Рецептивность эндометрия в программе экстракорпорального оплодотворения

В статье обсуждаются механизмы влияния стимуляции суперовуляции на рецептивность эндометрия в программах экстракорпорального оплодотворения. Представлены морфологические характеристики эндометрия в стимулированных циклах. Описаны особенности экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, а также других маркеров рецептивности эндометрия (пиноподии, лейкемия-ингибирующий фактор, интегрины) в естественных и стимулированных циклах. Показаны изменения профиля экспрессии генов в эндометрии стимулированных циклов.

Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) приобретают все большее значение в лечении различных форм бесплодия. Однако частота наступления клинической беременности и родов живым плодом не превышает 33 и 24,8% соответственно [1]. Известно, что эффективность программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) во многом зависит от функциональной зрелости и готовности эндометрия к имплантации, а также от синхронизации с развитием эмбриона. Эндометрий восприимчив для эмбриона только в течение ограниченного периода времени максимальной рецептивности. Это так называемое «окно имплантации», период которого составляет несколько дней – примерно с 20-го по 24-й день нормального менструального цикла, на 6–10-й день после пика лютеинизирующего гормона (ЛГ) [2– 4]. Хорошо известно, что уровень сывороточных гормонов в естественном менструальном цикле, который предопределяет развитие эндометрия, значительно меняется в стимулированных циклах программ ЭКО, в связи с чем «окно имплантации» может изменяться во времени или отсутствовать [5].

Неблагоприятное воздействие стимуляции суперовуляции на рецептивность эндометрия было продемонстрировано в исследовании J.H. Check и соавт. (1992), в котором частота имплантации была значительно ниже у доноров ооцитов, чем у соответствующих по возрасту и качеству эмбрионов реципиентов [6]. Доказательством негативного влияния овариальной стимуляции на рецептивность эндометрия также является более высокая частота имплантации, клинической и прогрессирующей беременности в криоциклах ВРТ [7]. В исследованиях, оценивающих эндометрий в стимулированных циклах ЭКО в сравнении с натуральным циклом, были выявлены преждевременная секреторная трансформация и изменение экспрессии маркеров рецептивности в постовуляторную и раннюю лютеиновую фазы, что, возможно, приводит к несинхронному взаимодействию между жизнеспособным эмбрионом и рецептивным или субрецептивным эндометрием. Кроме того, в лютеиновой фазе стимулированного цикла изменяется профиль экспрессии генов эндометрия. Так, в протоколах с антагонистом гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) снижается экспрессия генов HOXA 10 в строме эндометрия [8].

Однако данные о влиянии овариальной стимуляции на эндометрий противоречивы. Так, результаты исследований M.H. Van der Gaast и соавт. (2008) не выявили различий в экспрессии различных маркеров рецептивности эндометрия при сравнении натуральных и стимулированных циклов [9]. A.J. Levi и соавт. (2001) также не обнаружили доказательств негативного влияния овариальной стимуляции на рецептивность эндометрия [10].

Факторы, влияющие на эндометрий в стимулированных циклах

Влияние агонистов и антагонистов ГнРГ. Эффект стимуляции яичников на созревание эндометрия в день получения ооцитов в циклах без отмены переноса был изучен в протоколах как с агонистами ГнРГ (аГнРГ), так и с антагонистами ГнРГ (антГнРГ) [11, 12]. Было высказано предположение, что использование антГнРГ может оказывать более негативное влияние на эндометрий по сравнению с аГнРГ [13]. Однако в некоторых исследованиях показано, что эндометрий в протоколе с антГнРГ больше соответствует натуральному циклу, чем в протоколе аГнРГ [14]. Использование аГнРГ в «длинном» протоколе приводит к глубокой десенситизации гипофиза. В исследованиях секреции гонадотропинов гипофизом после введения аГнРГ показано, что эти нарушения остаются по крайней мере в течение 14 дней после прекращения введения препаратов, то есть в течение всей лютеиновой фазы. Изменения сохраняются даже при непродолжительном введении аГнРГ в фолликулярной фазе стимулированного цикла [2]. Было высказано предположение, что в отличие от аГнРГ, использование антГнРГ не может повлиять на секрецию ЛГ в лютеиновой фазе стимулированного цикла, так как гипофиз сохраняет способность реагировать на эндогенный ГнРГ [2]. Однако в ряде исследований уровень ЛГ в лютеиновую фазу при использовании антГнРГ был низким [2]. Таким образом, использование как аГнРГ, так и антГнРГ приводит к снижению секреции ЛГ в лютеиновой фазе стимулированного цикла, а значит, к нарушению функции желтого тела и низким уровням прогестерона. Также не может быть исключен прямой эффект аналогов ГнРГ на эндометрий. Поскольку клетки эндометрия экспрессируют мРНК рецепторов ГнРГ, лечение антГнРГ может негативно влиять на рецептивность эндометрия [2].

Высокий уровень половых стероидов в сыворотке крови. Развитие и рост нескольких фолликулов в результате гормональной стимуляции яичников увеличивает количество полученных эмбрионов, доступных для переноса. При этом стимуляция яичников вызывает закономерное увеличение сывороточного уровня эстрадиола (Е2) и прогестерона, что по механизму обратной связи приводит к нарушению секреции ЛГ гипофизом и к снижению его уровня в сыворотке крови [2]. Кроме того, известно, что существенные изменения сывороточного уровня стероидных гормонов могут влиять на экспрессию рецепторов в эндометрии, нарушая тем самым его рецептивность.

В ряде работ было показано, что в циклах стимуляции встречается...

Митюрина Е.В., Перминова С.Г., Демура Т.А., Галлямова Е.М.