Распределение генотипов интерлей­­­­­ки­­­­на-1β, интерлейкина-6, интерлейкина-10, фактора некроза опухолей-α, фактора роста сосудистого эндотелия у женщин с постменопаузальным остеопорозом

Цель исследования. Оценить роль генетических факторов при остеопорозе и связанных с ним переломов у женщин в постменопаузальном периоде.
Материал и методы. Проведено клинико-генетическое обследовано 413 человек. Из них 375 человек составили контрольную группу здоровых женщин пожилого возраста без признаков остеопороза и 38 женщин с остеопорозом, аналогичного возраста, с длительностью менопаузы более 5 лет. Исследованы семь полиморфизмов, локализованных в промоторных регионах генов интерлейкинов (IL): TNF-α в позициях С-863А, G-308A, G-238A, IL-1β T-31C, IL6 G-174C, IL-10 C-592A, VEGFA С-2578А. Анализ исследуемых полиморфизмов проводили с использованием метода рестрикционного анализа продуктов амплификации (ПДРФ-анализ).
Результаты исследования. Показано, что в характере распределения комбинаций генотипов IL-1, -6, -10, TNF-α в трех позициях и VEGFА у пожилых женщин в менопаузе с развившимся остеопорозом имеется ряд существенных отличий от распределения в группе пожилых женщин в менопаузе с нормальной минеральной плотностью кости. Разработанный алгоритм расчета комбинированных генетических признаков, включающих комбинации всех 7 исследованных полиморфизмов, позволил выявить ряд высоко достоверных ассоциаций с развитием остеопороза.
Заключение. Высокие значения показателя отношения шансов и специфичности полученных показателей связаны с выявлением большого числа генетических комбинаций у женщин с постменопаузальным остеопорозом, практически отсутствующих в сопоставимой группе женщин в менопаузе с нормальной минеральной плотностью костной ткани.

Исследования в области генетики остеопороза активно проводятся в различных странах уже более 20 лет. Наибольшее внимание привлекают попытки выявить ассоциированность аллелей различных кандидатных генов с ранним развитием остеопороза и связанных с ним переломов у женщин в постменопаузальном периоде, что, естественно, связано с широким распространением этого состояния и с его тяжелыми социальными последствиями. Основное внимание было привлечено к исследованиям ассоциированности постменопаузального остеопороза (ПМОП) с полиморфизмами гена рецептора витамина D и коллагена 1 типа 1 и 2, а также генов остеокальцина, остеонектина, остеопонтина и т.п. [27]. Исследования, продолжающиеся в этой области, до сих пор не дали пригодных для клинической практики результатов как ввиду слабой степени ассоциированности отдельных SNP (single-nucleotide polymorphism) с заболеванием, так и ввиду значительных этнических, географических, диетологических, возрастных и других средовых факторов воздействия.

Проводимые в настоящее время полногеномные исследования на больших выборках показывают новые области генетической предрасположенности к развитию остеопороза, например, на хромосомах 1 и 5, и новые гены, продукты которых ранее не рассматривались в качестве участников патогенеза остеопороза [12]. Эти исследования ввели в круг внимания многих научных центров гены цитокинов, ввиду их очевидного участия в регуляции процессов ремоделирования костной ткани.

Одно из центральных мест в этих исследованиях занял ген интерлейкина-6 (IL-6) и ген его рецептора, ввиду их центральной роли в регуляции процессов воспаления и остеогенеза [15, 30]. Не меньший интерес вызвало исследование ассоциированности ПМОП с генотипами других провоспалительных цитокинов – IL-1 [14] и фактора некроза опухоли-α (TNF-α) [11, 21, 26]. Например, исследования ПМОП у японских женщин выявили ассоциированность его развития среди женщин старше 56 лет, находящихся в менопаузе свыше 10 лет, с аллелями гена TNF-α в точках полиморфизма -857, -863 и -1031, причем частота выявляемости аллелей -863А и -1031С среди женщин с низкой минеральной плотностью костной ткани (МПКТ) была практически в два раза выше, чем у женщин с нормальной
МПКТ в поясничном отделе позвоночника [17]. Проведенный линейный регрессионный анализ показал, что общее число редких аллелей, помимо индекса массы тела и числа лет после менопаузы, может являться независимым предиктором ПМОП.

Однако эти исследования имеют недостатки, связанные с попытками анализа ассоциированности ПМОП с отдельными генотипами или аллелями генов цитокинов, что приводит к получению результатов, достоверных при групповом популяционном анализе, но слабо интерпретируемых в реальной клинической практике при разработке персонализированных критериев прогноза раннего развития ПМОП у конкретной женщины с ее индивидуальным генотипом. Исходя из этого нами проведено исследование частоты встречаемости сочетания генотипов ряда цитокинов, выявляемых у каждой женщины, как единого комплексного генетического признака в группах женщин с развивавшимся ПМОП в сопоставлении с аналогичной по возрасту и длительностью менопаузы группой женщин с нормальными показателями МПКТ.

Цель исследования. Оценить роль генетических факторов при остеопорозе и связанных с ним переломов у женщин в постменопаузальном периоде.

Материал и методы исследования

Всего были обследованы 413 человек. Из них 375 человек составили контрольную группу здоровых
женщин без признаков остеопороза пожилого возраста (средний возраст 62,1±6,56 года). С целью
оценки роли генетических факторов при остеопорозе обследованы 38 женщин в возрасте старше
58,8±6,6 года с длительностью менопаузы более 5 лет. Все женщины дали согласие на участие в
исследовании. Протокол исследования одобрен этическим комитетом НИИКЭЛ СО РАМН.

Остеопороз был верифицирован по Т-критерию на уровнях поясничного отдела позвоночника
и проксимального отдела бедренной кости, по данным DXA – ниже -2,5 SD (ВОЗ, 1994, ISCD, 2007). Патологических переломов в анамнезе у пациенток не было. У всех обследованных были исключены другие заболевания или регулярный прием лекарственных средств, ведущих к снижению костной массы. Все женщины относились к одной социально-экономической группе (по характеру питания, экономическим показателям, жилищно-бытовым условиям и т.д.), а также не имели профессиональных вредностей. Больным каждой группы проведены денситометрические исследования. МПКТ поясничного
отдела позвоночника (в передне-задней проекции) и проксимального отдела одной из бедренных костей определялась с помощью двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Измерение проводилось на аппарате «Lunar Prodigy» корпорации «GE» (США). Для оценки использовался автоматически вычисляемый Т-критерий, т.е. количество стандартных отклонений в разнице между средним показателем исследуемого участка у лиц соответствующих пола и расы в возрасте 20–45 лет и полученным у данного пациента результатом.

Ген...

Коненков В.И., Королев М.А., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Лапсина С.А., Зонова Е.В., Орлов Д.Н., Королева Е.Г.