Рецептивность эндометрия у больных доброкачественными заболеваниями матки в сочетании с бесплодием до и после оперативного лечения

Цель. Оценка рецептивности эндометрия у больных с доброкачественными заболеваниями матки в сочетании с бесплодием до и после оперативного лечения.
Материалы и методы. На первом этапе исследования в отделении оперативной гинекологии было проведено обследование и хирургическое лечение 1466 пациенток с доброкачественными заболеваниями матки и бесплодием перед проведением программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Лечение бесплодия было проведено в протоколе ЭКО с контролируемой стимуляцией яичников и переносом в полость матки эмбрионов или в цикле с переносом в полость матки ранее криоконсервированных эмбрионов (криопротокол). Гистологическое и иммуногистохимическое (ИГХ) исследование пайпель-биоптатов эндометрия проведено в период «окна имплантации» в циклах до оперативного лечения и перед проведением ЭКО у 60 пациенток с доброкачественными заболеваниями матки и бесплодием (аденомиоз, миома, внутриматочная перегородка, полипы эндометрия и внутриматочные синехии) и у 10 пациенток с трубно-перитонеальным фактором бесплодия без патологии эндо- и миометрия.
Результаты. При ИГХ-исследовании биоптатов эндометрия нами выявлены статистически значимые различия в экспрессии маркеров рецептивности эндометрия (эстрогеновых (ER) и прогестероновых (PR) рецепторов, лейкемия-ингибирующего фактора (LIF), сосудисто-эндотелиального фактора роста А (VEGF-A), клаудина (CLDN-5), матриксных металлопротеиназ (MMP-2,9), семейства НОХ-генов (НОХА-10 и НОХА-11)) у больных до и после хирургического лечения и контрольной группы.
Заключение. Доброкачественные заболевания матки оказывают негативное влияние на рецептивность эндометрия, что выражается в умеренной экспрессии PR, в низком уровне стромального прогестерон-эстрогенового индекса (СПЭИ), в среднем уровне экспрессии LIF, низком и среднем уровне экспрессии интегрина, низкой экспрессии VEGF-A, умеренной экспрессии MMP2 и низкой экспрессии MMP9, слабой экспрессии HOXA10 и HOXA11. После хирургического лечения отмечено статистически значимое улучшение рецептивности эндометрия: увеличение уровня экспрессии PR- и ER-рецепторов, нормализация уровня СПЭИ, увеличение уровня экспрессии LIFR, интегрина, VEGF-A.

Развитие и распространенность вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в настоящее время во многом расширили возможности лечения бесплодия. Однако, по данным РАРЧ, в России частота наступления беременности при проведении ЭКО за последние 5 лет практически не изменилась и составляет в расчете на цикл 31,5%, на пункцию – 32,4%, на перенос эмбрионов – 38,4% [1, 2]. Исход программы ЭКО зависит от множества факторов, наиболее значимыми из которых являются качество получаемых для оплодотворения ооцитов и эмбрионов, а также готовность эндометрия к имплантации бластоцисты [3, 4].

При этом на качество эмбрионов максимально влияют возраст пациентки и генетические факторы, тогда как на состояние эндометрия существенно воздействует гинекологическая патология [5, 6].

Пролиферация и дифференциация эндометрия контролируется стероидными гормонами яичника. Взаимодействие функционально полноценных рецепторов ткани эндометрия (ER – эстрогеновые рецепторы, PgR – прогестероновые рецепторы) и соответствующих стероидных гормонов играет решающую роль в их воздействии на эндометрий [4, 7].

Одним из важнейших факторов регуляции процесса адгезии и инвазии эмбриона признан лейкемия-ингибирующий фактор (LIF, Leukemia inhibitory factor) [4, 8–10]. Адекватная васкуляризация эндометрия необходима для совершения процесса имплантации. В этом процессе ключевая роль отводится cосудистому эндотелиальному фактору роста А (VEGF-A) [4, 8], который является основным ангиогенным фактором, регулирующим рост новых кровеносных и лимфатических сосудов в эндометрии человека [7, 11].

Распространение трофобласта в строму матки сопровождается лизисом базальных мембран путем активации протеолитических ферментов, в большей степени матриксных металлопротеиназ (MMP). Основными энзимами имплантации являются желатиназы (ММР-2, ММР-9), обеспечивающие инвазию трофобласта в децидуальную ткань и сосудистую сеть [9].

Достоверными маркерами эндометриальной функции и готовности эндометрия к имплантации являются адгезионные молекулы, роль которых стала интенсивно изучаться в последнее время. Интегрины, экспрессия которых возрастает в середину лютеиновой фазы, были определены как маркеры «окна имплантации». Принимая во внимание его экспрессию и локализацию, интегрин αVβ3 был предложен как потенциальный рецептор эмбрионального прикрепления [9].

Семейство НОХ-генов также участвует в росте, дифференциации и рецептивности эндометрия. Уровень экспрессии НОХА-10 значительно возрастает в среднюю и позднюю секреторную фазу менструального цикла и регулирует образование пиноподий, интегрина aVb3 [8].

К числу наиболее часто встречающихся нозологических форм, входящих в структуру бесплодного брака, относятся так называемые маточные формы бесплодия (50%) [6]. Любой патологический процесс, нарушающий анатомо-функциональное состояние матки, может способствовать формированию бесплодия. Выделяют врожденные и приобретенные поражения матки. У женщин с бесплодием наиболее часто выявляют следующие пороки развития матки: седловидную матку, внутриматочную перегородку, двурогую или однорогую матку. К приобретенным изменениям относят миому матки, хронический эндометрит, полипы и гиперплазию эндометрия, внутриматочные синехии.

Несмотря на многочисленные сведения, касающиеся механизмов возникновения бесплодия при аденомиозе, миоме матке, различной внутриматочной патологии, данные о рецептивности эндометрия при бесплодии у таких больных немногочисленны.

Цель исследования: оценка рецептивности эндометрия у больных с доброкачественными заболеваниями матки в сочетании с бесплодием до и после оперативного лечения.

Материалы и методы

На первом этапе исследования в отделении оперативной гинекологии (зав. отделением – д.м.н., профессор, академик РАН Адамян Л.В.) ФГБУ «НМИЦ АГиП им. В.И. Кулакова» было проведено обследование и хирургическое лечение 1466 пациенток с доброкачественными заболеваниями матки и бесплодием перед проведением программы ЭКО.

Пациенткам, которые были включены в исследование, было проведено лечение бесплодия в протоколе ЭКО (ЭКО+ИКСИ) с контролируемой стимуляцией яичников и переносом в полость матки эмбрионов или в цикле с переносом в полость матки ранее криоконсервированных эмбрионов (криопротокол) в отделении вспомогательных технологий в лечении бесплодия им. проф. Б.В. Леонова (зав. отделением – д.м.н. Калинина Е.А.) ФГБУ «НМИЦ АГиП им. академика В.И. Кулакова». Все пациентки соответствовали основным критериям включения (возраст от 18 до 40 лет, нормальный овариальный резерв, информированное согласие на участие в исследовании).

Гистологическое и иммуногистохимическое (ИГХ) исследования эндометрия были проведены в патолого-анатомическом отделении (зав. отделением – д.м.н., профессор Щеголев А.И.).

Исследование выполнено на пайпель-биоптатах эндометрия с помощью аспирационной кюретки Pipelle de Cornier (Laboratorie C.C.D., Франция), взятых в период «окна имплантации» (6–8-й день после овуляции по данным ультр...

Козаченко И.Ф., Файзуллина Н.М., Щеголев А.И., Адамян Л.В.