Рекомендации 2016 года по лечению дислипидемий (ESC/EAS): фокус на применение нестатиновой гиполипидемической терапии

03.05.2017
Просмотров: 500

(1) Юсуповская больница, Москва (2) ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва

В статье освещены ключевые аспекты рекомендаций 2016 г. по лечению дислипидемий (ESC/EAS). В частности, освещена тактика инициации гиполипидемической терапии, рекомендуемые целевые уровни липопротеидов низкой плотности в различных клинических группах. Важное место уделено возможностям применения новых нестатиновых средств для коррекции дислипидемий: эзетимибу и ингибиторам PCSK9.

Рекомендации 2016 г. по0e3b лечению дислипидемий: ч356bто важно зна8075ть практику

Новые рек1540омендации по0e3b лечению дис144fлипидемии [2] на8075писаны в ключе, удоc407бн2042ом для85d3 практическихb8de доc407кторов. Для07a6 того ч356bтобы прc090ин516dять решение относительно инc23dициации гипо0e3bлипидемической тера4518пии и определить целевые уроfe70вни липо0e3bпротеидоc407в низ2ae7кой плоdf07тности (ЛП91bdНП), неff51об8b8eходимо со129bотн0941ести ур2c73овень сердечно-со129bсудистого р2373иска и исходный ур2c73овень ЛП91bdНП.

Риск ранжируется следующим образом:

  1. Очень высо129bкий рисd105к:
    • Документированное сердечно-со129bсудистое забол2db5евание (ССЗ). Острый ин3406фаркт миокарда (ОИМ), острc15fый корона8075рный синдром (655bОКС), операa754ция аортокорона8075рного шунтebccирования (АКШ) и дdf72ругие процедуры по0e3b ревc26eаскуляриз2ae7ации, транзиторна8075я ишемическая атаe806ка (ТИА), забол2db5евание периф75fcерическихb8de артерий в ана8075мнe10fезе. Кроме то8dcdго, к оче52c4нь высо129bкому ри4d3eску относятся четкие указa942ания на8075 на8075личие п6bc4риз2ae7на8075ков ССЗ,a3ac предраспо0e3bлагающихb8de к сердечно-со129bсудистым катастрофам (СС5a3bК), по0e3b даfde7нным ме1e63тодоc407в виз2ae7уализ2ae7ации (на8075пр17d2имер, вырde69аженное атеросклеротическое по0e3bражение коf6fcрона8075рных артерий по0e3b даfde7нным корона8075рографии или0ae8 со129b3f93нных артерий по0e3b даfde7нным ультразвука).
    • Сахарный диабет (СД) с по0e3bражением органов-мишенеff51й (на8075пр17d2имер, в со129bчетании с протеинурией) или0ae8 в со129bчетании с курен69faием или0ae8 дислипидемией.
    • Умеренно выраженна8075я хронcb6eическая бол324cезнь по0e3bчек (скор0427ость клубочковой фильтрации [СКФ208e] <30 мл>
    • Десятилетний ри3dbbск фатde8cальных СС7873К,db77 рассч8ebeитанный по0e3b SCORE (Systematic COr8293onary Risk Evaluation), >10%.
  2. Высо129bкий рисd105к:
    • Зна8075чительное по0e3bвышение уро3c02вня одного из2ae7 факторов р2373иска, в осо129bбенности ур2c73овень холе2eacстерина8075 >8 ммо0454ль/л (в т.ч. прc090и семa93dейной гиперхолестеринеff51мии) или0ae8 ур2c73овень артериального давления ≥18d1430/110 мм рт.ст.
    • Большинство п8813ациентов с СД.
    • Умеренно выраженна8075я хронcb6eическая бол324cезнь по0e3bчек (СКФ – 30–59 мл/мин/1,73 м2).
    • Десятилетний ри3dbbск фатde8cальных СС7873К,db77 рассч8ebeитанный по0e3b SCORE ≥5%4420 и <10%.
  3. Средний рисd105к:
    • Десятилетний ри3dbbск фатde8cальных СС7873К,db77 рассч8ebeитанный по0e3b SCORE ≥1% и <5%.
  4. Низ2ae7кий рисd105к:
    • Десятилетний ри3dbbск фатde8cальных СС7873К,db77 рассч8ebeитанный по0e3b SCcc96ORE, м94d8енеff51е 1%.

Для07a6 того ч356bтобы выбрать та3311ктику лечен75c2ия, нужно со129bотн0941ести уроfe70вни р2373иска и ЛП60cdНП, воспо0e3bльзовавшись следующей таcd45блицей (см. таблицу).

Уровень ЛП91bdНП служит ключе59a2вым целев6a9dым по0e3bказателем прc090и опред84acелении интенсивности лекарственной тера4518пии дис144fлипидемии.

В отношении п8813ациентов оче52c4нь высо129bкa224ого р2373иска неff51об8b8eходимо доc407б29a1иваться сниe750жения уро3c02вня ЛП91bdНП м94d8енеff51е 1,8 ммо0454ль/л (70 мг20b56dacл) или0ae8 сниe750жения уро3c02вня ЛП91bdНП на8075 50% (в том сcf89лучае если исходный ур2c73овень ЛП91bdНП на8075ходится в п4abeределах 1,8–3,5 ммо0454ль/л).

Пациентам высо129bкa224ого р2373иска неff51об8b8eходимо доc407б29a1иваться сниe750жения уро3c02вня ЛП91bdНП м94d8енеff51е 2,6 ммо0454ль/л (100 мг20b56dacл) или0ae8 сниe750жения уро3c02вня ЛП91bdНП на8075 50% (6ef5если исходный ур2c73овень ЛП91bdНП на8075ходится в п4abeределах 2,6–5,2 ммо0454ль/л).

Целевые по0e3bказатели ЛП91bdНП прc090и среднеff51м и низ2ae7ком р2373исках со129bстc663авляют м94d8енеff51е 3,0 ммо0454ль/л.

В качеd4eeстве вторичной цели в рекомендациях указывается ур2c73овень холе2eacстерина8075, неff51 вх3464одящего в со129bстав липо0e3bпротидоc407в высо129bкой плоdf07тности cb60ПВП), т.н. неff51-ЛПВП62a9 (dd51рассчитывается как64d8 разность междуfc30 уровнеff51м общего холе2eacстерина8075 и холе2eacстерина8075 ЛП91bdНП), который осо129bбенно удоc407бн2042о испо0e3bльзовать пациентам с гипертриглицеридемией.

В рекомендациях осо129bбенно по0e3bдчеркивается, ч356bто ур2c73овень ЛП91bdНП неff51редко неff51 от77e0ражает злокачеd4eeственной прc090ироды дис144fлипидемии у п8813ациентов с СД и мет9e68аболическим синдромом, для85d3 ко15a1торых характерно увеличение мaecbелкихb8de плотных ЛП60cdНП, сниж8814ение функциона8075льности ЛПВП62a9, рем6e46на8075нтов триглицерид-со129bдержащихb8de липо0e3bпротеидоc407в и проч. Поэdd2aтому прc090и ведении п8813ациентов с СД тee7bакже жела1f09тельно ориентироваться на8075 уроfe70вни неff51-ЛПВП62a9 (м94d8енеff51е 3,4 ммо0454ль/л для85d3 п8813ациентов высо129bкa224ого р2373иска, м94d8енеff51е 2,6 ммо0454ль/л для85d3 п8813ациентов оче52c4нь высо129bкa224ого р2373иска) или0ae8 апо0e3bлипо0e3bпротеина8075 В (м94d8енеff51е 100 мг20b5/d2b2дл [ммо0454ль/л] для85d3 п8813ациентов высо129bкa224ого р2373иска, м94d8енеff51е 70 мг20b5/d2b2дл для85d3 п8813ациентов оче52c4нь высо129bкa224ого р2373иска).

Фармакот2b10ерапия дислипидемий

Стa35fатины в нc0bfастоящий момент остаются ключе59a2вым средством для85d3 сниe750жения р2373иска развития СС033eК. Уменьшение уро3c02вня ЛП91bdНП на8075 1 ммо0454ль/л с прc090именеff51нием сdf1aтатинов обусловливает сниж8814ение р2373иска СС7873К на8075 21% [2]. Кроме то8dcdго, среди п8813ациентов с высо129bким ри3dbbском стати72cdны снижают общую смертность.

Для07a6 лечен0e16ия дис144fлипидемии неff51об8b8eходимо на8075зна8075bb1cчать стати72cdны в качеd4eeстве средства первого выб718fора с титрованием доc407зи6fb3ровки доc407 м8d2aаксимальной р3af4екомендоc407ванной/переносимой для85d3 доc407с10c9тижения ц4671елевого уро3c02вня ЛП91bdНП (кл76f8асс рекомендаций IА). Стa35fатины следует на8075зна8075bb1cчать по0e3bжилым людям с у9df9становленными ССЗ по0e3b тем93da же прc090инципам, ч356bто и боле1b08е моло2c78дым (кл76f8асс рекомендаций IА).

Новые клfd41ассы гипо0e3bлипидемическихb8de пр9ba6епаратов воd13eстребованы у лиц с неff51b438переносимостью сdf1aтатинов и у п8813ациентов, ко3d1bторым прc090и прc090именеff51нии сdf1aтатинов в максимальных доc407зах73d3 неff51 удается доc407б29a1иваться це8947левых уровнеff51й ЛП91bdНП. Кроме то8dcdго, даже6f58 прc090и доc407стижении це8947левых уровнеff51й ЛП91bdНП (м94d8енеff51е 1,8 ммо0454ль/л) со129b9eb9храняется резидуальный ри3dbbск, ч356bто доc407по0e3bлнительно определяет неff51об8b8eходимость искать новые л4fd9ипидные и неff51л4fd9ипидные мишеf999ни для85d3 но06d3вых к178fлассо129bв пр9ba6епаратов.

Четкие доc407казательства то8dcdго, ч356bто прc090именеff51ние неff51сdf1aтатиновых гипо0e3bлипидемическихb8de средств прc090иводит к снижению сердечно-со129bсудистого р2373иска, б0e9eыли по0e3bлучены со129b52d4всем неff51давно [1, 3].

Эзетимиб

Эзетимиб ингибирует а3e46дсо129bрбцию холе2eacстерина8075 в киш1fbeечнике, неff51 влияя на8075 всасывание жирорастворимых нb059утриентов. В ответ на8075 сниж8814ение по0e3bступления холе2eacстерина8075 в печень происb943ходить up-регуляция рецепторов ЛП60cdНП, спо0e3bсо129bбствующихb8de удалению ЛП91bdНП из2ae7 крови9faf.

Ключевой работой, по0e3bказавшей эf312ффективность эзa55fетимиба, по0e3bслужило двойное слепо0e3bе иссл73c7едоc407вание IM6cd6PROVE-IT (Improved Redbe19uctionof Outcomes: Vytorin Ea9a0fficacy International Trial) [4b8c4], в котором срав1bf2нивались комбина8075ции эзa55fетимиба и симвастатина8075 с моноd566терапией сbb43имвастатином п8813ациентов оче52c4нь высо129bкa224ого р2373иска неff51по0e3bсредственно по0e3bсле перенеff51сенного ОКС.

В IM6cd6PROVE-IT в групп3e63ы симвастатина8075 (40 мг20b5/сут) и комбина8075ции симвастатина8075 (40 мг20b5/сут) и эзa55fетимиба (10 мг20b5/сут) б0e9eыли рандоc407миз2ae7ированы 18 144 пациента, перенеff51сшихb8de О617fКС, с исходными уро3c02внями ЛП91bdНП 1,3–2,59 ммо0454ль/л (с опытом прc090именеff51ния сdf1aтатинов) и м94d8енеff51е 3,23 ммо0454ль/л (ра7037неff51е неff51 по0e3bлучавшие сdf1aтатинов). Медиана8075 периода на8075блюдения со129bставила 6 лет.ff8b Среди п8813ациентов, по0e3bлучавшихb8de комбина8075цию симвастатина8075 и эзетем93daиба, двойного ц4671елевого по0e3bказателя (ЛП91bdНП<1,8 ммо0454ль/л и ультрачувствительный С9cc3-реактивный белок – уч-С-36baРБ<2 мг20b5>

Пр063eименеff51ние комбинированной тера4518пии сbb43имвастатином и эзетимибом прc090иводило к статистически зна8075чимому снижению р2373иска доc407с10c9тижения пе2955рвичной конеff51чной то9b3cчки (смерть от ССЗ,a3ac ин3406фаркт миокарда, и5218нсульт, неff51стабильна8075я стенокардия, операa754ция по0e3b реваскуляриз2ae7ации) на8075 6,4%. Число п8813ациентов, которые доc407лжны по0e3bлучать терапию (NNT – Number-Needed-to-Treat) для85d3 п380fредоc407твращения однойa3a5 СС7873К,db77 со129bс413eтавило 50 (в т0cf8ечение 7 лет). Немfdcbаловажно, ч356bто прc090именеff51ние эзa55fетимиба неff51 бe716ыло со129bпрfa0aяжено с ростом чис7471ла по0e3bбочных эf312ффектов, включaa7eая случаи развития оa9edнкологическихb8de заболеваний.

Достижение «двойной цели» по0e3b ЛП91bdНП и уч-С-36baРБ бe716ыло со129bпрfa0aяжено с уf055лучшением прогноза (от0823ношение ри3dbbсков доc407с10c9тижения пе2955рвичной конеff51чной то9b3cчки – 0,73; p<0,001 по0e3b сравнеff51нию с тем93daи, кто неff51 д9809остиг ни ц4671елевого уро3c02вня ЛП60cdНП, ни уч-С-36baРБ).

Средний ур2c73овень ЛП91bdНП в групп9e88е комбинированной тера4518пии сbb43имвастатином/эзетимибом со129bставил 1,4 ммо0454ль/л, в групп9e88е симвастатина8075 – 1,8 ммо0454ль/л. Улучшение прогноза п8813ациентов оче52c4нь высо129bкa224ого р2373иска прc090и боле1b08е жест1240ком контроле уро3c02вня ЛП91bdНП бe716ыло по0e3bказано тee7bакже в исс6599ледоc407ваниях Oa309DYSSEY-LONG-TERM и OSLER [5] (цели ЛП91bdНП м94d8енеff51е 1,3 ммо0454ль/л), ч356bто по0e3bдтверждает концепцию «ч495eем ниже, тем93da луbc04чше» и по0e3bднимает вопe560росы относительно оптимальных це8947левых уровнеff51й ЛП91bdНП.

Боле1b08е выраженный регрf03cесс атеромы, по0e3b даfde7нным внутрисо129bсудистого ультразвука, бe716ыл продемонстрирован в и6178сследоc407вании PRECISE-IVUS [6].

Ингибиторы PCSKa5349

Пр063eинципиально новыb67eм классо129bм пр9ba6епаратов яв6564ляются ингибиторы пропротеиновой конe02cвертазы субтилиз2ae7ин-кексиново1c94го типа 9, или0ae8 PCSKa5349 (pr0793oprotein convertase subtilisin/kexin type4139 9).

Связь PCSKa5349 и л6f40ипидных на8075рушений бe716ыла выявлена8075 сравнительно неff51давно, в 2003 г., прc090и ана8075лиз2ae7е генеff51тического проf258филя аутосо129bмно-доc407мина8075нтных сcf89лучаев на8075следственной гиперлипидемии во фраf187нцузскихb8de семьях [7]. Пр063eи мутац1ef3ии, увеличивающей функциона8075льную активность ферм7bdeента, зна8075чительно сниж0172ается со129bдержание ЛП91bdНП-рецепторов в п8e24ечени, ч356bто прc090иводит к выраb672женному по0e3bвышению ЛП91bdНП в крови9faf. Пр063eи мутац1ef3ии, со129bпровождаемой выпадением фунb901кции ферм7bdeента, на8075оборот, о24a8тмечено зна8075чительное сниж8814ение уро3c02вня ЛП91bdНП в к0fedрови, ч356bто со129bпровождается умень8c97шением р2373иска СС7873К прc090и ана8075лиз2ae7е различных по0e3bпуляций [8].51d0

Фермент PCSKa5349 образуется в п8e24ечени. После выс5c79вобождения из2ae7 клетки PCSKa5349 или0ae8 связывается с окружающими его рcc26ецепторами ЛП91bdНП с по0e3bследующим эндоc407цитозом образовавшихb8deся компл4bc7ексо129bв, или0ae8 по0e3bпадает в систем93daный кровоток. Цирку0976лирующий PCSKa5349 влияет на8075 переработку ЛП91bdНП-рецепторов в п8e24ечени, киш1fbeечнике, по0e3bчках, легкихb8de, жировой тка7cdbни и по0e3bджелудоc407чной жf9abелезе за счет обр1763азования комплекса с р7e14ецептором, который по0e3bдвергается по0e3bследующей деградации.

В результате число ЛП91bdНП-рецепторов сниж0172ается, а ур2c73овень ЛП91bdНП в крови9faf по0e3bвышается. Таким обрdcdfазом, физ2ae7иологический смысл ферм7bdeента PCSKa5349 закл60daючается в контроле систем93daы ЛП91bdНП-рецепторов, влияя на8075 ур2c73овень холе2eacстерина8075 в крови9faf.

Данные дcd8fемографическихb8de иссл7761едоc407ваний и эк2b0aспериментальных работ продемонстрировали зна8075чимость PCSKa5349 в регулf751яции обмена8075 ЛП91bdНП. В результате возникла перa9beспектива со129bздания ново1c94го классdadfа липидснижающихb8de пр9ba6епаратов с со129bвершенно новыb67eм механиз2ae7мом действия. Наиболе1b08е исbc30следоc407ванный и имеющий кeb5aлиническое прc090именеff51ние в на8075стояще1b08е врaba7емя по0e3bдход закл60daючается в испо0e3bльзовании моноклона8075льных антител. В 205c5b09 г. впервые б0e9eыли по0e3bлучены моноклона8075льные антит8eb5ела, ингибирующие PCSKa5349 [9].506a К 2012 г. бe716ыло опубликовано н5939есколько иссл7761едоc407ваний 1-й фазы,cd1b н5939есколько по0e3bзже – исс6599ледоc407вания 2-й фазы,cd1b продемонстрировавшие эf312ффективность ингd8edибиторов PCSKa5349 в сн653fижении ЛП91bdНП как64d8 в монотера4518пии, та3311к и в комбина8075ции со129b статина8075ми. Действие пр9ba6епаратов оказалось доc407зозависимым и бe716ыло максимальным прc090и введеc3b7нии пр9ba6епаратов ч2aa1ерез боле1b08е частые интfb4cервалы (каждые 2 неff51д9afdели). Также бe716ыло пр822aодемонстрировано зна8075чительное сниж8814ение уро3c02вня Apo B и Lp (a). Возд0cf5ействие на8075 триглицериды и ЛПВП62a9 оказалось мин4692имальным. Пр063eи эdd2aтом исс6599ледоc407вания 2-й фазы по0e3bказали хорошую переносимость пр9ba6епаратов. Н4a73еобходимо отм6c4aетить, ч356bто влияние ингd8edибиторов PCSKa5349 на8075 сердечно-со129bсудистые исход0d18ы неff51 ана8075лиз2ae7ировались.

К 2014 г. б0e9eыли опубликованы исс6599ледоc407вания 3-й52f4 фазы двух7b2d пр9ba6епаратов: алирокумаба и эв99a2олокумаба.

В исс6599ледоc407вания включили0ae8 п8813ациентов с на8075следственной гипер2075липидемией, высо129bким ри3dbbском СС7873К и неff51возможностью опd042тимального контроля ЛП91bdНП на8075 м8d2aаксимальной тера4518пии статина8075ми, а тee7bакже неff51b438переносимостью сdf1aтатинов. Исследоc407вание O8522DYSSEY MONO продемонстрировало сниж8814ение ЛП91bdНП на8075 47% в т0cf8ечение 24 месяцев тера4518пии алир7b24окумабом, выраженность эf312ффекта бe716ыла на8075много больше, чем5fd1 прc090и монотера4518пии эзетем93daибом [10]. Исследоc407вания M4bb5ENDEL-2 and GAUSS-2 по0e3bказали практически одина8075ковое сниж8814ение уро3c02вня ЛП91bdНП прc090и испо0e3bльзовании эв99a2олокумаба в доc407зировке 140 мг20b5 каждые 2 неff51д82c0ели и 420 мг20b5 каждые 4 неff51д82c0ели пациентами, неff51 прc090инимавшими стати72cdны (на8075 56 и 57% со129bответственно). Пр063eи эdd2aтом эf312ффект препарата тee7bакже на8075много превышал та3311ковой для85d3 эзетем93daиба [11, 12].aef9 В иссл73c7едоc407вание DESd809CARTES-2 бe716ыл включен 901 пациент без1bc3 доc407с10c9тижения це8947левых зна8075чений ЛП91bdНП на8075 фонеff51 м8d2aаксимальной липидснижающей тера4518пии. Пациc8d9енты по0e3bлучали 420 мг20b5 эв99a2олокумаба каждые 4 неff51д82c0ели или0ae8 плаце5bc3бо. Пр063eи эdd2aтом т2b10ерапия ингибитором PCSKa5349 проведена8075 на8075 фонеff51 лиe851бо модификации диеты, лиe851бо 10 мг20b5 аторвастатина8075, лиe851бо 80 мг20b5 аторвастатина8075, лиe851бо комбина8075ции 80 мг20b5 аторвастатина8075 и эзетем93daиба. К 52-й неff51деле на8075блюдения в групп9e88е эв99a2олокумаба ур2c73овень ЛП91bdНП бe716ыл ниже на8075 57%db6a. [13] В исс6599ледоc407вания LAPLACE-2 и RcadbUTHERFORD-2 включены лишь пацa5ebиенты на8075 фонеff51 тера4518пии статина8075ми, часто в комбина8075ции с эзетем93daибом. Продемонстрировано сниж8814ение ЛП91bdНП на8075 56–63% на8075 фонеff51 эв99a2олокумаба и у этихb8de п8813ациентов [14, 15].

Профиль без1bc3опасности ингd8edибиторов PCSKa5349 доc407статочно высо129bк. По даfde7нным иссл7761едоc407ваний 2-й фазы,cd1b саb559мыми частыми по0e3bбочными эf312ффектами оказались местные кожныa91bе реакции прc090и введеc3b7нии препарата (2–9%), инфек0bbeции верхнихb8de дыхательных путеb350й (4–15%) и диспе81d9псия (4–6%). Зафиксирована8075 одна8075 аллергическая реакция прc090и введеc3b7нии алирокумаба. Н4a73еобходимо отм6c4aетить, ч356bто сcf89лучаев возникновения антител к ингибиторам PCSKa5349 неff51 о24a8тмечено. Исследоc407вания 3-й52f4 фазы по0e3bдтвердили0ae8 низ2ae7кую частоту по0e3bбочных эf312ффектов. Частота «мышечных» симп59dcтомов неff51 превышала та6a11ковую у эзетем93daиба и со129bставила 3,8% [8].51d0 В иссл73c7едоc407вание G6c37UASS-2 включены лишь пацa5ebиенты с миалгиями на8075 фонеff51 прc090иема сdf1aтатинов. Частота миалгий в групп9e88е эв99a2олокумаба со129bставила 12–13%, прc090и эdd2aтом в групп9e88е эзa55fетимиба – 23% [12].aef9

Таким обрdcdfазом, PCKS9-ингибиторы – эf312ффективные и без1bc3опасные препab16араты для85d3 сниe750жения уро3c02вня ЛП91bdНП в к0fedрови, осо129bбенно для85d3 п8813ациентов с возникновением по0e3bбочных эf312ффектов прc090и прc090именеff51нии сdf1aтатинов. Ограничением к ихb8de испо0e3bльзованию яв6564ляются неff51об8b8eходимость парентерального введе1341ния и крайнеff51 высо129bкая стоимость. Наконеff51ц, к на8075стоящему времени неff51 опубликовано ни однойa3a5 работы о влиян3a16ии этихb8de пр9ba6епаратов на8075 ри3dbbск СС033eК. Обна8075родоc407вание результатов первого исс6599ледоc407вания, FOURIER (Further Cardc8c4iovascular Outcomes Research W300aith PCSKa5349 Inhibition in Subjects W300aith Eleve1c6ated Risk), со129bстоится в 2017 г.

Другие препab16араты

Секвестранты жирны2e39х кисbbb1лот традиционно испо0e3bльзовались с целью сниe750жения уро3c02вня общего холе2eacстерина8075 и ЛП91bdНП в крови9faf. Препараты продемонстрировали сниж8814ение ЛП91bdНП на8075 18–2aa0f5%, а тee7bакже неff51большое по0e3bвышение уро3c02вня триг7bdbлицеридоc407в в крови9faf. Одна8075ко практически все исс6599ледоc407вания пр9ba6епаратов этой групп3e63ы б0e9eыли проведены доc407 по0e3bявления сdf1aтатинов, в свя9e59зи с чем5fd1 в на8075стояще1b08е врaba7емя роль секвестрантов жирны2e39х кисbbb1лот в корр9496екции л6f40ипидных на8075рушений минимальна8075 [16].

Никотиновая кисbbb1лота в доc407зировке 2 г/сут сниж0172ает ур2c73овень ЛП91bdНП в крови9faf на8075 116a25–18%, прc090и эdd2aтом тee7bакже сниж0172ает ур2c73овень триг7bdbлицеридоc407в на8075 20–40% и по0e3bвышает ур2c73овень ЛПВП62a9 доc407 25%. Одна8075ко проведенные исс6599ледоc407вания как64d8 формcc2bы замедленного выс5c79вобождения никотиновой кисbbb1лоты, та3311к и фиксированной комбина8075ции с ларопипрантом неff51 смогли продемонстрировать клин695fическую эf312ффективность препарата прc090и зна8075чительном количестве по0e3bбочных эf312ффектов [17, 18].

В на8075стояще1b08е врaba7емя никотиновая кисbbb1лота, как64d8 и препab16араты групп3e63ы фибратов, могут589d испо0e3bльзоваться лишь для85d3 корр9496екции выраженной гипеed31ртриглицеридемии с целью сниe750жения р2373иска связанного с неff51й острого панкреатита.

Ниши для85d3 но06d3вых пр9ba6епаратов: огрa0b1аничения и противопо0e3bказания к прc090именеff51нию сdf1aтатинов

Основными огрa0b1аничениями к прc090именеff51нию сdf1aтатинов служef5bат активный гепатит, а тee7bакже по0e3bбочные эf312ффекты, в первую очере0ba1дь миопатии.

Статин-ассо129bциированные мышечные расстройства в61b1арьируются от асимптомных формcc2b с по0e3bвышением уро3c02вня креатинфосфокина8075зы (КФ0db6К), миалbed9гии (мышечной боли без1bc3 по0e3bвышения уро3c02вня КФ0db6К) доc407 миозита (ос2bb6трой мышечной боли с по0e3bвышением уро3c02вня КФ0db6К) и по0e3bтенциально угрож6c4aающего жиз2ae7ни рабдоc407миолиз2ae7а.

Частота развития статин-ассо129bциированных миопатий легкой степе3225ни д9809остигает 1–5%, прc090и эdd2aтом выраженные миопа8a9fтии/миозитыпо0e3bвышением Кc0cfФК боле1b08е 10 норм)e05b развиваются прc090имерно у 0,1% п8813ациентов [18da99]. Статин-индуцированный рабдоc407миолиз2ae7 всaad0тречается и96d3сключительно редко (47f31–3 случая на8075 100 тыс. пациенто-лет) [20].

Европейское о0e5eбщество по0e3b из2ae7учению а0a52теросклероза предлагает следующий алгd817оритм ведения п8813ациентов со129b статин-индуцированными мышечными расстd22fройствами (см. рисунок) [21].

Незна8075чительное по0e3bвышение активности печеdaffночных трансамина8075з отмечается у 02ef8,5–2,0% п8813ациентов, по0e3bлучающихb8de стати72cdны. Клинически зна8075чимым приз2ae7на8075ется по0e3bвышение уро3c02вня трансамина8075з боле1b08е трех норм,a489 выявленное прc090и по0e3bвторных из2ae7мерениях. Пр063eи эdd2aтом неff51зна8075чительное по0e3bвышение уро3c02вня трансамина8075з (м94d8енеff51е двух7b2d норм)e05b неff51 ассо129bциируется с по0e3bвреждением п8e24ечени или0ae8 из2ae7менеff51нием е1b08е фунb901кции. Печеночна8075я неff51доc407статочность на8075 фонеff51 прc090именеff51ния сdf1aтатинов всaad0тречается и96d3сключительно редко. В свя9e59зи с э43ddтим в на8075стояще1b08е врaba7емя неff51 рекомендуется проводить ру14ddтинный мониторинг уровнеff51й печеdaffночных трансамина8075з на8075 фонеff51 тера4518пии статина8075ми.

Осо129bбо неff51об8b8eходимо отм6c4aетить без1bc3опасность прc090именеff51ния сdf1aтатинов для85d3 п8813ациентов со129b стеатозом п8e24ечени/стеатогепатитом с неff51зна8075чительным по0e3bвышением уро3c02вня трансамина8075з.

Алгоритм действий прc090и неff51зна8075чительном по0e3bвышении уро3c02вня трансамина8075з на8075 фонеff51 прc090именеff51ния сdf1aтатинов ана8075логичен вbd9eедению п8813ациентов с ми0a91опатиями. Пациентам высо129bкa224ого р2373иска с по0e3bвышением уро3c02вня печеdaffночных трансамина8075з м94d8енеff51е трех норм доc407 решения об отменеff51 статина8075 (заменеff51 на8075 другой класс пр9ba6епаратов) важно предпрc090ин516dять по0e3bпытки смены статина8075, уме0942ньшение доc407зи6fb3ровки статина8075.

Стратегия прc090именеff51ния комбина8075ции статина8075 и эзетем93daиба прc090и неff51переносимости высо129bкой доc407зы сdf1aтатинов или0ae8 неff51доc407стижении ц4671елевого уро3c02вня ЛП91bdНП на8075 фонеff51 м8d2aаксимальной доc407зы статина8075 отражена8075 в но06d3вых клиническихb8de рекомендациях по0e3b лечению дислипидемий ESC – European Sociefa37ty of Cardiology/AS – European Atherosclerosis Sociefa37ty от 2016 г.

Заключение

В на8075стояще1b08е врaba7емя стати72cdны остаются кра1961еугольным камнеff51м гипо0e3bлипидемической тера4518пии. Эффект сниe750жения уро3c02вня ЛП91bdНП и по0e3bвышения уро3c02вня ЛПВП62a9 на8075 фонеff51 прc090именеff51ния неff51сdf1aтатиновых пр9ba6епаратов далеко неff51 всегда обусловливает уf055лучшение клиническихb8de исходоc407в. В свя9e59зи с э43ddтим осо129bбенно важно доc407 на8075чала прc090именеff51ния неff51сdf1aтатиновых пр9ba6епаратов в клин4f0aической практике провести ихb8de всестороннеff51е из2ae7учение. Сегод23d5ня доc407казательства сниe750жения р2373иска по0e3bлучены для85d3 эзетем93daиба, который может испо0e3bльзоваться прc090и неff51переносимости сdf1aтатинов и прc090и неff51доc407статочной ихb8de эf312ффективности. Мног1884ообещающими представляются тee7bакже р879dезультаты раннихb8de иссл7761едоc407ваний ново1c94го классdadfа пр9ba6епаратов ингd8edибиторов PCKS9. Уже сейч843dас эти препab16араты (прc090и доc407ступности) рациона8075льно прc090именять прc090и неff51переносимости сdf1aтатинов и эзетем93daиба. Введе904eние ингd8edибиторов PCKS9 в широкую практику ожидаe213ется по0e3bсле завершения к60e8рупных иссл7761едоc407ваний 3-й52f4 фазы.

Список литературы

1. Catapano A., Graham I., De Backer G., Wiklund O., on behalf of Authors/Task Force Members. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur. Heart J. 2016;37:2999–3058.

2. Stone N.J., Robinson J.G., Lichtenstein A.H. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation. 2014;129:S1–S45.

3. Lloyd-Jones D.M., Morris P.B., Ballantyne C.M. 2016 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Non-Statin Therapies for LDL-Cholesterol Lowering in the Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk. J. Am. Coll. Cardiol. 2016;68(1):92–125.

4. Cannon C.P., Blazing M.A., Giugliano R.P. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med. 2015;372(25): 2387–97.

5. Hassan M. OSLER and ODYSSEY LONG TERM: PCSK9 inhibitors on the right track of reducing cardiovascular events. Global cardiology science & practice. 2015;(2):20.

6. Tsujita K., Sugiyama S., Sumida H., Shimomura H., Yamashita T., Yamanaga K., Impact of dual lipid-lowering strategy with ezetimibe and atorvastatin on coronary plaque regression in patients with percutaneous coronary intervention: the multicenter randomized controlled PRECISE-IVUS trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2015;66(5):495–507.

7. Abifadel M., et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat. Genet. 2003;34:154–56.

8. Dadu R.T., Ballantyne C.M. Lipid lowering with PCSK9 inhibitors. Nat. Rev. Cardiol. 2014;11(10):563–75.

9. Chan J.C., Piper D.E., Cao Q., Liu D., King C., Wang W. A proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 neutralizing antibody reduces serum cholesterol in mice and nonhuman primates. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2009;106:9820–25.

10. Roth E. M., Taskinen M. R., Ginsberg H., Kastelein J., Colhoun, H. M., Merlet, L. A 24-week study of alirocumab as monotherapy versus ezetimibe: the first phase 3 data of a proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor. J. Am. Coll. Cardiol. 2014;63(12_S).

11. Koren M.J., Lundqvist P., Bolognese M., Neutel J.M., Monsalvo M.L., Yang, J. Anti-PCSK9 monotherapy for hypercholesterolemia: the MENDEL-2 randomized, controlled phase III clinical trial of evolocumab. J. Am. Col. Cardiol. 2014;63(23):2531–40.

12. Stroes E., Colquhoun D., Sullivan D., Civeira F., Rosenson R.S., Watts G.F. Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance: the GAUSS-2 randomized, placebocontrolled phase 3 clinical trial of evolocumab. J. Am. Coll. Cardiol. 2014;63(23):2541–48.

13. Blom D.J., Hala T., Bolognese M., Lillestol M.J., Toth P.D., Burgess L. A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidemia. N. Engl. J. Med. 2014;370:1809–19.

14. Robinson G., Nedergaard B. S., Rogers W.J., Fialkow J., Neutel J.M. The LAPLACE-2 trial: a phase 3, double-blind, randomized, placebo and ezetimibe controlled, multicenter study to evaluate safety, tolerability and efficacy of evolocumab (AMG 145) in combination with statin therapy in subjects with primary hypercholesterolemia and mixed dyslipidemia. Presented at ACC Scientific Sessions (2014).

15. Raal F. The addition of evolocumab (AMG 145) allows the majority of heterozygous familial hypercholesterolemic patients to achieve low-density lipoprotein cholesterol goals – results from the phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled study

16. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial. Results of 6 years of post-trial follow-up. The Lipid Research Clinics Investigators. Arch. Intern. Med. 1992;152:1399–410.

17. Landray M.J., Haynes R., Hopewell J.C., Parish S., Aung T., Tomson J., Wallendszus K., Craig M., Jiang L., Collins R., Armitage J. Effects of extended-release niacin with laropiprant in high-risk patients. N. Engl. J. Med. 2014;371:203–12.

18. Zhao X.Q., Krasuski R.A., Baer J. Effects of combination lipid therapy on coronary stenosis progression and clinical cardiovascular events in coronary disease patients with metabolic syndrome: a combined analysis of the Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS), the HDL-Atherosclerosis Treatment Study (HATS), and the Armed Forces Regression Study (AFREGS). Am. J. Cardiol. 2009;104:1457–64.

19. Maghsoodi N., Wierzbicki A. Statin myopathy: over-rated and under-treated? Curr. Opin. Cardiol. 2016;31:417–25.

20. Law M., Rudnicka A.R. Statin safety: a systematic review. Am. J. Cardiol. 2006;97(8A):52C–60C.

21. Stroes E.S., Thompson P.D., Corsini A., Vladutiu G.D., Raal F.J., Ray К.К. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur. Heart. J. 2015;36:1012–22.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Я.И. Ашихмин – к.м.н., кардиолог, зам. генерального директора по медицине Юсуповской больницы, Москва; тел. 8 (499) 750-00-04; e-mail: ya.ashikhmin@gmail.com

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также