Ранняя терапия болезни Паркинсона разагилином (Азилектом) замедляет прогрессирование заболевания: результаты исследования ADAGIO

Разагилин (Азилект) – ингибитор моноаминооксидазы типа В нового поколения, который в ранее проведенной серии контролируемых исследований (TEMPO, PRESTO, LARGO) продемонстрировал способность уменьшать выраженность основных симптомов паркинсонизма различной тяжести при болезни Паркинсона (БП). Рассмотрены дизайн и результаты исследования ADAGIO - первое клиническое испытание с отложенным стартом при БП, подтвердившее нейропротекторный эффект разагилина при этом заболевании. Важно подчеркнуть безопасность применения разагилина, подтвержденную в исследовании ADAGIO: переносимость препарата была сопоставима с таковой плацебо.

Болезнь Паркинсона (БП) – одно из наиболее частых нейродегенеративных заболеваний, преимущественно проявляющееся характерными двигательными нарушениями в виде сочетания гипокинезии с ригидностью, тремором покоя и постуральной неустойчивостью. Хотя существующие средства лечения, оказывающие преимущественно симптоматическое действие, уменьшают выраженность основных двигательных проявлений заболевания и даже позволяют отсрочить наступление инвалидизации и летального исхода, они не способны предотвратить наступление поздних стадий заболевания с их многочисленными как моторными, так и немоторными проблемами, плохо поддающимися коррекции. В связи с этим крайне актуален поиск новых средств, способных замедлить прогрессирование заболевания.

Дизайн исследования с “отсроченным” стартом

За прошедшее десятилетие многие средства, демонстрирующие в экспериментальных условиях многообещающие результаты, не смогли пройти фильтр клинических испытаний и подтвердить в них способность замедлять прогрессирование заболевания. В то же время ряд уже применяемых противопаркинсонических препаратов, согласно экспериментальным данным, обладает нейропротекторным потенциалом. В подобных случаях возникают сложности оценки нейропротекторного действия, поскольку собственно нейропротекторный эффект трудно отличить от чисто симптоматического эффекта этих средств. Для решения этой задачи в последние годы предложен новый дизайн исследований, предусматривающий т. н. отсроченный старт. Подобные исследования включают две фазы: в первой фазе одна группа пациентов получает активный препарат, а другая – плацебо.

Различия между группами к концу первой фазы исследования могут объясняться как чисто симптоматическим, так и нейропротекторным эффектами препарата. Вторая фаза предполагает назначение активного препарата обеим группам больных, в т. ч. тем, кто ранее получал плацебо. Если препарат оказывает только или по преимуществу симптоматическое действие, то к концу второй фазы состояние пациентов обеих групп, получающих абсолютно одинаковую терапию, сравнивается. Если же к концу второй фазы, несмотря на то, что пациенты обеих групп достаточно длительное время принимают одинаковые средства в одних и тех же дозах, различия между группами сохранятся, это будет свидетельствовать в пользу нейропротекторного эффекта.

Нейропротекторный потенциал разагилина

Разагилин (Азилект) – ингибитор моноаминооксидазы (МАО) типа В нового поколения, который в ранее проведенной серии контролируемых исследований (TEMPO, PRESTO, LARGO) продемонстрировал способность уменьшать выраженность основных симптомов паркинсонизма различной тяжести у больных БП. При этом по симптоматическому эффекту разагилин превосходил ингибитор МАО типа В предшествующего поколения – селегилин.

Одновременно на различных лабораторных моделях паркинсонизма и БП был продемонстрирован нейропротекторный потенциал препарата, который, в частности, заключается в способности тормозить апоптоз, запущенный токсическим действием глутамата, осуществлять индукцию факторов роста. Сравнительные экспериментальные исследования показывают, что по нейропротекторному действию разагилин превосходит селегилин, в т. ч. в силу того, что основной метаболит селегилина – метамфетамин – блокирует нейропротекторное действие, а основной метаболит разагилина – аминоиндан – нет.

Исследования in vitro свидетельствуют, что антиапоптотическая активность разагилина связана с пропаргиловым радикалом и не объясняется собственно торможением активности МАО. Активируя антиапоптотические молекулы (Bcl-2 и Bcl-xL) и связанный с протеинкиназой С митогенактивируемый протеинкиназный путь, а также снижая численность проапоптотических молекул (Bax и Bad), пропаргиловый радикал разагилина предотвращает открытие митохондриальных пор, активацию каспаз и развитие апоптотического каскада. Кроме того, он почти в 6 раз повышает уровень нейротрофического фактора GDNF, увеличивающего выживаемость дофаминергических нейронов in vivo и in vitro. Этот эффект, как показано в эксперименте, может быть связан с активацией нуклеарного фактора kB, общего транскрипционного фактора для GDNF, BDNF, супероксиддисмутазы и Bcl-2.

Исследование TEMPO

В ранее проведенном контролируемом клиническом исследовании TEMPO у 404 больных с ранней стадией БП показано, что разагилин в дозе 1 и 2 мг/сут уменьшает выраженность симптомов паркинсонизма, снижая оценку по Унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона (UPDRS) соответственно на 4,2 и 3,5 балла, однако к концу 6-го месяца состояние пациентов вернулось к исходному [4]. Вслед за 6-месячной плацебо-контролируемой фазой исследования проводилась открытая фаза, в течение которой все наблюдавшиеся пациенты принимали разагилин в дозе 2 мг. К концу года наблюдения оценка по UPDRS повысилась по сравнению с исходным уровнем во всех группах, однако пациенты, принимавшие в течение года разагилин в ...

Левин О.С.