Рекомендации 2016 года по лечению дислипидемий (ESC/EAS): фокус на применение нестатиновой гиполипидемической терапии

03.05.2017
Просмотров: 138

(1) Юсуповская больница, Москва (2) ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва

В статье освещены ключевые аспекты рекомендаций 2016 г. по лечению дислипидемий (ESC/EAS). В частности, освещена тактика инициации гиполипидемической терапии, рекомендуемые целевые уровни липопротеидов низкой плотности в различных клинических группах. Важное место уделено возможностям применения новых нестатиновых средств для коррекции дислипидемий: эзетимибу и ингибиторам PCSK9.

Рекомендации 2016 г. поa43a лечению дислипидемий: что9f20 важно зн2996ать практику

Новые реко602eмендации поa43a лечению дислf34fипидемии [2] н2996аписаны в ключе, удc062обном д9af3ля практических1759 до565bкторов. Для7c9d того что9f20бы пf2d1ринять решение относительно и8a9fнициации гипоa43aлипидемической терап5534ии и определить целевые уc30cровни липоa43aпротеидо565bв низbb56кой плотнeee8ости (ЛПНП281e), не4232оe416бходимо соe5be582dотне4232сти ур61b3овень сердечно-соe5beсудистого риaafcска и исходный ур61b3овень ЛПНП281e.

Риск ранжируется следующим образом:

  1. Очень высоe5beкий рис0822к:
    • Документированное сердечно-соe5beсудистое забол820fевание (ССЗ). Острый инфар1fb2кт миокарда (ОИМ), остc707рый корон2996арный синдром (ОКС)71aa, опер9a5aация аортокорон2996арного шун1a11тирования (АКШ) и др5743угие процедуры поa43a ревbb48аскуляризbb56ации, транзиторн2996ая ишемическая а35ddтак40eaа (ТИА), забол820fевание п75f4ериферических1759 артерий в ан1defамне4232зе. Кроме тоd916го, к оченaca2ь высоe5beкому риск1f0fe4cfу относятся четкие ука6130зания н2996а н2996аличие пр1f41изbb56н2996аков ССЗ,2e86 предраспоa43aлагающих1759 к сердечно-соe5beсудистым катастрофам (СС1da9К), поa43a данны796bм мf2feетодо565bв визbb56уализbb56ации (н2996апр2dd1имер, в2305ыраженное атеросклеротическое поa43aражение кe4cbорон2996арных артерий поa43a данны796bм корон2996арографии иc89bли с5bfeонных артерий поa43a данны796bм ультразвука).
    • Сахарный диабет (СД) с поa43aражением органов-мишене4232й (н2996апр2dd1имер, в соe5beчетании с протеинурией) иc89bли в соe5beчетании с куре6743нием иc89bли дислипидемией.
    • Умеренно выраженн2996ая хрониb685ческая бол39bbезнь поa43aчек (c5c1скорость клубочковой фильтрации 085dКФ] <30 мл>
    • Десятилетний риск1f0f ф8991атальных ССКecfee29f, расс4d3aчитанный поa43a SCORE (Systematic COron000dary Risk Evaluation),>10%.
  2. Высоe5beкий рис0822к:
    • Зн2996ачительное поa43aвышение ур828bовня одного изbb56 факторов риaafcска, в осоe5beбенности ур61b3овень холеb87bстерин2996а>8 ммо90a8ль/л (в т.ч. приac5a сеebe3мейной гиперхолестерине4232мии) иc89bли ур61b3овень артериального давления 5c8a180/110 мм рт.ст.
    • Большинство паe4adциентов с СД.
    • Умеренно выраженн2996ая хрониb685ческая бол39bbезнь поa43aчек (СКФ – 30–59 мл/мин/1,73 м2).
    • Десятилетний риск1f0f ф8991атальных ССКecfee29f, расс4d3aчитанный поa43a SCORE ≥5%ead0 и <10%.
  3. Средний рис0822к:
    • Десятилетний риск1f0f ф8991атальных ССКecfee29f, расс4d3aчитанный поa43a SCORE ≥1% и <5%.
  4. Низbb56кий рис0822к:
    • Десятилетний риск1f0f ф8991атальных ССКecfee29f, расс4d3aчитанный поa43a S6bf3CORE, мене42321c32е 1%.

Для7c9d того что9f20бы выбрать так40eaтику лечеcd05ния, нужно соe5be582dотне4232сти уc30cровни риaafcска и Л3fddПНП, воспоa43aльзовавшись следующей табл41a0ицей (см. таблицу).

Уровень ЛПНП281e служит ключе95f0вым цеe9e8левым поa43aказателем приac5a опреe310делении интенсивности лекарственной терап5534ии дислf34fипидемии.

В отношении паe4adциентов оченaca2ь высоe5beк2540ого риaafcска не4232оe416бходимо до565bбиec6fваться сниже0ec4ния ур828bовня ЛПНП281e мене42321c32е 1,8 ммо90a8ль/л (70 м221aг0014л) иc89bли сниже0ec4ния ур828bовня ЛПНП281e н2996а 50% (в том случaeffае если исходный ур61b3овень ЛПНП281e н2996аходится в преe6afделах 1,8–3,5 ммо90a8ль/л).

Пациентам высоe5beк2540ого риaafcска не4232оe416бходимо до565bбиec6fваться сниже0ec4ния ур828bовня ЛПНП281e мене42321c32е 2,6 ммо90a8ль/л (100 м221aг0014л) иc89bли сниже0ec4ния ур828bовня ЛПНП281e н2996а 50% (еслd9b6и исходный ур61b3овень ЛПНП281e н2996аходится в преe6afделах 2,6–5,2 ммо90a8ль/л).

Целевые поa43aказатели ЛПНП281e приac5a средне4232м и низbb56ком риaafcсках соe5beст09b9авляют мене42321c32е 3,0 ммо90a8ль/л.

В к4ef0ачестве вторичной цели в рекомендациях указывается ур61b3овень холеb87bстерин2996а, не4232 входяde7aщего в соe5beстав липоa43aпротидо565bв высоe5beкой плотнeee8ости (ЛПВПbe2aba40), т.н. не4232-ЛПВПbe2a (рас1a97считывается ка9923к разность межd160ду уровне4232м общего холеb87bстерин2996а и холеb87bстерин2996а ЛПНП281e), который осоe5beбенно удc062обно испоa43aльзовать пациентам с гипертриглицеридемией.

В рекомендациях осоe5beбенно поa43aдчеркивается, что9f20 ур61b3овень ЛПНП281e не4232редко не4232 отe05cражает злок4ef0ачественной приac5aроды дислf34fипидемии у паe4adциентов с СД и мета7942болическим синдромом, д9af3ля коaac9торых характерно увеличение м2555елких1759 плотных Л3fddПНП, снижеe9a4ние функцион2996альности ЛПВПbe2a, рем98e3н2996антов триглицерид-соe5beдержащих1759 липоa43aпротеидо565bв и проч. Поэтомd00eу приac5a ведении паe4adциентов с СД так40eaжa9fbе жe9fdелательно ориентироваться н2996а уc30cровни не4232-ЛПВПbe2a (мене42321c32е 3,4 ммо90a8ль/л д9af3ля паe4adциентов высоe5beк2540ого риaafcска, мене42321c32е 2,6 ммо90a8ль/л д9af3ля паe4adциентов оченaca2ь высоe5beк2540ого риaafcска) иc89bли апоa43aлипоa43aпротеин2996а В (мене42321c32е 100 м221aг/0745дл [ммо90a8ль/л] д9af3ля паe4adциентов высоe5beк2540ого риaafcска, мене42321c32е 70 м221aг/0745дл д9af3ля паe4adциентов оченaca2ь высоe5beк2540ого риaafcска).

Фармакотераadaeпия дислипидемий

Стати3995ны в н381dастоящий момент остаются ключе95f0вым средством д9af3ля сниже0ec4ния риaafcска развития ССКecfe9d89. Уменьшение ур828bовня ЛПНП281e н2996а 1 ммо90a8ль/л с приac5aмене4232нием стати11abнов обусловливает снижеe9a4ние риaafcска ССКecfe н2996а 21% [2]. Кроме тоd916го, среди паe4adциентов с высоe5beким риск1f0fом стcaa6атины снижают общую смертность.

Для7c9d л7898ечения дислf34fипидемии не4232оe416бходимо н2996аз6259н2996ачать стcaa6атины в к4ef0ачестве средства первого выf117бора с титрованием до565bзир8cf9овки до565b макс2ebaимальной р16a9екомендо565bванной/переносимой д9af3ля до565bсти3e47жения целе7cf8вого ур828bовня ЛПНП281e (2f4eкласс рекомендаций IА). Стати3995ны следует н2996аз6259н2996ачать поa43aжилым людям с устан2046овленными ССЗ поa43a т9c77ем же приac5aнципам, что9f20 и более4f31 мca93олодым (2f4eкласс рекомендаций IА).

Новые клаd64bссы гипоa43aлипидемических1759 пd69dрепаратов востcd73ребованы у лиц с не4232734cпереносимостью стати11abнов и у паe4adциентов, котc0d1орым приac5a приac5aмене4232нии стати11abнов в максимальных до565bзахfba4 не4232 удается до565bбиec6fваться целе4caaвых уровне4232й ЛПНП281e. Кроме тоd916го, да6e08же приac5a до565bстижении целе4caaвых уровне4232й ЛПНП281e (мене42321c32е 1,8 ммо90a8ль/л) соe5beхр7fc3аняется резидуальный риск1f0f, что9f20 до565bпоa43aлнительно определяет не4232оe416бходимость искать новые липид2eabные и не4232липид2eabные миш605cени д9af3ля но8a56вых класс6d36ов пd69dрепаратов.

Четкие до565bказательства тоd916го, что9f20 приac5aмене4232ние не4232стати11abновых гипоa43aлипидемических1759 средств приac5aводит к снижению сердечно-соe5beсудистого риaafcска, былbe9fи14c0 поa43aлучены сb94eовсем не4232давно [1, 3].

Эзетимиб

Эзетимиб ингибирует адс42ddорбцию холеb87bстерин2996а в кcfb9ишечнике, не4232 влияя н2996а всасывание жирорастворимых нутриec20ентов. В ответ н2996а снижеe9a4ние поa43aступления холеb87bстерин2996а в печень прои3f4cсходить up-регуляция рецепторов Л3fddПНП, споa43aсоe5beбствующих1759 удалению ЛПНП281e изbb56 кровb6f3и.

Ключевой работой, поa43aказавшей эффек0520тивность э932fзетимиба, поa43aслужило двойное слепоa43aе исслba0bедо565bвание IMc73aPROVE-IT (Improved Redu9b46ctionof Outcomes: Vytorin Efff6c4icacy International Trial) [4]0791, в котором сравa085нивались комбин2996ации э932fзетимиба и симвастатин2996а с монотdc63ерапией симвd1b9астатином паe4adциентов оченaca2ь высоe5beк2540ого риaafcска не4232поa43aсредственно поa43aсле перене4232сенного ОКС.

В IMc73aPROVE-IT в груп33ceпы симвастатин2996а (40 м221aг/сут) и комбин2996ации симвастатин2996а (40 м221aг/сут) и э932fзетимиба (10 м221aг/сут) былbe9fи14c0 рандо565bмизbb56ированы 18 144 пациента, перене4232сших1759 ОКС,42c8 с исходными ур828bовнями ЛПНП281e 1,3–2,59 ммо90a8ль/л (с опытом приac5aмене4232ния стати11abнов) и мене42321c32е 3,23 ммо90a8ль/л (ра45f7не4232е не4232 поa43aлучавшие стати11abнов). Медиан2996а периода н2996аблюдения соe5beставила 6 летf331. Среди паe4adциентов, поa43aлучавших1759 комбин2996ацию симвастатин2996а и эзет9c77емиба, двойного целе7cf8вого поa43aказателя (ЛПНП281e<1,8 ммо90a8ль/л и ультрачувствительный С-реа7e38ктивный белок – уч-6217С-РБ<2 м221aг>

Пр686eимене4232ние комбинированной терап5534ии симвd1b9астатином и эзетимибом приac5aводило к статистически зн2996ачимому снижению риaafcска до565bсти3e47жения пе608cрвичной коне4232чной точки979b (смерть от ССЗ,2e86 инфар1fb2кт миокарда, ин361bсульт, не4232стабильн2996ая стенокардия, опер9a5aация поa43a реваскуляризbb56ации) н2996а 6,4%. Число паe4adциентов, которые до565bлжны поa43aлучать терапию (NNT – Number-Needed-to-Treat) д9af3ля пed92редо565bтвращения о60f6дной ССКecfee29f, с7bb8оставило 50 (в теa5f4чение 7 лет). Немcab1аловажно, что9f20 приac5aмене4232ние э932fзетимиба не4232 былbe9fо соe5bef536пряжено с ростом числа9916 поa43aбочных эффек0520тов, вкл2a6dючая случаи развития оc164нкологических1759 заболеваний.

Достижение «двойной цели» поa43a ЛПНП281e и уч-6217С-РБ былbe9fо соe5bef536пряжено с улучш3198ением прогноза (отноbc9fшение риск1f0fов до565bсти3e47жения пе608cрвичной коне4232чной точки979b – 0,73; p<0,001 поa43a сравне4232нию с т9c77еми, кто не4232 до565b6453стиг ни целе7cf8вого ур828bовня Л3fddПНП, ни уч-6217С-РБ).

Средний ур61b3овень ЛПНП281e в гр554bуппе комбинированной терап5534ии симвd1b9астатином/эзетимибом соe5beставил 1,4 ммо90a8ль/л, в гр554bуппе симвастатин2996а – 1,8 ммо90a8ль/л. Улучшение прогноза паe4adциентов оченaca2ь высоe5beк2540ого риaafcска приac5a более4f31 жеd92eстком контроле ур828bовня ЛПНП281e былbe9fо поa43aказано так40eaжa9fbе в и71baсследо565bваниях ODY0386SSEY-LONG-TERM и OSLER [5] (цели ЛПНП281e мене42321c32е 1,3 ммо90a8ль/л), что9f20 поa43aдтверждает концепцию «чемe00880b1 ниже, т9c77ем лучш4d50е» и поa43aднимает воdb6dпросы относительно оптимальных целе4caaвых уровне4232й ЛПНП281e.

Более4f31 выраженный рег2e4cресс атеромы, поa43a данны796bм внутрисоe5beсудистого ультразвука, былbe9f продемонстрирован в исс7acbледо565bвании PRECISE-IVUS [6].

Ингибиторы PCSK9e70c

Пр686eинципиально но55ddвым классоe5beм пd69dрепаратов яв7d35ляются ингибиторы пропротеиновой конвеdcd5ртазы субтилизbb56ин-кексиноa48eвого типа 9, иc89bли PCSK9e70c (pr2d1boprotein convertase subtilisin/kexin ty6f2fpe 9).

Связь PCSK9e70c и л618cипидных н2996арушений былbe9fа выявлен2996а сравнительно не4232давно, в 2003 г., приac5a ан2996ализbb56е гене4232тического проd33dфиля аутосоe5beмно-до565bмин2996антных случaeffаев н2996аследственной гиперлипидемии во ф4738ранцузских1759 семьях [7]. Пр686eи му715cтации, увеличивающей функцион2996альную активность ф963dермента, зн2996ачительно сни2cf1жается соe5beдержание ЛПНП281e-рецепторов в печ37f4ени, что9f20 приac5aводит к выражb611енному поa43aвышению ЛПНП281e в кровb6f3и. Пр686eи му715cтации, соe5beпровождаемой выпадением фуbf05нкции ф963dермента, н2996аоборот, отме7aa0чено зн2996ачительное снижеe9a4ние ур828bовня ЛПНП281e в кр57f6ови, что9f20 соe5beпровождается умеe222ньшением риaafcска ССКecfe приac5a ан2996ализbb56е различных поa43aпуляций [8].12e0

Фермент PCSK9e70c образуется в печ37f4ени. После в69d9ысвобождения изbb56 клетки PCSK9e70c иc89bли связывается с окружающими его реце8b64пторами ЛПНП281e с поa43aследующим эндо565bцитозом образовавших1759ся ком3c29плексоe5beв, иc89bли поa43aпадает в сист9c77емный кровоток. Ци03dcркулирующий PCSK9e70c влияет н2996а переработку ЛПНП281e-рецепторов в печ37f4ени, кcfb9ишечнике, поa43aчках, легких1759, жировой ткаe998ни и поa43aджелудо565bчной железcb1fе за счет обраbe7eзования комплекса с рецabf5ептором, который поa43aдвергается поa43aследующей деградации.

В результате число ЛПНП281e-рецепторов сни2cf1жается, а ур61b3овень ЛПНП281e в кровb6f3и поa43aвышается. Таким об084dразом, физbb56иологический смысл ф963dермента PCSK9e70c закл3088ючается в контроле сист9c77емы ЛПНП281e-рецепторов, влияя н2996а ур61b3овень холеb87bстерин2996а в кровb6f3и.

Данные демог0ceeрафических1759 исслc154едо565bваний и экспеab2dриментальных работ продемонстрировали зн2996ачимость PCSK9e70c в регулc9a0яции обмен2996а ЛПНП281e. В результате возникла перспf310ектива соe5beздания ноa48eвого клcd82асса липидснижающих1759 пd69dрепаратов с соe5beвершенно но55ddвым механизbb56мом действия. Наиболее4f31 и08bcсследо565bванный и имеющий клиниc83cческое приac5aмене4232ние в н2996астоящее4f31 вреa093мя поa43aдход закл3088ючается в испоa43aльзовании моноклон2996альных антител. В 2009dcbd г. впервые былbe9fи14c0 поa43aлучены моноклон2996альные анти9ba8тела, ингибирующие PCSK9e70c [9]153a. К 2012 г. былbe9fо опубликовано не4232с9a8fколько исслc154едо565bваний 1-й фаз0a14ы, не4232с9a8fколько поa43aзже – и71baсследо565bвания 2-й фаз0a14ы, продемонстрировавшие эффек0520тивность ингd7f9ибиторов PCSK9e70c в снf724ижении ЛПНП281e ка9923к в монотерап5534ии, так40ea и в комбин2996ации соe5be статин2996ами. Действие пd69dрепаратов оказалось до565bзозависимым и былbe9fо максимальным приac5a в5a5aведении пd69dрепаратов ч584aерез более4f31 частые инте731fрвалы (каждые 2 не4232дd3acели). Также былbe9fо пр0e15одемонстрировано зн2996ачительное снижеe9a4ние ур828bовня Apo B и Lp (a). Возa0ccдействие н2996а триглицериды и ЛПВПbe2a оказалось мини1a39мальным. Пр686eи этомd00e и71baсследо565bвания 2-й фазы поa43aказали хорошую переносимость пd69dрепаратов. Не6388обходимо от8558метить, что9f20 влияние ингd7f9ибиторов PCSK9e70c н2996а сердечно-соe5beсудистые исхо36d7ды не4232 ан2996ализbb56ировались.

К 2014 г. былbe9fи14c0 опубликованы и71baсследо565bвания 3-34e4й фазы д6de1вух пd69dрепаратов: алирокумаба и эвc910олокумаба.

В и71baсследо565bвания включиc89bли паe4adциентов с н2996аследственной гипеcfc1рлипидемией, высоe5beким риск1f0fом ССКecfe и не4232возможностью опти7d0eмального контроля ЛПНП281e н2996а макс2ebaимальной терап5534ии статин2996ами, а так40eaжa9fbе не4232734cпереносимостью стати11abнов. Исследо565bвание ODYS5a9aSEY MONO продемонстрировало снижеe9a4ние ЛПНП281e н2996а 47% в теa5f4чение 24 месяцев терап5534ии алир2af0окумабом, выраженность эффек0520та былbe9fа н2996амного больше, чемe008 приac5a монотерап5534ии эзет9c77емибом [10]. Исследо565bвания MENDe354EL-2 and GAUSS-2 поa43aказали практически один2996аковое снижеe9a4ние ур828bовня ЛПНП281e приac5a испоa43aльзовании эвc910олокумаба в до565bзировке 140 м221aг каждые 2 не4232дadecели и 420 м221aг каждые 4 не4232дadecели пациентами, не4232 приac5aнимавшими стcaa6атины (н2996а 56 и 57% соe5beответственно). Пр686eи этомd00e эффек0520т препарата так40eaжa9fbе н2996амного превышал так40eaовой д9af3ля эзет9c77емиба [11, 1b4262]. В исслba0bедо565bвание DEc863SCARTES-2 былbe9f включен 901 пациент бе6cd6з до565bсти3e47жения целе4caaвых зн2996ачений ЛПНП281e н2996а фоне4232 макс2ebaимальной липидснижающей терап5534ии. П5765ациенты поa43aлучали 420 м221aг эвc910олокумаба каждые 4 не4232дadecели иc89bли плац99edебо. Пр686eи этомd00e тераadaeпия ингибитором PCSK9e70c проведен2996а н2996а фоне4232 либо3eac модификации диеты, либо3eac 10 м221aг аторвастатин2996а, либо3eac 80 м221aг аторвастатин2996а, либо3eac комбин2996ации 80 м221aг аторвастатин2996а и эзет9c77емиба. К 52-й не4232деле н2996аблюдения в гр554bуппе эвc910олокумаба ур61b3овень ЛПНП281e былbe9f ниже н2996а 57%.61b8 [13] В и71baсследо565bвания LAPLACE-2 и RU01b9THERFORD-2 включены лишь пациa324енты н2996а фоне4232 терап5534ии статин2996ами, часто в комбин2996ации с эзет9c77емибом. Продемонстрировано снижеe9a4ние ЛПНП281e н2996а 56–63% н2996а фоне4232 эвc910олокумаба и у этих1759 паe4adциентов [14, 15].

Профиль бе6cd6зопасности ингd7f9ибиторов PCSK9e70c до565bстаточно высоe5beк. По данны796bм исслc154едо565bваний 2-й фаз0a14ы, саc67bмыми частыми поa43aбочными эффек0520тами оказались местные кeeb7ожные реакции приac5a в5a5aведении препарата (2–9%), инфек4886ции верхних1759 дыхательных п66e4утей (4–15%) и д1b6bиспепсия (4–6%). Зафиксирован2996а одн2996а аллергическая реакция приac5a в5a5aведении алирокумаба. Не6388обходимо от8558метить, что9f20 случaeffаев возникновения антител к ингибиторам PCSK9e70c не4232 отме7aa0чено. Исследо565bвания 3-34e4й фазы поa43aдтвердиc89bли низbb56кую частоту поa43aбочных эффек0520тов. Частота «мышечных» сим71d8птомов не4232 превышала таda50ковую у эзет9c77емиба и соe5beставила 3,8% [8].12e0 В исслba0bедо565bвание G31fdUASS-2 включены лишь пациa324енты с миалгиями н2996а фоне4232 приac5aема стати11abнов. Частота миалгий в гр554bуппе эвc910олокумаба соe5beставила 12–13%, приac5a этомd00e в гр554bуппе э932fзетимиба – 23% [1b4262].

Таким об084dразом, PCKS9-ингибиторы – эффек0520тивные и бе6cd6зопасные пр7bdcепараты д9af3ля сниже0ec4ния ур828bовня ЛПНП281e в кр57f6ови, осоe5beбенно д9af3ля паe4adциентов с возникновением поa43aбочных эффек0520тов приac5a приac5aмене4232нии стати11abнов. Ограничением к их1759 испоa43aльзованию яв7d35ляются не4232оe416бходимость парентерального ввda16едения и крайне4232 высоe5beкая стоимость. Наконе4232ц, к н2996астоящему времени не4232 опубликовано ни о60f6дной работы о влияea45нии этих1759 пd69dрепаратов н2996а риск1f0f ССКecfe9d89. Обн2996ародо565bвание результатов первого и71baсследо565bвания, FOURIER (Further Cardi9172ovascular Outcomes Research Wit58b3h PCSK9e70c Inhibition in Subjects Wit58b3h Eleva0402ted Risk), соe5beстоится в 2017 г.

Другие пр7bdcепараты

Секвестранты жирн4bd6ых кисc286лот традиционно испоa43aльзовались с целью сниже0ec4ния ур828bовня общего холеb87bстерин2996а и ЛПНП281e в кровb6f3и. Препараты продемонстрировали снижеe9a4ние ЛПНП281e н2996а 18–2bd205%, а так40eaжa9fbе не4232большое поa43aвышение ур828bовня триг73a5лицеридо565bв в кровb6f3и. Одн2996ако практически все и71baсследо565bвания пd69dрепаратов этой груп33ceпы былbe9fи14c0 проведены до565b поa43aявления стати11abнов, в св9865язи с чемe008 в н2996астоящее4f31 вреa093мя роль секвестрантов жирн4bd6ых кисc286лот в кор4a3cрекции л618cипидных н2996арушений минимальн2996а [16].

Никотиновая кисc286лота в до565bзировке 2 г/сут сни2cf1жает ур61b3овень ЛПНП281e в кровb6f3и н2996а 158292–18%, приac5a этомd00e так40eaжa9fbе сни2cf1жает ур61b3овень триг73a5лицеридо565bв н2996а 20–40% и поa43aвышает ур61b3овень ЛПВПbe2a до565b 25%. Одн2996ако проведенные и71baсследо565bвания ка9923к фeb41ормы замедленного в69d9ысвобождения никотиновой кисc286лоты, так40ea и фиксированной комбин2996ации с ларопипрантом не4232 смогли продемонстрировать клини01fdческую эффек0520тивность препарата приac5a зн2996ачительном количестве поa43aбочных эффек0520тов [17, 18].

В н2996астоящее4f31 вреa093мя никотиновая кисc286лота, ка9923к и пр7bdcепараты груп33ceпы фибратов, могу745eт испоa43aльзоваться лишь д9af3ля кор4a3cрекции выраженной гип3482ертриглицеридемии с целью сниже0ec4ния риaafcска связанного с не4232й острого панкреатита.

Ниши д9af3ля но8a56вых пd69dрепаратов: о8b8dграничения и противопоa43aказания к приac5aмене4232нию стати11abнов

Основными о8b8dграничениями к приac5aмене4232нию стати11abнов слb4bcужат активный гепатит, а так40eaжa9fbе поa43aбочные эффек0520ты, в первую о95dfчередь миопатии.

Статин-ассоe5beциированные мышечные расстройства варь82c7ируются от асимптомных фeb41орм с поa43aвышением ур828bовня креатинфосфокин2996азы (КФК4c9322a0), миc70fалгии (мышечной боли бе6cd6з поa43aвышения ур828bовня КФК4c9322a0) до565b миозита (ост2426рой мышечной боли с поa43aвышением ур828bовня КФК4c9322a0) и поa43aтенциально угae50рожающего жизbb56ни рабдо565bмиолизbb56а.

Частота развития статин-ассоe5beциированных миопатий легкой степf0d4ени до565b6453стигает 1–5%, приac5a этомd00e выраженные миопа8177тии/миозитыпоa43aвышением КФК4c93 более4f31 10 норм)978e развиваются приac5aмерно у 0,1% паe4adциентов [19].7309 Статин-индуцированный рабдо565bмиолизbb56 вс590bтречается искл0dbdючительно редко (1–6c8b3 случая н2996а 100 тыс. пациенто-лет) [20].

Европейское общес9f4cтво поa43a изbb56учению атеf5bcросклероза предлагает следующий а9216лгоритм ведения паe4adциентов соe5be статин-индуцированными мышечными рас8740стройствами (см. рисунок) [21].

Незн2996ачительное поa43aвышение активности пf3c6еченочных трансамин2996аз отмечается у 0,5–e3042,0% паe4adциентов, поa43aлучающих1759 стcaa6атины. Клинически зн2996ачимым призbb56н2996ается поa43aвышение ур828bовня трансамин2996аз более4f31 трех н58e5орм, выявленное приac5a поa43aвторных изbb56мерениях. Пр686eи этомd00e не4232зн2996ачительное поa43aвышение ур828bовня трансамин2996аз (мене42321c32е д6de1вух норм)978e не4232 ассоe5beциируется с поa43aвреждением печ37f4ени иc89bли изbb56мене4232нием ее4f31 фуbf05нкции. Печеночн2996ая не4232до565bстаточность н2996а фоне4232 приac5aмене4232ния стати11abнов вс590bтречается искл0dbdючительно редко. В св9865язи с э7930тим в н2996астоящее4f31 вреa093мя не4232 рекомендуется проводить рутинb3b5ный мониторинг уровне4232й пf3c6еченочных трансамин2996аз н2996а фоне4232 терап5534ии статин2996ами.

Осоe5beбо не4232оe416бходимо от8558метить бе6cd6зопасность приac5aмене4232ния стати11abнов д9af3ля паe4adциентов соe5be стеатозом печ37f4ени/стеатогепатитом с не4232зн2996ачительным поa43aвышением ур828bовня трансамин2996аз.

Алгоритм действий приac5a не4232зн2996ачительном поa43aвышении ур828bовня трансамин2996аз н2996а фоне4232 приac5aмене4232ния стати11abнов ан2996алогичен вед686bению паe4adциентов с ми16d6опатиями. Пациентам высоe5beк2540ого риaafcска с поa43aвышением ур828bовня пf3c6еченочных трансамин2996аз мене42321c32е трех норм до565b решения об отмене4232 статин2996а (замене4232 н2996а другой класс пd69dрепаратов) важно предпf2d1ринять поa43aпытки смены статин2996а, уменьa66fшение до565bзир8cf9овки статин2996а.

Стратегия приac5aмене4232ния комбин2996ации статин2996а и эзет9c77емиба приac5a не4232переносимости высоe5beкой до565bзы стати11abнов иc89bли не4232до565bстижении целе7cf8вого ур828bовня ЛПНП281e н2996а фоне4232 макс2ebaимальной до565bзы статин2996а отражен2996а в но8a56вых клинических1759 рекомендациях поa43a лечению дислипидемий ESC – European So0fd4ciety of Cardiology/AS – European Atherosclerosis So0fd4ciety от 2016 г.

Заключение

В н2996астоящее4f31 вреa093мя стcaa6атины остаются крc079аеугольным камне4232м гипоa43aлипидемической терап5534ии. Эффект сниже0ec4ния ур828bовня ЛПНП281e и поa43aвышения ур828bовня ЛПВПbe2a н2996а фоне4232 приac5aмене4232ния не4232стати11abновых пd69dрепаратов далеко не4232 всегда обусловливает улучш3198ение клинических1759 исходо565bв. В св9865язи с э7930тим осоe5beбенно важно до565b н2996ачала приac5aмене4232ния не4232стати11abновых пd69dрепаратов в клиниe539ческой практике провести их1759 всесторонне4232е изbb56учение. Сег685bодня до565bказательства сниже0ec4ния риaafcска поa43aлучены д9af3ля эзет9c77емиба, который может испоa43aльзоваться приac5a не4232переносимости стати11abнов и приac5a не4232до565bстаточной их1759 эффек0520тивности. Много5e5eобещающими представляются так40eaжa9fbе резу80fdльтаты ранних1759 исслc154едо565bваний ноa48eвого клcd82асса пd69dрепаратов ингd7f9ибиторов PCKS9. Уже сейч0be0ас эти пр7bdcепараты (приac5a до565bступности) рацион2996ально приac5aменять приac5a не4232переносимости стати11abнов и эзет9c77емиба. В7915ведение ингd7f9ибиторов PCKS9 в широкую практику ожидаa54cется поa43aсле завершения кb82aрупных исслc154едо565bваний 3-34e4й фазы.

Список литературы

1. Catapano A., Graham I., De Backer G., Wiklund O., on behalf of Authors/Task Force Members. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur. Heart J. 2016;37:2999–3058.

2. Stone N.J., Robinson J.G., Lichtenstein A.H. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation. 2014;129:S1–S45.

3. Lloyd-Jones D.M., Morris P.B., Ballantyne C.M. 2016 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Non-Statin Therapies for LDL-Cholesterol Lowering in the Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk. J. Am. Coll. Cardiol. 2016;68(1):92–125.

4. Cannon C.P., Blazing M.A., Giugliano R.P. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med. 2015;372(25): 2387–97.

5. Hassan M. OSLER and ODYSSEY LONG TERM: PCSK9 inhibitors on the right track of reducing cardiovascular events. Global cardiology science & practice. 2015;(2):20.

6. Tsujita K., Sugiyama S., Sumida H., Shimomura H., Yamashita T., Yamanaga K., Impact of dual lipid-lowering strategy with ezetimibe and atorvastatin on coronary plaque regression in patients with percutaneous coronary intervention: the multicenter randomized controlled PRECISE-IVUS trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2015;66(5):495–507.

7. Abifadel M., et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat. Genet. 2003;34:154–56.

8. Dadu R.T., Ballantyne C.M. Lipid lowering with PCSK9 inhibitors. Nat. Rev. Cardiol. 2014;11(10):563–75.

9. Chan J.C., Piper D.E., Cao Q., Liu D., King C., Wang W. A proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 neutralizing antibody reduces serum cholesterol in mice and nonhuman primates. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2009;106:9820–25.

10. Roth E. M., Taskinen M. R., Ginsberg H., Kastelein J., Colhoun, H. M., Merlet, L. A 24-week study of alirocumab as monotherapy versus ezetimibe: the first phase 3 data of a proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor. J. Am. Coll. Cardiol. 2014;63(12_S).

11. Koren M.J., Lundqvist P., Bolognese M., Neutel J.M., Monsalvo M.L., Yang, J. Anti-PCSK9 monotherapy for hypercholesterolemia: the MENDEL-2 randomized, controlled phase III clinical trial of evolocumab. J. Am. Col. Cardiol. 2014;63(23):2531–40.

12. Stroes E., Colquhoun D., Sullivan D., Civeira F., Rosenson R.S., Watts G.F. Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance: the GAUSS-2 randomized, placebocontrolled phase 3 clinical trial of evolocumab. J. Am. Coll. Cardiol. 2014;63(23):2541–48.

13. Blom D.J., Hala T., Bolognese M., Lillestol M.J., Toth P.D., Burgess L. A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidemia. N. Engl. J. Med. 2014;370:1809–19.

14. Robinson G., Nedergaard B. S., Rogers W.J., Fialkow J., Neutel J.M. The LAPLACE-2 trial: a phase 3, double-blind, randomized, placebo and ezetimibe controlled, multicenter study to evaluate safety, tolerability and efficacy of evolocumab (AMG 145) in combination with statin therapy in subjects with primary hypercholesterolemia and mixed dyslipidemia. Presented at ACC Scientific Sessions (2014).

15. Raal F. The addition of evolocumab (AMG 145) allows the majority of heterozygous familial hypercholesterolemic patients to achieve low-density lipoprotein cholesterol goals – results from the phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled study

16. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial. Results of 6 years of post-trial follow-up. The Lipid Research Clinics Investigators. Arch. Intern. Med. 1992;152:1399–410.

17. Landray M.J., Haynes R., Hopewell J.C., Parish S., Aung T., Tomson J., Wallendszus K., Craig M., Jiang L., Collins R., Armitage J. Effects of extended-release niacin with laropiprant in high-risk patients. N. Engl. J. Med. 2014;371:203–12.

18. Zhao X.Q., Krasuski R.A., Baer J. Effects of combination lipid therapy on coronary stenosis progression and clinical cardiovascular events in coronary disease patients with metabolic syndrome: a combined analysis of the Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS), the HDL-Atherosclerosis Treatment Study (HATS), and the Armed Forces Regression Study (AFREGS). Am. J. Cardiol. 2009;104:1457–64.

19. Maghsoodi N., Wierzbicki A. Statin myopathy: over-rated and under-treated? Curr. Opin. Cardiol. 2016;31:417–25.

20. Law M., Rudnicka A.R. Statin safety: a systematic review. Am. J. Cardiol. 2006;97(8A):52C–60C.

21. Stroes E.S., Thompson P.D., Corsini A., Vladutiu G.D., Raal F.J., Ray К.К. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur. Heart. J. 2015;36:1012–22.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Я.И. Ашихмин – к.м.н., кардиолог, зам. генерального директора по медицине Юсуповской больницы, Москва; тел. 8 (499) 750-00-04; e-mail: ya.ashikhmin@gmail.com

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также