Рефлюкс-нефропатия у детей: ранняя диагностика и мониторинг

Пузырно-мочеточниковый рефлюкс (ПМР) является наиболее частой формой обструктивных уропатий у детей. Среди осложнений ПМР наиболее частым является рефлюкс-нефропатия (РН), которая неизбежно приводит к формированию хронической почечной недостаточности (ХПН). Ведение пациентов с терминальной стадией ХПН требует больших материальных затрат, а единственный способ их излечения – трансплантация почки. Своевременное проведение ренопротективной терапии является ключевым звеном пролонгирования функции собственных почек. В настоящее время высока потребность в разработке высокочувствительных и малоинвазивных методов ранней диагностики РН. В данном обзоре освещены молекулярные механизмы формирования и прогрессирования фиброза почек. Рассмотрены возможности инструментальных и молекулярных методов его диагностики. Особое внимание уделено неинвазивным высокочувствительным методам регистрации минимальных изменений почечной паренхимы при РН. Рассмотрены потенциальные маркеры, которые могут быть использованы для диагностики и прогнозирования течения РН.

Пузырно-мочеточниковый рефлюкс (ПМР) – одна из наиболее частых форм врожденных обструктивных уропатий у детей, при которой имеется нарушение замыкательной функции уретеровезикального соустья, приводящее к обратному току мочи в верхние отделы мочевыводящих путей (МВП) [1]. Диагностика и тактика лечения ПМР у детей в настоящее время унифицированы, однако нет единого взгляда клиницистов относительно вопросов прогнозирования и профилактики осложнений ПМР [2, 3]. Доказано, что ПМР может быть основной причиной персистенции хронического воспаления в мочевыводящих путях [4], а наиболее тяжелым осложнением является рефлюкс-нефропатия (РН), которая приводит к формированию хронической болезни почек (ХБП) [5, 6]. РН характеризуется интерстициальным воспалением, фиброзом паренхимы, дилатацией и атрофией канальцев разной степени выраженности и в 25–60% случаев становится причиной терминальной стадии ХБП на фоне ПМР [7].

Экспериментально подтверждено, что возникновение острого воспаления мочевыводящих путей с последующим развитием РН возможно даже при однократном забросе инфицированной мочи в вышележащие отделы [8]. Известно о развитии РН только при комбинации ПМР и инфекции МВП (ИМВП) [9]. ПМР играет ключевую роль в инициации фиброза паренхимы почек и диагностируется у 30–60% детей с фиброзом паренхимы почек, у 100% детей и 50% взрослых с сочетанием фиброза паренхимы и хроническим пиелонефритом, у 30–50% детей с рецидивирующим пиелонефритом. При этом фиброз паренхимы почек более характерен для пациентов с пиелонефритом, нежели для «стерильного» рефлюкса, а частота его возникновения коррелирует со степенью ПМР [10].

M. Hunziker и соавт. [11] показали, что своевременные диагностика и лечение ПМР позволяют предотвращать повреждение почек у детей и замедлять прогрессирование уже имеющейся РН. Однако другие авторы указывают на возникновение РН после устранения воспаления мочевыводящих путей на фоне ПМР, что требует дополнительных исследований для определения факторов риска и изучения механизмов фиброза почечной паренхимы [12]. Таким образом, для урологов, нефрологов и других специалистов, сталкивающихся с ПМР у детей, необходимо помнить, что, несмотря на устранение рефлюкса, риск развития РН и ХБП у данной когорты пациентов достигает 30–60%, а вопросы ранней диагностики и своевременной нефропротективной терапии остаются открытыми.

В настоящее время нет единого мнения в вопросах терминологии, что связано с отсутствием четкого понимания механизмов инициации и первичной локализации фиброза почечной паренхимы. В современных исследованиях используются следующие термины: «рефлюкс-нефропатия» [3, 6, 9], «cморщивание почки» [10], «рубцевание почек» [13], «фиброз почек» или «нефросклероз» [14]. «Рубцевание почек» – термин, применяемый для описания фибротических изменений при различных инструментальных методах визуализации (статическая нефросцинтиграфия, МРТ, УЗИ). В зависимости от локализации поражения нефрона фиброз почек и нефросклероз часто разделяют на гломерулосклероз и тубулоинтерстициальный фиброз. В МКБ-10 не существует понятия «рефлюкс-нефропатия», но в разделе «Тубулоинтерстициальные болезни почек» (N10-N16) имеется N13 «Обструктивная уропатия и рефлюкс-уропатия». Таким образом, требуется консолидация усилий различных специалистов: урологов, нефрологов, педиатров, семейных врачей, для достижения консенсуса в единой терминологии и разработки стандартов ранней диагностики, лечений и профилактики РН у детей с ПМР.

Ключевые звенья в патогенезе РН у детей с ПМР

Известно, что в основе развития фиброза лежит ремоделирование тубулоинтерстициальной ткани, которое предопределяет скорость прогрессирования ХБП и выражается в неспецифическом воспалении интерстиция бактериальной и абактериальной природы с вовлечением канальцев, кровеносных и лимфатических сосудов. Исход данного процесса представлен межуточным фиброзом, атрофией канальцев и вторичным сморщиванием гломерул, которые составляют морфологический субстрат РН [6].

Факторы риска развития РН

Как в эмбриональном, так и в более позднем периоде формирования мочеточника и нижних мочевыводящих путей (НМВП) решающее значение имеют сигнальные системы, неспецифические для данных органов [15]. К ним относятся рецепторы с тирозинкиназной активностью (гены Gdnf, Ret), сигнальная система Wnt (гены Ctnnb1, Wnt7b, Wnt9b, Fzd1), сигнальная система Hedgehog (гены Shh, Gli3, Smo, Tshz3), сигнальная система TGF-β (трансформирующий фактор роста β; гены Bmp4, Smad4), ядерный рецептор ретиноевой кислоты (гены Rara, Rarb), гены ренин-ангиотензиновой системы (гены Agt, Ren, Agtr1, Agtr2). Некоторые заболевания НМВП, такие как ИМВП, и полиморфизм генов модифицируют активность этих сигнальных систем, что в конечном итоге приводит к возрастанию риска развития как ПМР, так и РН [16].

Риск развития РН определяется еще и уровнем внутрилоханочного давления. Повышение внутриканальцевого давления приводит к повреждению тубулоэпителиальны...

О.Л. Морозова, Д.А. Морозов, Д.Ю. Лакомова, В.В. Яковлев, В.В. Ростовская, И.А. Будник, Л.Д. Мальцева