et al. Role of inflammation in diabetic nephropathy. Curr. Diabetes Rev. 2008; 4: 10–17.
65. Бондарь И.А., Климонтов В.В. Патогенез диабетической нефропатии. Иммуновоспалительные факторы. В: Шестакова М.В., Дедов И.И. (ред.). Сахарный диабет и хроническая болезнь почек. М., 2009. C. 109–118.
66. Wong C.K., Ho A.W., Tong P.C. et al. Aberrant activation profile of cytokines and mitogen-activated protein kinases in type 2 diabetic patients with nephropathy. Clin. Exp. Immunol. 2007; 149: 123–131.
67. Goldberg R.B. Cytokine and cytokine-like inflammation markers, endothelial dysfunction, and imbalanced coagulation in development of diabetes and its complications. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009; 94: 3171–3182.
68. Chow F., Ozols E., Nikolic-Paterson D.J. et al. Macrophages in mouse type 2 diabetic nephropathy: correlation with diabetic state and progressive renal injury. Kidney Int. 2004; 65: 116–128.
69. Yonemoto S., Machiguchi T., Nomura K. et al. Correlations of tissue macrophages and cytoskeletal protein expression with renal fibrosis in patients with diabetes mellitus. Clin. Exp. Nephrol. 2006; 10: 186–192.
70. Ruster C., Wolf G. The role of chemokines and chemokine receptors in diabetic nephropathy. Front. Biosci. 2008; 13: 944–955.
71. Banba N., Nakamura T., Matsumura M. et al. Possible relationship of monocyte chemoattractant protein-1 with diabetic nephropathy. Kidney Int. 2000; 58: 684–690.
72. Wang Q.Y., Chen F.Q. Clinical significance and different levels of urinary monocyte chemoattractant protein-1 in type 2 diabetes mellitus. Diabetes Res. Clin. Pract. 2009; 83: 215–219.
73. Mezzano S., Droguett A., Burgos M.E. et al. Renin-angiotensin system activation and interstitial inflammation in human diabetic nephropathy. Kidney Int. 2003; 86 (Suppl.): S64–S70.
74. Mezzano S., Aros C., Droguett A. et al. NF-kappaB activation and overexpression of regulated genes in human diabetic nephropathy. Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 19: 2505–2512.
75. Saito T., Urushihara M., Kotani Y. et al. Increased urinary angiotensinogen is precedent to increased urinary albumin in patients with type 1 diabetes. Am. J. Med. Sci. 2009; 338: 478–80.
76. Patari A., Forsblom C., Havana M. et al. Nephrinuria in diabetic nephropathy of type 1 diabetes. Diabetes. 2003; 52: 2969–2974.
77. Wang G., Lai F.M., Lai K.B. et al. Urinary messenger RNA expression of podocyte-associated molecules in patients with diabetic nephropathy treated by angiotensin-converting enzyme inhibitor and angiotensin receptor blocker. Eur. J. Endocrinol. 2008; 158: 317–322.
78. Rossing K., Mischak H., Dakna M. et al. Urinary proteomics in diabetes and CKD. Am. Soc. Nephrol. 2008; 19: 1283–1290.
79. Merchant M.L., Perkins B.A., Boratyn G.M. et al. Urinary peptidome may predict renal function decline in type 1 diabetes and microalbuminuria. J. Am. Soc. Nephrol. 2009; 20: 2065–2074.

Об авторах / Для корреспонденции

Бондарь И.А. – профессор, зав. кафедрой эндокринологии Новосибирского государственного медицинского университета, д.м.н.
Тел. (383) 315-99-21, e-mail: diabet@oblmed.nsk.ru
Климонтов В.В. – доцент кафедры эндокринологии Новосибирского государственного медицинского университета, д.м.н.

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь