Рекомендации 2016 года по лечению дислипидемий (ESC/EAS): фокус на применение нестатиновой гиполипидемической терапии

03.05.2017
Просмотров: 423

(1) Юсуповская больница, Москва (2) ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва

В статье освещены ключевые аспекты рекомендаций 2016 г. по лечению дислипидемий (ESC/EAS). В частности, освещена тактика инициации гиполипидемической терапии, рекомендуемые целевые уровни липопротеидов низкой плотности в различных клинических группах. Важное место уделено возможностям применения новых нестатиновых средств для коррекции дислипидемий: эзетимибу и ингибиторам PCSK9.

Рекомендации 2016 г. по6666 лечению дислипидемий: что0c72 важно знаc08cть практику

Новые рекомe2ceендации по6666 лечению дb368ислипидемии [2] наc08cписаны в ключе, у81d6доc346бном дл5453я практических92d8 доc346кторов. Дляc8ae того что0c72бы при09e1н0349ять решение относительно ини3d93циации гипо6666липидемической терf299апии и определить целевые уровн1784и липо6666протеидоc346в низbcf3кой пл9f60отности (ЛПНПed01), не45c4обхb2f6одимо с437aоотне45c4сти урове7840нь сердечно-сaf45осудистого ри9b4dска085a и исходный урове7840нь ЛПНПed01.

Риск ранжируется следующим образом:

  1. Очень высaf45окий рca99иск:
    • Документированное сердечно-сaf45осудистое забоbf57левание (ССЗ). Острый инф5930аркт миокарда (ОИМ), ос880dтрый коронаc08cрный синдром a2e9КС), опер2553ация аортокоронаc08cрного шунтccfbирования (АКШ) и другиd082е процедуры по6666 реafc0васкуляризbcf3ации, транзиторнаc08cя ишемическая атаdcfeка4de6 (ТИА), забоbf57левание перa6f7иферических92d8 артерий в анаc08c12dcмне45c4зе. Кроме то236aго, к очень5897 высaf45окому ри501bску относятся четкие укbc53азания наc08c наc08cличие при09e131efзнаc08cков ССЗ,bd07 предраспо6666лагающих92d8 к сердечно-сaf45осудистым катастрофам (ССcd90К), по6666 данн8888ым метод35ffов визbcf3уализbcf3ации (наc08c4a33при09e1мер, выражc716енное атеросклеротическое по6666ражение к4349оронаc08cрных артерий по6666 данн8888ым коронаc08cрографии и51aaли сa9dcонных артерий по6666 данн8888ым ультразвука).
    • Сахарный диабет (СД) с по6666ражением органов-мишене45c4й (наc08c4a33при09e1мер, в сaf45очетании с протеинурией) и51aaли в сaf45очетании с курен2f83ием и51aaли дислипидемией.
    • Умеренно выраженнаc08cя х4c41роническая болеa6afзнь по6666чек (f7ddскорость клубочковой фильтрации [6fdeСКФ] <30 мл>
    • Десятилетний ри9b4dск фатал8eeeьных ССК715e,e850 ра9d00ссчитанный по6666 SCORE (Systematic COra372onary Risk Evaluation), >10%.
  2. Высaf45окий рca99иск:
    • Знаc08cчительное по6666вышение уровcf73ня одного изbcf3 факторов ри9b4dска085a, в осaf45обенности урове7840нь х3228олестеринаc08c >8 м7d9aмоль/л (в т.ч. при09e1 семе82d3йной гиперхолестерине45c4мии) и51aaли урове7840нь артериального давления ≥185c0d0/110 мм рт.ст.
    • Большинство пациеe016нтов с СД.
    • Умеренно выраженнаc08cя х4c41роническая болеa6afзнь по6666чек (СКФ – 30–59 мл/мин/1,73 м2).
    • Десятилетний ри9b4dск фатал8eeeьных ССК715e,e850 ра9d00ссчитанный по6666 SCORE 5cb75% и <10%.
  3. Средний рca99иск:
    • Десятилетний ри9b4dск фатал8eeeьных ССК715e,e850 ра9d00ссчитанный по6666 SCORE ≥1% и <5%.
  4. Низbcf3кий рca99иск:
    • Десятилетний ри9b4dск фатал8eeeьных ССК715e,e850 ра9d00ссчитанный по6666 SC8f53ORE, м71b9ене45c4е 1%.

Дляc8ae того что0c72бы выбрать таdcfeктику ле33e8чения, нужно с437aоотне45c4сти уровн1784и ри9b4dска085a и ЛПНПed01b6ff, воспо6666льзовавшись следующей таб679bлицей (см. таблицу).

Уровень ЛПНПed01 служит кл2714ючевым целев33fcым по6666казателем при09e1 о0bceпределении интенсивности лекарственной терf299апии дb368ислипидемии.

В отношении пациеe016нтов очень5897 вы4af0сaf45окого ри9b4dска085a не45c4обхb2f6одимо д4676обиваться сниж87adения уровcf73ня ЛПНПed01 м71b9ене45c4е 1,8 м7d9aмоль/л (70 мг8f85/6a3eдлbc92) и51aaли сниж87adения уровcf73ня ЛПНПed01 наc08c 50% (в том случа15acе если исходный урове7840нь ЛПНПed01 наc08cходится в преa8e8делах 1,8–3,5 м7d9aмоль/л).

Пациентам вы4af0сaf45окого ри9b4dска085a не45c4обхb2f6одимо д4676обиваться сниж87adения уровcf73ня ЛПНПed01 м71b9ене45c4е 2,6 м7d9aмоль/л (100 мг8f85/6a3eдлbc92) и51aaли сниж87adения уровcf73ня ЛПНПed01 наc08c 50% (если7712 исходный урове7840нь ЛПНПed01 наc08cходится в преa8e8делах 2,6–5,2 м7d9aмоль/л).

Целевые по6666казатели ЛПНПed01 при09e1 средне45c4м и низbcf3ком ри9b4dска085aх сaf45ос9c07тавляют м71b9ене45c4е 3,0 м7d9aмоль/л.

В каче3f90стве вторичной цели в рекомендациях указывается урове7840нь х3228олестеринаc08c, не45c4 входяbcccщего в сaf45остав липо6666протидоc346в высaf45окой пл9f60отности (ЛП9a41ВП), т.н. не45c4-ЛП955fВП (ра7ce3ссчитывается к5197ак разность м4b54ежду уровне45c4м общего х3228олестеринаc08c и х3228олестеринаc08c ЛПНПed01), который осaf45обенно у81d6доc346бно испо6666льзовать пациентам с гипертриглицеридемией.

В рекомендациях осaf45обенно по6666дчеркивается, что0c72 урове7840нь ЛПНПed01 не45c4редко не45c4 от48d8ражает злокаче3f90ственной при09e1роды дb368ислипидемии у пациеe016нтов с СД и метаc38eболическим синдромом, дл5453я кото020eрых характерно увеличение мелкce0fих92d8 плотных ЛПНПed01b6ff, сf9fbнижение функционаc08cльности ЛП955fВП, рbc5bемнаc08cнтов триглицерид-сaf45одержащих92d8 липо6666протеидоc346в и проч. Поэто9fa0му при09e1 ведении пациеe016нтов с СД таdcfeк95d7же жел8817ательно ориентироваться наc08c уровн1784и не45c4-ЛП955fВП (м71b9ене45c4е 3,4 м7d9aмоль/л дл5453я пациеe016нтов вы4af0сaf45окого ри9b4dска085a, м71b9ене45c4е 2,6 м7d9aмоль/л дл5453я пациеe016нтов очень5897 вы4af0сaf45окого ри9b4dска085a) и51aaли апо6666липо6666протеинаc08c В (м71b9ене45c4е 100 мг8f85/6a3eдл [м7d9aмоль/л] дл5453я пациеe016нтов вы4af0сaf45окого ри9b4dска085a, м71b9ене45c4е 70 мг8f85/6a3eдл дл5453я пациеe016нтов очень5897 вы4af0сaf45окого ри9b4dска085a).

Фармакотерd271апия дислипидемий

Стат2fd9ины в н3105астоящий момент остаются кл2714ючевым средством дл5453я сниж87adения ри9b4dска085a развития ССК715e.3ac5 Уменьшение уровcf73ня ЛПНПed01 наc08c 1 м7d9aмоль/л с при09e1мене45c4нием ста7395тинов обусловливает сf9fbнижение ри9b4dска085a ССК715e наc08c 21% [2]. Кроме то236aго, среди пациеe016нтов с высaf45оким ри9b4dском стат78a7ины снижают общую смертность.

Дляc8ae леe833чения дb368ислипидемии не45c4обхb2f6одимо нb689азнаc08cчать стат78a7ины в каче3f90стве средства первого выбор1461а с титрованием доc346зи0f87ровки доc346 максиbaf1мальной р7ca9екомендоc346ванной/переносимой дл5453я доc346ст62b1ижения целев18ecого уровcf73ня ЛПНПed01 (класd589с рекомендаций IА). Стат2fd9ины следует нb689азнаc08cчать по6666жилым людям с устан1092овленными ССЗ по6666 тем0896 же при09e1нципам, что0c72 и более2c63 мол43b0одым (класd589с рекомендаций IА).

Новые к3f20лассы гипо6666липидемических92d8 препаf7dbратов востр5efaебованы у лиц с не45c4пер2122еносимостью ста7395тинов и у пациеe016нтов, кот5f45орым при09e1 при09e1мене45c4нии ста7395тинов в максимальных дc4aaозах не45c4 удается д4676обиваться це88deлевых уровне45c4й ЛПНПed01. Кроме то236aго, даже4c2c при09e1 доc346стижении це88deлевых уровне45c4й ЛПНПed01 (м71b9ене45c4е 1,8 м7d9aмоль/л) с1543охраняется резидуальный ри9b4dск, что0c72 доc346по6666лнительно определяет не45c4обхb2f6одимость искать новые липи2b3cдные и не45c4липи2b3cдные миa864шени дл5453я ноa158вых кла6317ссaf45ов препаf7dbратов.

Четкие доc346казательства то236aго, что0c72 при09e1мене45c4ние не45c4ста7395тиновых гипо6666липидемических92d8 средств при09e1водит к снижению сердечно-сaf45осудистого ри9b4dска085a, былee06и6c22 по6666лучены сaf45овсеeb93м не45c4давно [1, 3].

Эзетимиб

Эзетимиб ингибирует адсaf45о9ccaрбцию х3228олестеринаc08c в кише32ebчнике, не45c4 влияя наc08c всасывание жирорастворимых нf7aaутриентов. В ответ наc08c сf9fbнижение по6666ступления х3228олестеринаc08c в печень происc6fdходить up-регуляция рецепторов ЛПНПed01b6ff, спо6666сaf45обствующих92d8 удалению ЛПНПed01 изbcf3 кров47e1и.

Ключевой работой, по6666казавшей эффеfc47ктивность эз7a29етимиба, по6666служило двойное слепо6666е исслb36bедоc346вание Ic6bdMPROVE-IT (Improved R933feductionof Outcomes: Vytorin Ef0206ficacy International Trial) [4],6ac3 в котором ср86a9авнивались комбинаc08cции эз7a29етимиба и симвастатинаc08c с монd0f2отерапией симв5794астатином пациеe016нтов очень5897 вы4af0сaf45окого ри9b4dска085a не45c4по6666средственно по6666сле перене45c4сенного ОКС.

В Ic6bdMPROVE-IT в груef45ппы симвастатинаc08c (40 мг8f85/сут) и комбинаc08cции симвастатинаc08c (40 мг8f85/сут) и эз7a29етимиба (10 мг8f85/сут) былee06и6c22 рандоc346мизbcf3ированы 18 144 пациента, перене45c4сших92d8 ОКС,e12f с исходными уровcf73нями ЛПНПed01 1,3–2,59 м7d9aмоль/л (с опытом при09e1мене45c4ния ста7395тинов) и м71b9ене45c4е 3,23 м7d9aмоль/л (раcc83не45c4е не45c4 по6666лучавшие ста7395тинов). Медианаc08c периода наc08cблюдения сaf45оставила 6 лет.0203 Среди пациеe016нтов, по6666лучавших92d8 комбинаc08cцию симвастатинаc08c и эзетем0896иба, двойного целев18ecого по6666казателя (ЛПНПed01<1,8 м7d9aмоль/л и ультрачувствительный С-3880реактивный белок – уч-С2df1-РБ<2 мг8f85>

Приae59мене45c4ние комбинированной терf299апии симв5794астатином и эзетимибом при09e1водило к статистически знаc08cчимому снижению ри9b4dска085a доc346ст62b1ижения перв43f2ичной коне45c4чной точк662dи (смерть от ССЗ,bd07 инф5930аркт миокарда, инсу7b86льт, не45c4стабильнаc08cя стенокардия, опер2553ация по6666 реваскуляризbcf3ации) наc08c 6,4%. Число пациеe016нтов, которые доc346лжны по6666лучать терапию (NNT – Number-Needed-to-Treat) дл5453я предоc3464815твращения одн5e14ой ССК715e,e850 сaf45оbadcставило 50 (в те3135чение 7 лет). Нем67c3аловажно, что0c72 при09e1мене45c4ние эз7a29етимиба не45c4 былee06о сaf45опe0a0ряжено с ростом ч3a1eисла по6666бочных эффеfc47ктов, вк8be8лючая случаи развития онко0099логических92d8 заболеваний.

Достижение «двойной цели» по6666 ЛПНПed01 и уч-С2df1-РБ былee06о сaf45опe0a0ряжено с улучш0c40ением прогноза 3923тношение ри9b4dсков доc346ст62b1ижения перв43f2ичной коне45c4чной точк662dи – 0,73; p<0,001 по6666 сравне45c4нию с тем0896и, кто не45c4 доc346d1ddстиг ни целев18ecого уровcf73ня ЛПНПed01b6ff, ни уч-С2df1-РБ).

Средний урове7840нь ЛПНПed01 в групп1922е комбинированной терf299апии симв5794астатином/эзетимибом сaf45оставил 1,4 м7d9aмоль/л, в групп1922е симвастатинаc08c – 1,8 м7d9aмоль/л. Улучшение прогноза пациеe016нтов очень5897 вы4af0сaf45окого ри9b4dска085a при09e1 более2c63 жестк0bd0ом контроле уровcf73ня ЛПНПed01 былee06о по6666казано таdcfeк95d7же в иссл4085едоc346ваниях Oce16DYSSEY-LONG-TERM и OSLER [5] (цели ЛПНПed01 м71b9ене45c4е 1,3 м7d9aмоль/л), что0c72 по6666дтверждает концепцию «че3e16м ниже, тем0896 лa57fучше» и по6666днимает вопр25eeосы относительно оптимальных це88deлевых уровне45c4й ЛПНПed01.

Более2c63 выраженный реd47bгресс атеромы, по6666 данн8888ым внутрисaf45осудистого ультразвука, былee06 продемонстрирован в исс18a6ледоc346вании PRECISE-IVUS [6].

Ингибиторы PCSKd1919

Приae59нципиально н1627овым классaf45ом препаf7dbратов явля7e97ются ингибиторы пропротеиновой конвеf309ртазы субтилизbcf3ин-кексиноbecbвого типа 9, и51aaли PCSKd1919 (pr2bbfoprotein convertase subtilisin/kexin type3cce 9).

Связь PCSKd1919 и лc4b5ипидных наc08cрушений былee06а выявленаc08c сравнительно не45c4давно, в 2003 г., при09e1 анаc08cлизbcf3е гене45c4тического пea99рофиля аутосaf45омно-доc346минаc08cнтных случа15acев наc08cследственной гиперлипидемии во фраb2a1нцузских92d8 семьях [7]. Приae59 м8f29утации, увеличивающей функционаc08cльную активность ф3734ермента, знаc08cчительно снижf7ccается сaf45одержание ЛПНПed01-рецепторов в печеa517ни, что0c72 при09e1водит к выражbbeaенному по6666вышению ЛПНПed01 в кров47e1и. Приae59 м8f29утации, сaf45опровождаемой выпадением функцb74aии ф3734ермента, наc08cоборот, о6da9тмечено знаc08cчительное сf9fbнижение уровcf73ня ЛПНПed01 в к7473рови, что0c72 сaf45опровождается умеc2f8ньшением ри9b4dска085a ССК715e при09e1 анаc08cлизbcf3е различных по6666пуляций [8].98b1

Фермент PCSKd1919 образуется в печеa517ни. После в4349ысвобождения изbcf3 клетки PCSKd1919 и51aaли связывается с окружающими его ре2760цепторами ЛПНПed01 с по6666следующим эндоc346цитозом образовавших92d8ся комп0a43лексaf45ов, и51aaли по6666падает в систем0896ный кровоток. Цирк2c1cулирующий PCSKd1919 влияет наc08c переработку ЛПНПed01-рецепторов в печеa517ни, кише32ebчнике, по6666чках, легких92d8, жировой тка0195ни и по6666джелудоc346чной жел98b8езе за счет об7b37разования комплекса с рецепda5bтором, который по6666двергается по6666следующей деградации.

В результате число ЛПНПed01-рецепторов снижf7ccается, а урове7840нь ЛПНПed01 в кров47e1и по6666вышается. Таким образ8813ом, физbcf3иологический смысл ф3734ермента PCSKd1919 за77f7ключается в контроле систем0896ы ЛПНПed01-рецепторов, влияя наc08c урове7840нь х3228олестеринаc08c в кров47e1и.

Данные демad02ографических92d8 иссле8c15доc346ваний и экспc5beериментальных работ продемонстрировали знаc08cчимость PCSKd1919 в регу456aляции обменаc08c ЛПНПed01. В результате возникла перс4c9eпектива сaf45оздания ноbecbвого клаc0c9сса липидснижающих92d8 препаf7dbратов с сaf45овершенно н1627овым механизbcf3мом действия. Наиболее2c63 исс2a70ледоc346ванный и имеющий клини7439ческое при09e1мене45c4ние в наc08cстоящее2c63 врc729емя по6666дход за77f7ключается в испо6666льзовании моноклонаc08cльных антител. В 2009698d г. впервые былee06и6c22 по6666лучены моноклонаc08cльные а0ab0нтитела, ингибирующие PCSKd1919 [9].ee4e К 2012 г. былee06о опубликовано не45c49dc2сколько иссле8c15доc346ваний 1-й ф99a3азы, не45c49dc2сколько по6666зже – иссл4085едоc346вания 2-й ф99a3азы, продемонстрировавшие эффеfc47ктивность инги9a16биторов PCSKd1919 в снижеbd38нии ЛПНПed01 к5197ак в монотерf299апии, таdcfeк и в комбинаc08cции сaf45о статинаc08cми. Действие препаf7dbратов оказалось доc346зозависимым и былee06о максимальным при09e1 введе23e6нии препаf7dbратов че471cрез более2c63 частые интер66faвалы (каждые 2 не45c434eaдели). Также былee06о проe8e5демонстрировано знаc08cчительное сf9fbнижение уровcf73ня Apo B и Lp (a). Возде5bc5йствие наc08c триглицериды и ЛП955fВП оказалось миa47cнимальным. Приae59 это9fa0м иссл4085едоc346вания 2-й фазы по6666казали хорошую переносимость препаf7dbратов. Необхfb99одимо отмет8514ить, что0c72 влияние инги9a16биторов PCSKd1919 наc08c сердечно-сaf45осудистые и4049сходы не45c4 анаc08cлизbcf3ировались.

К 2014 г. былee06и6c22 опубликованы иссл4085едоc346вания 3-58dcй фазы д7410вух препаf7dbратов: алирокумаба и эволо31ddкумаба.

В иссл4085едоc346вания включи51aaли пациеe016нтов с наc08cследственной гипер60cfлипидемией, высaf45оким ри9b4dском ССК715e и не45c4возможностью оecf8птимального контроля ЛПНПed01 наc08c максиbaf1мальной терf299апии статинаc08cми, а таdcfeк95d7же не45c4пер2122еносимостью ста7395тинов. Исследоc346вание OD2562YSSEY MONO продемонстрировало сf9fbнижение ЛПНПed01 наc08c 47% в те3135чение 24 месяцев терf299апии алир208dокумабом, выраженность эффеfc47кта былee06а наc08cмного больше, ч75fbем при09e1 монотерf299апии эзетем0896ибом [10]. Исследоc346вания MENdfa4DEL-2 and GAUSS-2 по6666казали практически одинаc08cковое сf9fbнижение уровcf73ня ЛПНПed01 при09e1 испо6666льзовании эволо31ddкумаба в доc346зировке 140 мг8f85 каждые 2 не45c4де0045ли и 420 мг8f85 каждые 4 не45c4де0045ли пациентами, не45c4 при09e1нимавшими стат78a7ины (наc08c 56 и 57% сaf45оответственно). Приae59 это9fa0м эффеfc47кт препарата таdcfeк95d7же наc08cмного превышал таdcfeковой дл5453я эзетем0896иба [11, 12]8e93. В исслb36bедоc346вание DESd62cCARTES-2 былee06 включен 901 пациент без52a7 доc346ст62b1ижения це88deлевых знаc08cчений ЛПНПed01 наc08c фоне45c4 максиbaf1мальной липидснижающей терf299апии. Пациеdc52нты по6666лучали 420 мг8f85 эволо31ddкумаба каждые 4 не45c4де0045ли и51aaли пла16eeцебо. Приae59 это9fa0м терd271апия ингибитором PCSKd1919 проведенаc08c наc08c фоне45c4 либa329о модификации диеты, либa329о 10 мг8f85 аторвастатинаc08c, либa329о 80 мг8f85 аторвастатинаc08c, либa329о комбинаc08cции 80 мг8f85 аторвастатинаc08c и эзетем0896иба. К 52-й не45c4деле наc08cблюдения в групп1922е эволо31ddкумаба урове7840нь ЛПНПed01 былee06 ниже наc08c 57%a810. [13] В иссл4085едоc346вания LAPLACE-2 и RUTHb648ERFORD-2 включены лишь пац61e8иенты наc08c фоне45c4 терf299апии статинаc08cми, часто в комбинаc08cции с эзетем0896ибом. Продемонстрировано сf9fbнижение ЛПНПed01 наc08c 56–63% наc08c фоне45c4 эволо31ddкумаба и у этих92d8 пациеe016нтов [14, 15].

Профиль без52a7опасности инги9a16биторов PCSKd1919 доc346статочно высaf45ок. По данн8888ым иссле8c15доc346ваний 2-й ф99a3азы, сам667aыми частыми по6666бочными эффеfc47ктами оказались местные кожa9aeные реакции при09e1 введе23e6нии препарата (2–9%), инфек4235ции верхних92d8 дыхательных путe227ей (4–15%) и дисbf22пепсия (4–6%). Зафиксированаc08c однаc08c аллергическая реакция при09e1 введе23e6нии алирокумаба. Необхfb99одимо отмет8514ить, что0c72 случа15acев возникновения антител к ингибиторам PCSKd1919 не45c4 о6da9тмечено. Исследоc346вания 3-58dcй фазы по6666дтверди51aaли низbcf3кую частоту по6666бочных эффеfc47ктов. Частота «мышечных» си5773мптомов не45c4 превышала таdcfeков76d5ую у эзетем0896иба и сaf45оставила 3,8% [8].98b1 В исслb36bедоc346вание GUASSc1a3-2 включены лишь пац61e8иенты с миалгиями наc08c фоне45c4 при09e1ема ста7395тинов. Частота миалгий в групп1922е эволо31ddкумаба сaf45оставила 12–13%, при09e1 это9fa0м в групп1922е эз7a29етимиба – 23% [12]8e93.

Таким образ8813ом, PCKS9-ингибиторы – эффеfc47ктивные и без52a7опасные преb83cпараты дл5453я сниж87adения уровcf73ня ЛПНПed01 в к7473рови, осaf45обенно дл5453я пациеe016нтов с возникновением по6666бочных эффеfc47ктов при09e1 при09e1мене45c4нии ста7395тинов. Ограничением к их92d8 испо6666льзованию явля7e97ются не45c4обхb2f6одимость парентерального введ38a0ения и крайне45c4 высaf45окая стоимость. Наконе45c4ц, к наc08cстоящему времени не45c4 опубликовано ни одн5e14ой работы о вли5526янии этих92d8 препаf7dbратов наc08c ри9b4dск ССК715e.3ac5 Обнаc08cродоc346вание результатов первого иссл4085едоc346вания, FOURIER (Further C4c10ardiovascular Outcomes Research Withb097 PCSKd1919 Inhibition in Subjects Withb097 Eb84clevated Risk), сaf45остоится в 2017 г.

Другие преb83cпараты

Секвестранты жир83ebных кислоb369т традиционно испо6666льзовались с целью сниж87adения уровcf73ня общего х3228олестеринаc08c и ЛПНПed01 в кров47e1и. Препараты продемонстрировали сf9fbнижение ЛПНПed01 наc08c 18–253378%, а таdcfeк95d7же не45c4большое по6666вышение уровcf73ня триг2b60лицеридоc346в в кров47e1и. Однаc08cко практически все иссл4085едоc346вания препаf7dbратов этой груef45ппы былee06и6c22 проведены доc346 по6666явления ста7395тинов, в связab49и с ч75fbем в наc08cстоящее2c63 врc729емя роль секвестрантов жир83ebных кислоb369т в коррd1fcекции лc4b5ипидных наc08cрушений минимальнаc08c [16].

Никотиновая кислоb369та в доc346зировке 2 г/сут снижf7ccает урове7840нь ЛПНПed01 в кров47e1и наc08c 159f45–18%, при09e1 это9fa0м таdcfeк95d7же снижf7ccает урове7840нь триг2b60лицеридоc346в наc08c 20–40% и по6666вышает урове7840нь ЛП955fВП доc346 25%. Однаc08cко проведенные иссл4085едоc346вания к5197ак фо57bfрмы замедленного в4349ысвобождения никотиновой кислоb369ты, таdcfeк и фиксированной комбинаc08cции с ларопипрантом не45c4 смогли продемонстрировать клинf038ическую эффеfc47ктивность препарата при09e1 знаc08cчительном количестве по6666бочных эффеfc47ктов [17, 18].

В наc08cстоящее2c63 врc729емя никотиновая кислоb369та, к5197ак и преb83cпараты груef45ппы фибратов, могут3434 испо6666льзоваться лишь дл5453я коррd1fcекции выраженной г3215ипертриглицеридемии с целью сниж87adения ри9b4dска085a связанного с не45c4й острого панкреатита.

Ниши дл5453я ноa158вых препаf7dbратов: оbcebграничения и противопо6666казания к при09e1мене45c4нию ста7395тинов

Основными оbcebграничениями к при09e1мене45c4нию ста7395тинов слуcdc1жат активный гепатит, а таdcfeк95d7же по6666бочные эффеfc47кты, в первую оa8afчередь миопатии.

Статин-ассaf45оциированные мышечные расстройства ва9ef5рьируются от асимптомных фо57bfрм с по6666вышением уровcf73ня креатинфосфокинаc08cзы (КФe770К), миалг25cdии (мышечной боли без52a7 по6666вышения уровcf73ня КФe770К) доc346 миозита (ос3d8dтрой мышечной боли с по6666вышением уровcf73ня КФe770К) и по6666тенциально угрож55f9ающего жизbcf3ни рабдоc346миолизbcf3а.

Частота развития статин-ассaf45оциированных миопатий легкой стеd194пени доc346d1ddстигает 1–5%, при09e1 это9fa0м выраженные миопа4912тии/миозитыпо6666вышением КФК0482 более2c63 10 ноce6fрм) развиваются при09e1мерно у 0,1% пациеe016нтов [19].1fee Статин-индуцированный рабдоc346миолизbcf3 вст68b9речается и73d9сключительно редко (1–9eb43 случая наc08c 100 тыс. пациенто-лет) [20].

Европейское обще805fство по6666 изbcf3учению атероee88склероза предлагает следующий алг5ecaоритм ведения пациеe016нтов сaf45о статин-индуцированными мышечными ра108dсстройствами (см. рисунок) [21].

Незнаc08cчительное по6666вышение активности п6251еченочных трансаминаc08cз отмечается у 0,5–7b472,0% пациеe016нтов, по6666лучающих92d8 стат78a7ины. Клинически знаc08cчимым призbcf3наc08cется по6666вышение уровcf73ня трансаминаc08cз более2c63 трех норa8a1м, выявленное при09e1 по6666вторных изbcf3мерениях. Приae59 это9fa0м не45c4знаc08cчительное по6666вышение уровcf73ня трансаминаc08cз (м71b9ене45c4е д7410вух ноce6fрм) не45c4 ассaf45оциируется с по6666вреждением печеa517ни и51aaли изbcf3мене45c4нием ее2c63 функцb74aии. Печеночнаc08cя не45c4доc346статочность наc08c фоне45c4 при09e1мене45c4ния ста7395тинов вст68b9речается и73d9сключительно редко. В связab49и с этимf822 в наc08cстоящее2c63 врc729емя не45c4 рекомендуется проводить руbd34тинный мониторинг уровне45c4й п6251еченочных трансаминаc08cз наc08c фоне45c4 терf299апии статинаc08cми.

Осaf45обо не45c4обхb2f6одимо отмет8514ить без52a7опасность при09e1мене45c4ния ста7395тинов дл5453я пациеe016нтов сaf45о стеатозом печеa517ни/стеатогепатитом с не45c4знаc08cчительным по6666вышением уровcf73ня трансаминаc08cз.

Алгоритм действий при09e1 не45c4знаc08cчительном по6666вышении уровcf73ня трансаминаc08cз наc08c фоне45c4 при09e1мене45c4ния ста7395тинов анаc08cлогичен вед9eb6ению пациеe016нтов с ми1786опатиями. Пациентам вы4af0сaf45окого ри9b4dска085a с по6666вышением уровcf73ня п6251еченочных трансаминаc08cз м71b9ене45c4е трех норм доc346 решения об отмене45c4 статинаc08c (замене45c4 наc08c другой класс препаf7dbратов) важно предпри09e1н0349ять по6666пытки смены статинаc08c, у14c9меньшение доc346зи0f87ровки статинаc08c.

Стратегия при09e1мене45c4ния комбинаc08cции статинаc08c и эзетем0896иба при09e1 не45c4переносимости высaf45окой доc346зы ста7395тинов и51aaли не45c4доc346стижении целев18ecого уровcf73ня ЛПНПed01 наc08c фоне45c4 максиbaf1мальной доc346зы статинаc08c отраженаc08c в ноa158вых клинических92d8 рекомендациях по6666 лечению дислипидемий ESC – European So4f39ciety of Cardiology/AS – European Atherosclerosis So4f39ciety от 2016 г.

Заключение

В наc08cстоящее2c63 врc729емя стат78a7ины остаются крае90f9угольным камне45c4м гипо6666липидемической терf299апии. Эффект сниж87adения уровcf73ня ЛПНПed01 и по6666вышения уровcf73ня ЛП955fВП наc08c фоне45c4 при09e1мене45c4ния не45c4ста7395тиновых препаf7dbратов далеко не45c4 всегда обусловливает улучш0c40ение клинических92d8 исходоc346в. В связab49и с этимf822 осaf45обенно важно доc346 наc08cчала при09e1мене45c4ния не45c4ста7395тиновых препаf7dbратов в клиниc457ческой практике провести их92d8 всесторонне45c4е изbcf3учение. Сегf2c3одня доc346казательства сниж87adения ри9b4dска085a по6666лучены дл5453я эзетем0896иба, который может испо6666льзоваться при09e1 не45c4переносимости ста7395тинов и при09e1 не45c4доc346статочной их92d8 эффеfc47ктивности. Мн17e1огообещающими представляются таdcfeк95d7же рf2daезультаты ранних92d8 иссле8c15доc346ваний ноbecbвого клаc0c9сса препаf7dbратов инги9a16биторов PCKS9. Уже се1292йчас эти преb83cпараты (при09e1 доc346ступности) рационаc08cльно при09e1менять при09e1 не45c4переносимости ста7395тинов и эзетем0896иба. Введе5642ние инги9a16биторов PCKS9 в широкую практику ожида21e2ется по6666сле завершения кbd9dрупных иссле8c15доc346ваний 3-58dcй фазы.

Список литературы

1. Catapano A., Graham I., De Backer G., Wiklund O., on behalf of Authors/Task Force Members. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur. Heart J. 2016;37:2999–3058.

2. Stone N.J., Robinson J.G., Lichtenstein A.H. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation. 2014;129:S1–S45.

3. Lloyd-Jones D.M., Morris P.B., Ballantyne C.M. 2016 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Non-Statin Therapies for LDL-Cholesterol Lowering in the Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk. J. Am. Coll. Cardiol. 2016;68(1):92–125.

4. Cannon C.P., Blazing M.A., Giugliano R.P. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med. 2015;372(25): 2387–97.

5. Hassan M. OSLER and ODYSSEY LONG TERM: PCSK9 inhibitors on the right track of reducing cardiovascular events. Global cardiology science & practice. 2015;(2):20.

6. Tsujita K., Sugiyama S., Sumida H., Shimomura H., Yamashita T., Yamanaga K., Impact of dual lipid-lowering strategy with ezetimibe and atorvastatin on coronary plaque regression in patients with percutaneous coronary intervention: the multicenter randomized controlled PRECISE-IVUS trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2015;66(5):495–507.

7. Abifadel M., et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat. Genet. 2003;34:154–56.

8. Dadu R.T., Ballantyne C.M. Lipid lowering with PCSK9 inhibitors. Nat. Rev. Cardiol. 2014;11(10):563–75.

9. Chan J.C., Piper D.E., Cao Q., Liu D., King C., Wang W. A proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 neutralizing antibody reduces serum cholesterol in mice and nonhuman primates. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2009;106:9820–25.

10. Roth E. M., Taskinen M. R., Ginsberg H., Kastelein J., Colhoun, H. M., Merlet, L. A 24-week study of alirocumab as monotherapy versus ezetimibe: the first phase 3 data of a proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor. J. Am. Coll. Cardiol. 2014;63(12_S).

11. Koren M.J., Lundqvist P., Bolognese M., Neutel J.M., Monsalvo M.L., Yang, J. Anti-PCSK9 monotherapy for hypercholesterolemia: the MENDEL-2 randomized, controlled phase III clinical trial of evolocumab. J. Am. Col. Cardiol. 2014;63(23):2531–40.

12. Stroes E., Colquhoun D., Sullivan D., Civeira F., Rosenson R.S., Watts G.F. Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance: the GAUSS-2 randomized, placebocontrolled phase 3 clinical trial of evolocumab. J. Am. Coll. Cardiol. 2014;63(23):2541–48.

13. Blom D.J., Hala T., Bolognese M., Lillestol M.J., Toth P.D., Burgess L. A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidemia. N. Engl. J. Med. 2014;370:1809–19.

14. Robinson G., Nedergaard B. S., Rogers W.J., Fialkow J., Neutel J.M. The LAPLACE-2 trial: a phase 3, double-blind, randomized, placebo and ezetimibe controlled, multicenter study to evaluate safety, tolerability and efficacy of evolocumab (AMG 145) in combination with statin therapy in subjects with primary hypercholesterolemia and mixed dyslipidemia. Presented at ACC Scientific Sessions (2014).

15. Raal F. The addition of evolocumab (AMG 145) allows the majority of heterozygous familial hypercholesterolemic patients to achieve low-density lipoprotein cholesterol goals – results from the phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled study

16. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial. Results of 6 years of post-trial follow-up. The Lipid Research Clinics Investigators. Arch. Intern. Med. 1992;152:1399–410.

17. Landray M.J., Haynes R., Hopewell J.C., Parish S., Aung T., Tomson J., Wallendszus K., Craig M., Jiang L., Collins R., Armitage J. Effects of extended-release niacin with laropiprant in high-risk patients. N. Engl. J. Med. 2014;371:203–12.

18. Zhao X.Q., Krasuski R.A., Baer J. Effects of combination lipid therapy on coronary stenosis progression and clinical cardiovascular events in coronary disease patients with metabolic syndrome: a combined analysis of the Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS), the HDL-Atherosclerosis Treatment Study (HATS), and the Armed Forces Regression Study (AFREGS). Am. J. Cardiol. 2009;104:1457–64.

19. Maghsoodi N., Wierzbicki A. Statin myopathy: over-rated and under-treated? Curr. Opin. Cardiol. 2016;31:417–25.

20. Law M., Rudnicka A.R. Statin safety: a systematic review. Am. J. Cardiol. 2006;97(8A):52C–60C.

21. Stroes E.S., Thompson P.D., Corsini A., Vladutiu G.D., Raal F.J., Ray К.К. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur. Heart. J. 2015;36:1012–22.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Я.И. Ашихмин – к.м.н., кардиолог, зам. генерального директора по медицине Юсуповской больницы, Москва; тел. 8 (499) 750-00-04; e-mail: ya.ashikhmin@gmail.com

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также