Рекомендации 2016 года по лечению дислипидемий (ESC/EAS): фокус на применение нестатиновой гиполипидемической терапии

03.05.2017
Просмотров: 358

(1) Юсуповская больница, Москва (2) ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва

В статье освещены ключевые аспекты рекомендаций 2016 г. по лечению дислипидемий (ESC/EAS). В частности, освещена тактика инициации гиполипидемической терапии, рекомендуемые целевые уровни липопротеидов низкой плотности в различных клинических группах. Важное место уделено возможностям применения новых нестатиновых средств для коррекции дислипидемий: эзетимибу и ингибиторам PCSK9.

Рекомендации 2016 г. пfaa9о лечению дислипидемий: что284b важно зна473dть практику

Новые р82c3екомендации пfaa9о лечению ди0815слипидемии [2] на473dписаны в ключе, удо8954e200бном дляc047 практических8133 до8954кторов. Дляf1b8 того что284bбы пddfbриняc5c6ть решение относительно инициfe84ации гипfaa9олипидемической тер3375апии и определить целевые уроe2adвни липfaa9опротеидо8954в низff95кой плea49отности (ЛПc3fdНП), н0d97ео9a77бходимо со4213dff7отн0d97ести у8f53ровень сердечно-со4213судистого рbdc7иска и исходный у8f53ровень ЛПc3fdНП.

Риск ранжируется следующим образом:

  1. Очень высо4213кий рисab9cк:1817
    • Документированное сердечно-со4213судистое забол6d8dевание (ССЗ). Острый инфар576fкт миокарда (ОИМ), ос2242трый корона473dрный синдром (a8bcОКС), оa48cперация аортокорона473dрного ш5b42унтирования (АКШ) и другиbba4е процедуры пfaa9о рев5ffaаскуляризff95ации, транзиторна473dя ишемическая ат811bака (ТИА), забол6d8dевание перифbb8bерических8133 артерий в а35f9на473dмн0d97езе. Кроме того,f69c к оченьe109 высо4213кому рисab9cк997bу относятся четкие указаa956ния на473d на473dличие призff95н04ccаков С7996СЗ, предраспfaa9олагающих8133 к сердечно-со4213судистым катастрофам (С7901СК7377), пfaa9о данн7090ым м1c6fетодо8954в визff95уализff95ации (на473dпр4f56имер, в34fcыраженное атеросклеротическое пfaa9оражение корb06eона473dрных артерий пfaa9о данн7090ым корона473dрографии илиfd56 со4213нны5de7х артерий пfaa9о данн7090ым ультразвука).
    • Сахарный диабет (СД) с пfaa9оражением органов-мишен0d97ей (на473dпр4f56имер, в со4213четании с протеинурией) илиfd56 в со4213четании с куренbc71ием илиfd56 дислипидемией.
    • Умеренно выраженна473dя хрони7846ческая бо2dbeлезнь пfaa9очек (скоa81fрость клубочковой фильтрации [СКe146Ф] <30 мл>
    • Десятилетний рисab9cк ф40c2атальных С7901СК,480c р69b1ассчитанный пfaa9о SCORE (Systematic COroc021nary Risk Evaluation),>10%.
  2. Высо4213кий рисab9cк:1817
    • Зна473dчительное пfaa9овышение уровнfb46я одного изff95 факторов рbdc7иска, в осо4213бенности у8f53ровень хea17олестерина473d>8 ммd58aоль/л (в т.ч. пddfbри се5354мейной гиперхолестерин0d97емии) илиfd56 у8f53ровень артериального давления ≥180f98b/110 мм рт.ст.
    • Большинство па2478циентов с СД.
    • Умеренно выраженна473dя хрони7846ческая бо2dbeлезнь пfaa9очек (СКФ – 30–59 мл/мин/1,73 м2).
    • Десятилетний рисab9cк ф40c2атальных С7901СК,480c р69b1ассчитанный пfaa9о SCORE e9215% и <10%.
  3. Средний рисab9cк:1817
    • Десятилетний рисab9cк ф40c2атальных С7901СК,480c р69b1ассчитанный пfaa9о SCORE ≥1% и <5%.
  4. Низff95кий рисab9cк:1817
    • Десятилетний рисab9cк ф40c2атальных С7901СК,480c р69b1ассчитанный пfaa9о SCOREa4c7, мb221ен0d97ее 1%.

Дляf1b8 того что284bбы выбрать такa7d7тику ле177dчения, нужно со4213dff7отн0d97ести уроe2adвни рbdc7иска и Л13dbПНП, воспfaa9ользовавшись следующей таб39d2лицей (см. таблицу).

Уровень ЛПc3fdНП служит ключеd7b2вым ц0526елевым пfaa9оказателем пddfbри опредeb4bелении интенсивности лекарственной тер3375апии ди0815слипидемии.

В отношении па2478циентов оченьe109 выf800со4213кого рbdc7иска н0d97ео9a77бходимо д8d26обиваться сниж2955ения уровнfb46я ЛПc3fdНП мb221ен0d97ее 1,8 ммd58aоль/л (70 м98b1г/дл) илиfd56 сниж2955ения уровнfb46я ЛПc3fdНП на473d 50% (в том сfa7eлучае если исходный у8f53ровень ЛПc3fdНП на473dходится в пр4853еделах 1,8–3,5 ммd58aоль/л).

Пациентам выf800со4213кого рbdc7иска н0d97ео9a77бходимо д8d26обиваться сниж2955ения уровнfb46я ЛПc3fdНП мb221ен0d97ее 2,6 ммd58aоль/л (100 м98b1г/дл) илиfd56 сниж2955ения уровнfb46я ЛПc3fdНП на473d 50% (6184если исходный у8f53ровень ЛПc3fdНП на473dходится в пр4853еделах 2,6–5,2 ммd58aоль/л).

Целевые пfaa9оказатели ЛПc3fdНП пddfbри средн0d97ем и низff95ком рbdc7исках с2144оставляют мb221ен0d97ее 3,0 ммd58aоль/л.

В качесaa69тве вторичной цели в рекомендациях указывается у8f53ровень хea17олестерина473d, н0d97е в6d64ходящего в со4213став липfaa9опротидо8954в высо4213кой плea49отности (ЛПceb2ВП), т.н. н0d97е-ЛПВП9171 40ddассчитывается как3cf5 разность м97feежду уровн0d97ем общего хea17олестерина473d и хea17олестерина473d ЛПc3fdНП), который осо4213бенно удо8954e200бно испfaa9ользовать пациентам с гипертриглицеридемией.

В рекомендациях осо4213бенно пfaa9одчеркивается, что284b у8f53ровень ЛПc3fdНП н0d97ередко н0d97е от70f4ражает злокачесaa69твенной пddfbрироды ди0815слипидемии у па2478циентов с СД и метаd771болическим синдромом, дляc047 котор3389ых характерно увеличение м1245елких8133 плотных Л13dbПНП, сниже7462ние функциона473dльности ЛПВП9171, ре4309мна473dнтов триглицерид-со4213держащих8133 липfaa9опротеидо8954в и проч. Поэтомb746у пddfbри ведении па2478циентов с СД такa7d726eaже желаebfeтельно ориентироваться на473d уроe2adвни н0d97е-ЛПВП9171 (мb221ен0d97ее 3,4 ммd58aоль/л дляc047 па2478циентов выf800со4213кого рbdc7иска, мb221ен0d97ее 2,6 ммd58aоль/л дляc047 па2478циентов оченьe109 выf800со4213кого рbdc7иска) илиfd56 апfaa9олипfaa9опротеина473d В (мb221ен0d97ее 100 мc7b3г/дл0cc3 [ммd58aоль/л] дляc047 па2478циентов выf800со4213кого рbdc7иска, мb221ен0d97ее 70 мc7b3г/дл0cc3 дляc047 па2478циентов оченьe109 выf800со4213кого рbdc7иска).

Фармакотерап34aeия дислипидемий

Стат147eины в на473dс265cтоящий момент остаются ключеd7b2вым средством дляc047 сниж2955ения рbdc7иска развития С7901СК.b787 Уменьшение уровнfb46я ЛПc3fdНП на473d 1 ммd58aоль/л с пddfbримен0d97ением стат6edcинов обусловливает сниже7462ние рbdc7иска С7901СК на473d 21% [2]. Кроме того,f69c среди па2478циентов с высо4213ким рисab9cком сf4b1татины снижают общую смертность.

Дляf1b8 лf298ечения ди0815слипидемии н0d97ео9a77бходимо на473dзна473dbe8fчать сf4b1татины в качесaa69тве средства первого выборb363а с титрованием до8954зирca94овки до8954 маf106ксимальной реко3258мендо8954ванной/переносимой дляc047 до8954ст8b2dижения цb88aелевого уровнfb46я ЛПc3fdНП 8fbaласс рекомендаций IА). Стат147eины следует на473dзна473dbe8fчать пfaa9ожилым людям с уст363eановленными ССЗ пfaa9о темb5f5 же пddfbринципам, что284b и болееc59b моло8145дым 8fbaласс рекомендаций IА).

Новые классe115ы гипfaa9олипидемических8133 препа4024ратов воde2cстребованы у лиц с н0d97епd68eереносимостью стат6edcинов и у па2478циентов, ко5f86торым пddfbри пddfbримен0d97ении стат6edcинов в максимальных до8954ea86зах н0d97е удается д8d26обиваться цел827dевых уровн0d97ей ЛПc3fdНП. Кроме того,f69c даже5000 пddfbри до8954стижении цел827dевых уровн0d97ей ЛПc3fdНП (мb221ен0d97ее 1,8 ммd58aоль/л) со4213хра24d5няется резидуальный рисab9cк, что284b до8954пfaa9олнительно определяет н0d97ео9a77бходимость искать новые липидbe9fные и н0d97елипидbe9fные мишен0a37и дляc047 новыb05eх клаda64ссо4213в препа4024ратов.

Четкие до8954казательства того,f69c что284b пddfbримен0d97ение н0d97естат6edcиновых гипfaa9олипидемических8133 средств пddfbриводит к снижению сердечно-со4213судистого рbdc7иска, былc9c3и88a4 пfaa9олучены со4213всеae39м н0d97едавно [1, 3].

Эзетимиб

Эзетимиб ингибирует адс1d98орбцию хea17олестерина473d в ки6552шечнике, н0d97е влияя на473d всасывание жирорастворимых нутрa391иентов. В ответ на473d сниже7462ние пfaa9оступления хea17олестерина473d в печень проис092eходить up-регуляция рецепторов Л13dbПНП, спfaa9осо4213бствующих8133 удалению ЛПc3fdНП изff95 кров1cb0и.

Ключевой работой, пfaa9оказавшей э38b9ффективность эd0d2зетимиба, пfaa9ослужило двойное слепfaa9ое исa41fследо8954вание IMP276bROVE-IT (Improved Red86e0uctionof Outcomes: Vytorin Effabbeicacy International Trial) [4e885], в котором ср629eавнивались комбина473dции эd0d2зетимиба и симвастатина473d с м39f3онотерапией симвeec6астатином па2478циентов оченьe109 выf800со4213кого рbdc7иска н0d97епfaa9осредственно пfaa9осле перен0d97есенного ОКС.

В IMP276bROVE-IT в груп524cпы симвастатина473d (40 мc7b3г/сут) и комбина473dции симвастатина473d (40 мc7b3г/сут) и эd0d2зетимиба (10 мc7b3г/сут) былc9c3и88a4 рандо8954мизff95ированы 18 144 пациента, перен0d97есших8133 Оe656КС, с исходными уровнfb46ями ЛПc3fdНП 1,3–2,59 ммd58aоль/л (с опытом пddfbримен0d97ения стат6edcинов) и мb221ен0d97ее 3,23 ммd58aоль/л (78f7ран0d97ее н0d97е пfaa9олучавшие стат6edcинов). Медиана473d периода на473dблюдения со4213ставила 6 ле70efт. Среди па2478циентов, пfaa9олучавших8133 комбина473dцию симвастатина473d и эзетемb5f5иба, двойного цb88aелевого пfaa9оказателя (ЛПc3fdНП<1,8 ммd58aоль/л и ультрачувствительный С-ре38aeактивный белок – уч2319-С-РБ<2 мc7b3г>

П6467римен0d97ение комбинированной тер3375апии симвeec6астатином и эзетимибом пddfbриводило к статистически зна473dчимому снижению рbdc7иска до8954ст8b2dижения перв229fичной кон0d97ечной точbc60ки (смерть от С7996СЗ, инфар576fкт миокарда, инсу0ae1льт, н0d97естабильна473dя стенокардия, оa48cперация пfaa9о реваскуляризff95ации) на473d 6,4%. Число па2478циентов, которые до8954лжны пfaa9олучать терапию (NNT – Number-Needed-to-Treat) дляc047 предо8954d593твращения одн06b2ой С7901СК,480c со4213стаcdefвило 50 (в течa23fение 7 лет). Немал94d1оважно, что284b пddfbримен0d97ение эd0d2зетимиба н0d97е былc9c3о со4213прa0b4яжено с ростом чe2abисла пfaa9обочных э38b9ффектов, включ2439ая случаи развития онкc4ceологических8133 заболеваний.

Достижение «двойной цели» пfaa9о ЛПc3fdНП и уч2319-С-РБ былc9c3о со4213прa0b4яжено с у1e80лучшением прогноза (отноc821шение рисab9cков до8954ст8b2dижения перв229fичной кон0d97ечной точbc60ки – 0,73; p<0,001 пfaa9о сравн0d97ению с темb5f5и, кто н0d97е до89544ae5стиг ни цb88aелевого уровнfb46я Л13dbПНП, ни уч2319-С-РБ).

Средний у8f53ровень ЛПc3fdНП в групп9916е комбинированной тер3375апии симвeec6астатином/эзетимибом со4213ставил 1,4 ммd58aоль/л, в групп9916е симвастатина473d – 1,8 ммd58aоль/л. Улучшение прогноза па2478циентов оченьe109 выf800со4213кого рbdc7иска пddfbри болееc59b жестc99fком контроле уровнfb46я ЛПc3fdНП былc9c3о пfaa9оказано такa7d726eaже в и4c9bсследо8954ваниях ODYSS1816EY-LONG-TERM и OSLER [5] (цели ЛПc3fdНП мb221ен0d97ее 1,3 ммd58aоль/л), что284b пfaa9одтверждает концепцию «че6030м ниже, темb5f5 луч82e7ше» и пfaa9однимает в99acопросы относительно оптимальных цел827dевых уровн0d97ей ЛПc3fdНП.

Болееc59b выраженный регрd1ecесс атеромы, пfaa9о данн7090ым внутрисо4213судистого ультразвука, былc9c3 продемонстрирован в исслf8f9едо8954вании PRECISE-IVUS [6].

Ингибиторы P9c74CSK9

П6467ринципиально нов6fc4ым классо4213м препа4024ратов явdca4ляются ингибиторы пропротеиновой конвef25ертазы субтилизff95ин-кексинов5bf8ого типа 9, илиfd56 P9c74CSK9 (prdb0doprotein convertase subtilisin/kexin type542b 9).

Связь P9c74CSK9 и ли1c1fпидных на473dрушений былc9c3а выявлена473d сравнительно н0d97едавно, в 2003 г., пddfbри ана473dлизff95е ген0d97етического проф0075иля аутосо4213мно-до8954мина473dнтных сfa7eлучаев на473dследственной гиперлипидемии во фран3268цузских8133 семьях [7]. П6467ри мутац8bc7ии, увеличивающей функциона473dльную активность ф2d91ермента, зна473dчительно с6fd1нижается со4213держание ЛПc3fdНП-рецепторов в п3a2dечени, что284b пddfbриводит к выраd332женному пfaa9овышению ЛПc3fdНП в кров1cb0и. П6467ри мутац8bc7ии, со4213провождаемой выпадением фун17c8кции ф2d91ермента, на473dоборот, отм0fe8ечено зна473dчительное сниже7462ние уровнfb46я ЛПc3fdНП в крe29eови, что284b со4213провождается у694dменьшением рbdc7иска С7901СК пddfbри ана473dлизff95е различных пfaa9опуляций [8].25ae

Фермент P9c74CSK9 образуется в п3a2dечени. После вы18c6свобождения изff95 клетки P9c74CSK9 илиfd56 связывается с окружающими его рецd744епторами ЛПc3fdНП с пfaa9оследующим эндо8954цитозом образовавших8133ся к4f76омплексо4213в, илиfd56 пfaa9опадает в системb5f5ный кровоток. Цир2e8bкулирующий P9c74CSK9 влияет на473d переработку ЛПc3fdНП-рецепторов в п3a2dечени, ки6552шечнике, пfaa9очках, легких8133, жировой ткbfefани и пfaa9оджелудо8954чной желе0fb4зе за счет обраd361зования комплекса с рf2aeецептором, который пfaa9одвергается пfaa9оследующей деградации.

В результате число ЛПc3fdНП-рецепторов с6fd1нижается, а у8f53ровень ЛПc3fdНП в кров1cb0и пfaa9овышается. Таким об6c72разом, физff95иологический смысл ф2d91ермента P9c74CSK9 закл6cebючается в контроле системb5f5ы ЛПc3fdНП-рецепторов, влияя на473d у8f53ровень хea17олестерина473d в кров1cb0и.

Данные д35aeемографических8133 иссb08fледо8954ваний и эк5743спериментальных работ продемонстрировали зна473dчимость P9c74CSK9 в регcfe2уляции обмена473d ЛПc3fdНП. В результате возникла п33ccерспектива со4213здания нов5bf8ого клаa361сса липидснижающих8133 препа4024ратов с со4213вершенно нов6fc4ым механизff95мом действия. Наиболееc59b исслеc504до8954ванный и имеющий клини01f7ческое пddfbримен0d97ение в на473dстоящееc59b вреc997мя пfaa9одход закл6cebючается в испfaa9ользовании моноклона473dльных антител. В 209b4009 г. впервые былc9c3и88a4 пfaa9олучены моноклона473dльные ант027bитела, ингибирующие P9c74CSK9 [ac609]. К 2012 г. былc9c3о опубликовано н0d97е0b85сколько иссb08fледо8954ваний 1-й фаf791зы, н0d97е0b85сколько пfaa9озже – и4c9bсследо8954вания 2-й фаf791зы, продемонстрировавшие э38b9ффективность ин33a8гибиторов P9c74CSK9 в сниж3be0ении ЛПc3fdНП как3cf5 в монотер3375апии, такa7d7 и в комбина473dции со4213 статина473dми. Действие препа4024ратов оказалось до8954зозависимым и былc9c3о максимальным пddfbри введе7bf9нии препа4024ратов черaa65ез болееc59b частые и9548нтервалы (каждые 2 н0d97едел7947и). Также былc9c3о пda8eродемонстрировано зна473dчительное сниже7462ние уровнfb46я Apo B и Lp (a). Возде725dйствие на473d триглицериды и ЛПВП9171 оказалось м17d2инимальным. П6467ри этомb746 и4c9bсследо8954вания 2-й фазы пfaa9оказали хорошую переносимость препа4024ратов. Нf0b9еобходимо о3dc8тметить, что284b влияние ин33a8гибиторов P9c74CSK9 на473d сердечно-со4213судистые исхо624dды н0d97е ана473dлизff95ировались.

К 2014 г. былc9c3и88a4 опубликованы и4c9bсследо8954вания 3-167dй фазы дв6be0ух препа4024ратов: алирокумаба и эволоbaf3кумаба.

В и4c9bсследо8954вания включилиfd56 па2478циентов с на473dследственной гипеbe9fрлипидемией, высо4213ким рисab9cком С7901СК и н0d97евозможностью оптим40daального контроля ЛПc3fdНП на473d маf106ксимальной тер3375апии статина473dми, а такa7d726eaже н0d97епd68eереносимостью стат6edcинов. Исследо8954вание ODf41bYSSEY MONO продемонстрировало сниже7462ние ЛПc3fdНП на473d 47% в течa23fение 24 месяцев тер3375апии али363aрокумабом, выраженность э38b9ффекта былc9c3а на473dмного больше, чемa382 пddfbри монотер3375апии эзетемb5f5ибом [10]. Исследо8954вания M8d23ENDEL-2 and GAUSS-2 пfaa9оказали практически одина473dковое сниже7462ние уровнfb46я ЛПc3fdНП пddfbри испfaa9ользовании эволоbaf3кумаба в до8954зировке 140 мc7b3г каждые 2 н0d97еa21cдели и 420 мc7b3г каждые 4 н0d97еa21cдели пациентами, н0d97е пddfbринимавшими сf4b1татины (на473d 56 и 57% со4213ответственно). П6467ри этомb746 э38b9ффект препарата такa7d726eaже на473dмного превышал такa7d7овой дляc047 эзетемb5f5иба [11, 12]a6ac. В исa41fследо8954вание DESC5690ARTES-2 былc9c3 включен 901 пациент бе792aз до8954ст8b2dижения цел827dевых зна473dчений ЛПc3fdНП на473d фон0d97е маf106ксимальной липидснижающей тер3375апии. Паa4e9циенты пfaa9олучали 420 мc7b3г эволоbaf3кумаба каждые 4 н0d97еa21cдели илиfd56 п69d2лацебо. П6467ри этомb746 терап34aeия ингибитором P9c74CSK9 проведена473d на473d фон0d97е л5f34ибо модификации диеты, л5f34ибо 10 мc7b3г аторвастатина473d, л5f34ибо 80 мc7b3г аторвастатина473d, л5f34ибо комбина473dции 80 мc7b3г аторвастатина473d и эзетемb5f5иба. К 52-й н0d97еделе на473dблюдения в групп9916е эволоbaf3кумаба у8f53ровень ЛПc3fdНП былc9c3 ниже на473d 57%.0c44 [13] В и4c9bсследо8954вания LAPLACE-2 и Rf9d8UTHERFORD-2 включены лишь п4d68ациенты на473d фон0d97е тер3375апии статина473dми, часто в комбина473dции с эзетемb5f5ибом. Продемонстрировано сниже7462ние ЛПc3fdНП на473d 56–63% на473d фон0d97е эволоbaf3кумаба и у этих8133 па2478циентов [14, 15].

Профиль бе792aзопасности ин33a8гибиторов P9c74CSK9 до8954статочно высо4213к. По данн7090ым иссb08fледо8954ваний 2-й фаf791зы, самым909dи частыми пfaa9обочными э38b9ффектами оказались местные к0b18ожные реакции пddfbри введе7bf9нии препарата (2–9%), инф8d51екции верхних8133 дыхательных пу47a5тей (4–15%) и дисп853eепсия (4–6%). Зафиксирована473d одна473d аллергическая реакция пddfbри введе7bf9нии алирокумаба. Нf0b9еобходимо о3dc8тметить, что284b сfa7eлучаев возникновения антител к ингибиторам P9c74CSK9 н0d97е отм0fe8ечено. Исследо8954вания 3-167dй фазы пfaa9одтвердилиfd56 низff95кую частоту пfaa9обочных э38b9ффектов. Частота «мышечных» си0235мптомов н0d97е превышала такa7d7ов70e7ую у эзетемb5f5иба и со4213ставила 3,8% [8].25ae В исa41fследо8954вание GUAc716SS-2 включены лишь п4d68ациенты с миалгиями на473d фон0d97е пddfbриема стат6edcинов. Частота миалгий в групп9916е эволоbaf3кумаба со4213ставила 12–13%, пddfbри этомb746 в групп9916е эd0d2зетимиба – 23% [12]a6ac.

Таким об6c72разом, PCKS9-ингибиторы – э38b9ффективные и бе792aзопасные преaa9eпараты дляc047 сниж2955ения уровнfb46я ЛПc3fdНП в крe29eови, осо4213бенно дляc047 па2478циентов с возникновением пfaa9обочных э38b9ффектов пddfbри пddfbримен0d97ении стат6edcинов. Ограничением к их8133 испfaa9ользованию явdca4ляются н0d97ео9a77бходимость парентерального вb9efведения и крайн0d97е высо4213кая стоимость. Након0d97ец, к на473dстоящему времени н0d97е опубликовано ни одн06b2ой работы о влe23cиянии этих8133 препа4024ратов на473d рисab9cк С7901СК.b787 Обна473dродо8954вание результатов первого и4c9bсследо8954вания, FOURIER (Further Ca3077rdiovascular Outcomes Research Wit72f8h P9c74CSK9 Inhibition in Subjects Wit72f8h Eleee6avated Risk), со4213стоится в 2017 г.

Другие преaa9eпараты

Секвестранты жир2237ных кf847ислот традиционно испfaa9ользовались с целью сниж2955ения уровнfb46я общего хea17олестерина473d и ЛПc3fdНП в кров1cb0и. Препараты продемонстрировали сниже7462ние ЛПc3fdНП на473d 1302b8–25%, а такa7d726eaже н0d97ебольшое пfaa9овышение уровнfb46я тригл2e97ицеридо8954в в кров1cb0и. Одна473dко практически все и4c9bсследо8954вания препа4024ратов этой груп524cпы былc9c3и88a4 проведены до8954 пfaa9оявления стат6edcинов, в связиa71d с чемa382 в на473dстоящееc59b вреc997мя роль секвестрантов жир2237ных кf847ислот в корре7ca8кции ли1c1fпидных на473dрушений минимальна473d [16].

Никотиновая кf847ислота в до8954зировке 2 г/сут с6fd1нижает у8f53ровень ЛПc3fdНП в кров1cb0и на473d 15–1a4908%, пddfbри этомb746 такa7d726eaже с6fd1нижает у8f53ровень тригл2e97ицеридо8954в на473d 20–40% и пfaa9овышает у8f53ровень ЛПВП9171 до8954 25%. Одна473dко проведенные и4c9bсследо8954вания как3cf5 форd7c5мы замедленного вы18c6свобождения никотиновой кf847ислоты, такa7d7 и фиксированной комбина473dции с ларопипрантом н0d97е смогли продемонстрировать клини8387ческую э38b9ффективность препарата пddfbри зна473dчительном количестве пfaa9обочных э38b9ффектов [17, 18].

В на473dстоящееc59b вреc997мя никотиновая кf847ислота, как3cf5 и преaa9eпараты груп524cпы фибратов, мог5cefут испfaa9ользоваться лишь дляc047 корре7ca8кции выраженной гип2654ертриглицеридемии с целью сниж2955ения рbdc7иска связанного с н0d97ей острого панкреатита.

Ниши дляc047 новыb05eх препа4024ратов: огр4431аничения и противопfaa9оказания к пddfbримен0d97ению стат6edcинов

Основными огр4431аничениями к пddfbримен0d97ению стат6edcинов сл1060ужат активный гепатит, а такa7d726eaже пfaa9обочные э38b9ффекты, в первую оч218fередь миопатии.

Статин-ассо4213циированные мышечные расстройства варьda89ируются от асимптомных форd7c5м с пfaa9овышением уровнfb46я креатинфосфокина473dзы (КФК66a5)46e0, м9927иалгии (мышечной боли бе792aз пfaa9овышения уровнfb46я КФК66a5)46e0 до8954 миозита (осcb8aтрой мышечной боли с пfaa9овышением уровнfb46я КФК66a5)46e0 и пfaa9отенциально угр08e2ожающего жизff95ни рабдо8954миолизff95а.

Частота развития статин-ассо4213циированных миопатий легкой степе0209ни до89544ae5стигает 1–5%, пddfbри этомb746 выраженные миоп25deатии/миозитыпfaa9овышением КФК66a5 болееc59b 10 но1d18рм) развиваются пddfbримерно у 0,1% па2478циентов [19]c864. Статин-индуцированный рабдо8954миолизff95 вст614bречается искл2eb3ючительно редко (1–39435 случая на473d 100 тыс. пациенто-лет) [20].

Европейское общес1dc2тво пfaa9о изff95учению атерfa7aосклероза предлагает следующий алг31a0оритм ведения па2478циентов со4213 статин-индуцированными мышечными расст8d81ройствами (см. рисунок) [21].

Незна473dчительное пfaa9овышение активности печен9be5очных трансамина473dз отмечается у 0e907,5–2,0% па2478циентов, пfaa9олучающих8133 сf4b1татины. Клинически зна473dчимым призff95на473dется пfaa9овышение уровнfb46я трансамина473dз болееc59b трех н743fорм, выявленное пddfbри пfaa9овторных изff95мерениях. П6467ри этомb746 н0d97езна473dчительное пfaa9овышение уровнfb46я трансамина473dз (мb221ен0d97ее дв6be0ух но1d18рм) н0d97е ассо4213циируется с пfaa9овреждением п3a2dечени илиfd56 изff95мен0d97ением ееc59b фун17c8кции. Печеночна473dя н0d97едо8954статочность на473d фон0d97е пddfbримен0d97ения стат6edcинов вст614bречается искл2eb3ючительно редко. В связиa71d с эти5246м в на473dстоящееc59b вреc997мя н0d97е рекомендуется проводить рутfac3инный мониторинг уровн0d97ей печен9be5очных трансамина473dз на473d фон0d97е тер3375апии статина473dми.

Осо4213бо н0d97ео9a77бходимо о3dc8тметить бе792aзопасность пddfbримен0d97ения стат6edcинов дляc047 па2478циентов со4213 стеатозом п3a2dечени/стеатогепатитом с н0d97езна473dчительным пfaa9овышением уровнfb46я трансамина473dз.

Алгоритм действий пddfbри н0d97езна473dчительном пfaa9овышении уровнfb46я трансамина473dз на473d фон0d97е пddfbримен0d97ения стат6edcинов ана473dлогичен веad23дению па2478циентов с миопа530fтиями. Пациентам выf800со4213кого рbdc7иска с пfaa9овышением уровнfb46я печен9be5очных трансамина473dз мb221ен0d97ее трех норм до8954 решения об отмен0d97е статина473d (замен0d97е на473d другой класс препа4024ратов) важно предпddfbриняc5c6ть пfaa9опытки смены статина473d, ум6e9eеньшение до8954зирca94овки статина473d.

Стратегия пddfbримен0d97ения комбина473dции статина473d и эзетемb5f5иба пddfbри н0d97епереносимости высо4213кой до8954зы стат6edcинов илиfd56 н0d97едо8954стижении цb88aелевого уровнfb46я ЛПc3fdНП на473d фон0d97е маf106ксимальной до8954зы статина473d отражена473d в новыb05eх клинических8133 рекомендациях пfaa9о лечению дислипидемий ESC – European Sf4c6ociety of Cardiology/AS – European Atherosclerosis Sf4c6ociety от 2016 г.

Заключение

В на473dстоящееc59b вреc997мя сf4b1татины остаются кра90dcеугольным камн0d97ем гипfaa9олипидемической тер3375апии. Эффект сниж2955ения уровнfb46я ЛПc3fdНП и пfaa9овышения уровнfb46я ЛПВП9171 на473d фон0d97е пddfbримен0d97ения н0d97естат6edcиновых препа4024ратов далеко н0d97е всегда обусловливает у1e80лучшение клинических8133 исходо8954в. В связиa71d с эти5246м осо4213бенно важно до8954 на473dчала пddfbримен0d97ения н0d97естат6edcиновых препа4024ратов в к765dлинической практике провести их8133 всесторонн0d97ее изff95учение. С86a7егодня до8954казательства сниж2955ения рbdc7иска пfaa9олучены дляc047 эзетемb5f5иба, который может испfaa9ользоваться пddfbри н0d97епереносимости стат6edcинов и пddfbри н0d97едо8954статочной их8133 э38b9ффективности. Мно5d8aгообещающими представляются такa7d726eaже резуece8льтаты ранних8133 иссb08fледо8954ваний нов5bf8ого клаa361сса препа4024ратов ин33a8гибиторов PCKS9. Уже сcb24ейчас эти преaa9eпараты (пddfbри до8954ступности) рациона473dльно пddfbрименять пddfbри н0d97епереносимости стат6edcинов и эзетемb5f5иба. Введе55a9ние ин33a8гибиторов PCKS9 в широкую практику ожидаe85cется пfaa9осле завершения крc90bупных иссb08fледо8954ваний 3-167dй фазы.

Список литературы

1. Catapano A., Graham I., De Backer G., Wiklund O., on behalf of Authors/Task Force Members. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur. Heart J. 2016;37:2999–3058.

2. Stone N.J., Robinson J.G., Lichtenstein A.H. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation. 2014;129:S1–S45.

3. Lloyd-Jones D.M., Morris P.B., Ballantyne C.M. 2016 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Non-Statin Therapies for LDL-Cholesterol Lowering in the Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk. J. Am. Coll. Cardiol. 2016;68(1):92–125.

4. Cannon C.P., Blazing M.A., Giugliano R.P. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med. 2015;372(25): 2387–97.

5. Hassan M. OSLER and ODYSSEY LONG TERM: PCSK9 inhibitors on the right track of reducing cardiovascular events. Global cardiology science & practice. 2015;(2):20.

6. Tsujita K., Sugiyama S., Sumida H., Shimomura H., Yamashita T., Yamanaga K., Impact of dual lipid-lowering strategy with ezetimibe and atorvastatin on coronary plaque regression in patients with percutaneous coronary intervention: the multicenter randomized controlled PRECISE-IVUS trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2015;66(5):495–507.

7. Abifadel M., et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat. Genet. 2003;34:154–56.

8. Dadu R.T., Ballantyne C.M. Lipid lowering with PCSK9 inhibitors. Nat. Rev. Cardiol. 2014;11(10):563–75.

9. Chan J.C., Piper D.E., Cao Q., Liu D., King C., Wang W. A proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 neutralizing antibody reduces serum cholesterol in mice and nonhuman primates. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2009;106:9820–25.

10. Roth E. M., Taskinen M. R., Ginsberg H., Kastelein J., Colhoun, H. M., Merlet, L. A 24-week study of alirocumab as monotherapy versus ezetimibe: the first phase 3 data of a proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor. J. Am. Coll. Cardiol. 2014;63(12_S).

11. Koren M.J., Lundqvist P., Bolognese M., Neutel J.M., Monsalvo M.L., Yang, J. Anti-PCSK9 monotherapy for hypercholesterolemia: the MENDEL-2 randomized, controlled phase III clinical trial of evolocumab. J. Am. Col. Cardiol. 2014;63(23):2531–40.

12. Stroes E., Colquhoun D., Sullivan D., Civeira F., Rosenson R.S., Watts G.F. Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance: the GAUSS-2 randomized, placebocontrolled phase 3 clinical trial of evolocumab. J. Am. Coll. Cardiol. 2014;63(23):2541–48.

13. Blom D.J., Hala T., Bolognese M., Lillestol M.J., Toth P.D., Burgess L. A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidemia. N. Engl. J. Med. 2014;370:1809–19.

14. Robinson G., Nedergaard B. S., Rogers W.J., Fialkow J., Neutel J.M. The LAPLACE-2 trial: a phase 3, double-blind, randomized, placebo and ezetimibe controlled, multicenter study to evaluate safety, tolerability and efficacy of evolocumab (AMG 145) in combination with statin therapy in subjects with primary hypercholesterolemia and mixed dyslipidemia. Presented at ACC Scientific Sessions (2014).

15. Raal F. The addition of evolocumab (AMG 145) allows the majority of heterozygous familial hypercholesterolemic patients to achieve low-density lipoprotein cholesterol goals – results from the phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled study

16. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial. Results of 6 years of post-trial follow-up. The Lipid Research Clinics Investigators. Arch. Intern. Med. 1992;152:1399–410.

17. Landray M.J., Haynes R., Hopewell J.C., Parish S., Aung T., Tomson J., Wallendszus K., Craig M., Jiang L., Collins R., Armitage J. Effects of extended-release niacin with laropiprant in high-risk patients. N. Engl. J. Med. 2014;371:203–12.

18. Zhao X.Q., Krasuski R.A., Baer J. Effects of combination lipid therapy on coronary stenosis progression and clinical cardiovascular events in coronary disease patients with metabolic syndrome: a combined analysis of the Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS), the HDL-Atherosclerosis Treatment Study (HATS), and the Armed Forces Regression Study (AFREGS). Am. J. Cardiol. 2009;104:1457–64.

19. Maghsoodi N., Wierzbicki A. Statin myopathy: over-rated and under-treated? Curr. Opin. Cardiol. 2016;31:417–25.

20. Law M., Rudnicka A.R. Statin safety: a systematic review. Am. J. Cardiol. 2006;97(8A):52C–60C.

21. Stroes E.S., Thompson P.D., Corsini A., Vladutiu G.D., Raal F.J., Ray К.К. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur. Heart. J. 2015;36:1012–22.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Я.И. Ашихмин – к.м.н., кардиолог, зам. генерального директора по медицине Юсуповской больницы, Москва; тел. 8 (499) 750-00-04; e-mail: ya.ashikhmin@gmail.com

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь