Медицинский Вестник №24 (409) / 2007
Развитие нейропротекторных стратегий в лечении острого ишемического инсульта
Понимание механизмов повреждающего действия острой церебральной ишемии развивалось на протяжении последних десятилетий. Установлено, что степень повреждающего действия ишемии определяется прежде всего глубиной и длительностью снижения мозгового кровотока. Анализ динамики развертывания молекулярных и биохимических механизмов, запускаемых острой фокальной ишемией мозга, установил четкую временную последовательность их “включения”.
Ишемический каскад характеризуется протеканием сложных и многоуровневых процессов, различные аспекты которых активируются в зависимости от времени начала ишемии, выраженности снижения кровотока, общего метаболического окружения. Каждый этап ишемического каскада является потенциальной мишенью для терапевтических воздействий. Чем раньше прерывается каскад, тем больший эффект можно ожидать от терапии.
В многочисленных экспериментальных исследованиях на животных моделях инсульта с перманентной окклюзией и отсроченным началом лечения было показано, что применение нейропротективных препаратов позволяет сохранить жизнеспособной значительную часть ишемизированной ткани. Однако в настоящее время сохраняется разрыв между результатами доклинических и клинических исследований нейропротективных препаратов при остром инсульте.
Большое количество нейропротективных препаратов продемонстрировало различную степень эффективности в доклинических испытаниях, но не показало положительных результатов при клиническом применении. Несмотря на воодушевляющие экспериментальные данные, ни один из этих нейропротекторов не показал достоверного улучшения исхода у больных с инсультом.
Мишенью большинства исследованных ранее нейропротективных препаратов был какой-либо один аспект сложного ишемического каскада. Вероятно, что наиболее эффективными являются препараты с множественным воздействием на различные звенья ишемического каскада, на общие конечные механизмы повреждения вещества мозга.
Тесная взаимосвязь всех отдаленных последствий ишемии, а также общность их триггерных механизмов позволяют наряду с локальным воздействием на них использовать модулирующие влияния через системы регуляторов, осуществляющих контроль за экспрессией вторичных клеточных мессенджеров, цитокинов и других сигнальных молекул, а также за запуском генетических программ апоптоза, антиапоптозной защиты, усиления нейротрофического обеспечения. Такие регуляторные (модуляторные) влияния устраняют общую дезинтеграцию во взаимодействии сложных и часто разнонаправленных молекулярно-биохимических механизмов, восстанавливая их нормальный баланс. Особо важную роль играют эндогенные регуляторы функций ЦНС — нейропептиды. Эти соединения свободно проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают многостороннее действие на ЦНС, что сопровождается высокой эффективностью и выраженной направленностью действия при условии их очень малой концентрации в организме.
Особенностью структуры нейропептидов является наличие нескольких лигандных групп связывания, предназначенных для разных клеточных рецепторов. Это одно из “молекулярных объясн...
