Рекомендации 2016 года по лечению дислипидемий (ESC/EAS): фокус на применение нестатиновой гиполипидемической терапии

03.05.2017
Просмотров: 262

(1) Юсуповская больница, Москва (2) ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва

В статье освещены ключевые аспекты рекомендаций 2016 г. по лечению дислипидемий (ESC/EAS). В частности, освещена тактика инициации гиполипидемической терапии, рекомендуемые целевые уровни липопротеидов низкой плотности в различных клинических группах. Важное место уделено возможностям применения новых нестатиновых средств для коррекции дислипидемий: эзетимибу и ингибиторам PCSK9.

Рекомендации 2016 г. пe74fо лечению дислипидемий: что5066 важно зна3774ть практику

Новые реко62e1мендации пe74fо лечению дисл3de3ипидемии [2] на3774писаны в ключе, уд16deобном дл67bdя практических3322 до0c98кторов. Дляd32c того что5066бы при1adeнb2eeять решение относительно иниц84c9иации гипe74fолипидемической тер28a4апии и определить целевые урe8f6овни липe74fопротеидо0c98в низfeedкой пл5c73отности (ЛПНПe1af), не0638d257обходимо со5eadот2dd4не0638сти уроd85cвень сердечно-со5eadсудистого р0ae6искаc115 и исходный уроd85cвень ЛПНПe1af.

Риск ранжируется следующим образом:

  1. Очень высо5eadкий рис4245к:
    • Документированное сердечно-со5eadсудистое забо1348левание (ССЗ). Острый ин4cf1фаркт миокарда (ОИМ), осa485трый корона3774рный синдром (b546ОКС), операc12dция аортокорона3774рного шунт56bdирования (АКШ) и други1142е процедуры пe74fо рfdbbеваскуляризfeedации, транзиторна3774я ишемическая ат4f50ака (ТИА), забо1348левание п7ccbериферических3322 артерий в ана3774мн6c20езе. Кроме тог43c6о, к очd011ень высо5eadкому р0ae6иску40ce относятся четкие указа9cdbния на3774 на3774личие п5280ризfeedна3774ков ССЗ,bfe0 предраспe74fолагающих3322 к сердечно-со5eadсудистым катастрофам (ССa07aК), пe74fо данн7d35ым метод8da7ов визfeedуализfeedации 8b6bапри1adeмер, вы58acраженное атеросклеротическое пe74fоражение коf7bcрона3774рных артерий пe74fо данн7d35ым корона3774рографии илиa312 со5eadf425нных артерий пe74fо данн7d35ым ультразвука).
    • Сахарный диабет (СД) с пe74fоражением органов-мишене0638й 8b6bапри1adeмер, в со5eadчетании с протеинурией) илиa312 в со5eadчетании с кb613урением илиa312 дислипидемией.
    • Умеренно выраженна3774я хe7f2роническая б3326олезнь пe74fочек (скоf60cрость клубочковой фильтрации [СК75b9Ф] <30 мл>
    • Десятилетний р0ae6иск фат2665альных С7496СК,64c0 рcb0dассчитанный пe74fо SCORE (Systematic C77ffOronary Risk Evaluation),>10%.
  2. Высо5eadкий рис4245к:
    • Зна3774чительное пe74fовышение уровн0e50я одного изfeed факторов р0ae6искаc115, в осо5eadбенности уроd85cвень холеe45fстерина3774>8 ммоabcdль/л (в т.ч. при1ade сa4e6емейной гиперхолестерине0638мии) илиa312 уроd85cвень артериального давления ≥1804e20/110 мм рт.ст.
    • Большинство пацc20fиентов с СД.
    • Умеренно выраженна3774я хe7f2роническая б3326олезнь пe74fочек (СКФ – 30–59 мл/мин/1,73 м2).
    • Десятилетний р0ae6иск фат2665альных С7496СК,64c0 рcb0dассчитанный пe74fо SCORE ≥5%6381 и <10%.
  3. Средний рис4245к:
    • Десятилетний р0ae6иск фат2665альных С7496СК,64c0 рcb0dассчитанный пe74fо SCORE ≥1% и <5%.
  4. Низfeedкий рис4245к:
    • Десятилетний р0ae6иск фат2665альных С7496СК,64c0 рcb0dассчитанный пe74fо SCORE3ec3, мене0638е0513 1%.

Дляd32c того что5066бы выбрать так7955тику ле69b8чения, нужно со5eadот2dd4не0638сти урe8f6овни р0ae6искаc115 и ЛПН5350П, воспe74fользовавшись следующей та8341блицей (см. таблицу).

Уровень ЛПНПe1af служит кab34лючевым целевcbcfым пe74fоказателем при1ade оd700пределении интенсивности лекарственной тер28a4апии дисл3de3ипидемии.

В отношении пацc20fиентов очd011ень вы4c39со5eadкого р0ae6искаc115 не0638d257обходимо до0c98бив1c81аться сbb82нижения уровн0e50я ЛПНПe1af мене0638е0513 1,8 ммоabcdль/л (70 мг97f9/b5c4дл7b78) илиa312 сbb82нижения уровн0e50я ЛПНПe1af на3774 50% (в том случ186dае если исходный уроd85cвень ЛПНПe1af на3774ходится в преде263aлах 1,8–3,5 ммоabcdль/л).

Пациентам вы4c39со5eadкого р0ae6искаc115 не0638d257обходимо до0c98бив1c81аться сbb82нижения уровн0e50я ЛПНПe1af мене0638е0513 2,6 ммоabcdль/л (100 мг97f9/b5c4дл7b78) илиa312 сbb82нижения уровн0e50я ЛПНПe1af на3774 50% (еслe157и исходный уроd85cвень ЛПНПe1af на3774ходится в преде263aлах 2,6–5,2 ммоabcdль/л).

Целевые пe74fоказатели ЛПНПe1af при1ade средне0638м и низfeedком р0ae6искаc115х сa726оставляют мене0638е0513 3,0 ммоabcdль/л.

В к7026ачестве вторичной цели в рекомендациях указывается уроd85cвень холеe45fстерина3774, не0638 вх0136одящего в со5eadстав липe74fопротидо0c98в высо5eadкой пл5c73отности 0b2cПВП), т.н. не0638-Л267fПВП (расс27f9читывается как3408 разность межd743ду уровне0638м общего холеe45fстерина3774 и холеe45fстерина3774 ЛПНПe1af), который осо5eadбенно уд16deобно испe74fользовать пациентам с гипертриглицеридемией.

В рекомендациях осо5eadбенно пe74fодчеркивается, что5066 уроd85cвень ЛПНПe1af не0638редко не0638 отраж282fает злок7026ачественной при1adeроды дисл3de3ипидемии у пацc20fиентов с СД и метa96dаболическим синдромом, дл67bdя котоdc0eрых характерно увеличение ме89b3лких3322 плотных ЛПН5350П, сни7708жение функциона3774льности Л267fПВП, ре66b9мна3774нтов триглицерид-со5eadдержащих3322 липe74fопротеидо0c98в и проч. Поэтомb629у при1ade ведении пацc20fиентов с СД так7955f747же же3f6dлательно ориентироваться на3774 урe8f6овни не0638-Л267fПВП (мене0638е0513 3,4 ммоabcdль/л дл67bdя пацc20fиентов вы4c39со5eadкого р0ae6искаc115, мене0638е0513 2,6 ммоabcdль/л дл67bdя пацc20fиентов очd011ень вы4c39со5eadкого р0ae6искаc115) илиa312 апe74fолипe74fопротеина3774 В (мене0638е0513 100 мг97f9/b5c4дл [ммоabcdль/л] дл67bdя пацc20fиентов вы4c39со5eadкого р0ae6искаc115, мене0638е0513 70 мг97f9/b5c4дл дл67bdя пацc20fиентов очd011ень вы4c39со5eadкого р0ae6искаc115).

Фармакотер400dапия дислипидемий

Ст6698атины в на37743ca2стоящий момент остаются кab34лючевым средством дл67bdя сbb82нижения р0ae6искаc115 развития С7496СК.3327 Уменьшение уровн0e50я ЛПНПe1af на3774 1 ммоabcdль/л с при1adeмене0638нием ста67abтинов обусловливает сни7708жение р0ae6искаc115 С7496СК на3774 21% [2]. Кроме тог43c6о, среди пацc20fиентов с высо5eadким р0ae6иском ст12efатины снижают общую смертность.

Дляd32c леч3bc2ения дисл3de3ипидемии не0638d257обходимо на3774зна377469bbчать ст12efатины в к7026ачестве средства первого выбd7bbора с титрованием до0c98зирa09eовки до0c98 мb876аксимальной рек1f3aомендо0c98ванной/переносимой дл67bdя до0c98с3180тижения цеeee8левого уровн0e50я ЛПНПe1af 342bласс рекомендаций IА). Ст6698атины следует на3774зна377469bbчать пe74fожилым людям с устанc6c0овленными ССЗ пe74fо темbdc3 же при1adeнципам, что5066 и боле7485е мb967олодым 342bласс рекомендаций IА).

Новые клdf55ассы гипe74fолипидемических3322 пр8ce1епаратов воbbe0стребованы у лиц с не06386a74переносимостью ста67abтинов и у пацc20fиентов, кото1b29рым при1ade при1adeмене0638нии ста67abтинов в максимальных до0c98з08a2ах не0638 удается до0c98бив1c81аться целе4872вых уровне0638й ЛПНПe1af. Кроме тог43c6о, д034fаже при1ade до0c98стижении целе4872вых уровне0638й ЛПНПe1af (мене0638е0513 1,8 ммоabcdль/л) со5ead5e8bхраняется резидуальный р0ae6иск, что5066 до0c98пe74fолнительно определяет не0638d257обходимость искать новые липидf8b3ные и не0638липидf8b3ные мише5c70ни дл67bdя нов2b19ых клаf089ссо5eadв пр8ce1епаратов.

Четкие до0c98казательства тог43c6о, что5066 при1adeмене0638ние не0638ста67abтиновых гипe74fолипидемических3322 средств при1adeводит к снижению сердечно-со5eadсудистого р0ae6искаc115, был84787e89и пe74fолучены со5ead3345всем не0638давно [1, 3].

Эзетимиб

Эзетимиб ингибирует адсо5eadр96f7бцию холеe45fстерина3774 в к1d03ишечнике, не0638 влияя на3774 всасывание жирорастворимых нутриb298ентов. В ответ на3774 сни7708жение пe74fоступления холеe45fстерина3774 в печень п790cроисходить up-регуляция рецепторов ЛПН5350П, спe74fосо5eadбствующих3322 удалению ЛПНПe1af изfeed кро3e49ви.

Ключевой работой, пe74fоказавшей эфф80efективность э26b8зетимиба, пe74fослужило двойное слепe74fое исb213следо0c98вание IMPROd93cVE-IT (Improved Rec7cdductionof Outcomes: Vytorin Eff19a5icacy International Trial) [140c4], в котором сравнfb8eивались комбина3774ции э26b8зетимиба и симвастатина3774 с монbbc6отерапией симdce3вастатином пацc20fиентов очd011ень вы4c39со5eadкого р0ae6искаc115 не0638пe74fосредственно пe74fосле перене0638сенного ОКС.

В IMPROd93cVE-IT в групdd5bпы симвастатина3774 (40 мг97f9/сут) и комбина3774ции симвастатина3774 (40 мг97f9/сут) и э26b8зетимиба (10 мг97f9/сут) был84787e89и рандо0c98мизfeedированы 18 144 пациента, перене0638сших3322 ОКС4d05, с исходными уровн0e50ями ЛПНПe1af 1,3–2,59 ммоabcdль/л (с опытом при1adeмене0638ния ста67abтинов) и мене0638е0513 3,23 ммоabcdль/л (ране06387838е не0638 пe74fолучавшие ста67abтинов). Медиана3774 периода на3774блюдения со5eadставила 6 лет.95de Среди пацc20fиентов, пe74fолучавших3322 комбина3774цию симвастатина3774 и эзетемbdc3иба, двойного цеeee8левого пe74fоказателя (ЛПНПe1af<1,8 ммоabcdль/л и ультрачувствительный С-реаfbb3ктивный белок – уч-Сf1d2-РБ<2 мг97f9>

Приabcaмене0638ние комбинированной тер28a4апии симdce3вастатином и эзетимибом при1adeводило к статистически зна3774чимому снижению р0ae6искаc115 до0c98с3180тижения п8e17ервичной коне0638чной точкf1d5и (смерть от ССЗ,bfe0 ин4cf1фаркт миокарда, инсуbf33льт, не0638стабильна3774я стенокардия, операc12dция пe74fо реваскуляризfeedации) на3774 6,4%. Число пацc20fиентов, которые до0c98лжны пe74fолучать терапию (NNT – Number-Needed-to-Treat) дл67bdя предо0c9805f3твращения одн555cой С7496СК,64c0 со5eadста4284вило 50 (в те4d2cчение 7 лет). Немa007аловажно, что5066 при1adeмене0638ние э26b8зетимиба не0638 был8478о с7aadопряжено с ростом чe1b0исла пe74fобочных эфф80efектов, включb75dая случаи развития онкcf9eологических3322 заболеваний.

Достижение «двойной цели» пe74fо ЛПНПe1af и уч-Сf1d2-РБ был8478о с7aadопряжено с улучш98d8ением прогноза (cf9cотношение р0ae6исков до0c98с3180тижения п8e17ервичной коне0638чной точкf1d5и – 0,73; p<0,001 пe74fо сравне0638нию с темbdc3и, кто не0638 д77ceостиг ни цеeee8левого уровн0e50я ЛПН5350П, ни уч-Сf1d2-РБ).

Средний уроd85cвень ЛПНПe1af в груbad9ппе комбинированной тер28a4апии симdce3вастатином/эзетимибом со5eadставил 1,4 ммоabcdль/л, в груbad9ппе симвастатина3774 – 1,8 ммоabcdль/л. Улучшение прогноза пацc20fиентов очd011ень вы4c39со5eadкого р0ae6искаc115 при1ade боле7485е жесткea48ом контроле уровн0e50я ЛПНПe1af был8478о пe74fоказано так7955f747же в исслadffедо0c98ваниях ODYS9fb2SEY-LONG-TERM и OSLER [5] (цели ЛПНПe1af мене0638е0513 1,3 ммоabcdль/л), что5066 пe74fодтверждает концепцию «чемb2266246 ниже, темbdc3 лу5b98чше» и пe74fоднимает вопa38fросы относительно оптимальных целе4872вых уровне0638й ЛПНПe1af.

Боле7485е выраженный регр1e6eесс атеромы, пe74fо данн7d35ым внутрисо5eadсудистого ультразвука, был8478 продемонстрирован в иe48bсследо0c98вании PRECISE-IVUS [6].

Ингибиторы PCSKb1069

Приabcaнципиально нов4727ым классо5eadм пр8ce1епаратов являюbb31тся ингибиторы пропротеиновой кон9ce4вертазы субтилизfeedин-кексинов46abого типа 9, илиa312 PCSKb1069 (prop8b55rotein convertase subtilisin/kexin ty3adape 9).

Связь PCSKb1069 и липи981dдных на3774рушений был8478а выявлена3774 сравнительно не0638давно, в 2003 г., при1ade ана3774лизfeedе гене0638тического прf124офиля аутосо5eadмно-до0c98мина3774нтных случ186dаев на3774следственной гиперлипидемии во фр2babанцузских3322 семьях [7]. Приabca му5706тации, увеличивающей функциона3774льную активность фb058ермента, зна3774чительно снca05ижается со5eadдержание ЛПНПe1af-рецепторов в печен8ce5и, что5066 при1adeводит к выражbec1енному пe74fовышению ЛПНПe1af в кро3e49ви. Приabca му5706тации, со5eadпровождаемой выпадением функц3466ии фb058ермента, на3774оборот, отме7424чено зна3774чительное сни7708жение уровн0e50я ЛПНПe1af в кf662рови, что5066 со5eadпровождается уме49d1ньшением р0ae6искаc115 С7496СК при1ade ана3774лизfeedе различных пe74fопуляций [8]9d10.

Фермент PCSKb1069 образуется в печен8ce5и. После высв0c77обождения изfeed клетки PCSKb1069 илиa312 связывается с окружающими его рецеп45dfторами ЛПНПe1af с пe74fоследующим эндо0c98цитозом образовавших3322ся компd79fлексо5eadв, илиa312 пe74fопадает в системbdc3ный кровоток. Цирк5c70улирующий PCSKb1069 влияет на3774 переработку ЛПНПe1af-рецепторов в печен8ce5и, к1d03ишечнике, пe74fочках, легких3322, жировой тка4c94ни и пe74fоджелудо0c98чной желd5c3езе за счет о2433бразования комплекса с реце7d2aптором, который пe74fодвергается пe74fоследующей деградации.

В результате число ЛПНПe1af-рецепторов снca05ижается, а уроd85cвень ЛПНПe1af в кро3e49ви пe74fовышается. Таким обра47caзом, физfeedиологический смысл фb058ермента PCSKb1069 закл0532ючается в контроле системbdc3ы ЛПНПe1af-рецепторов, влияя на3774 уроd85cвень холеe45fстерина3774 в кро3e49ви.

Данные демdef0ографических3322 иссc165ледо0c98ваний и экспе8b13риментальных работ продемонстрировали зна3774чимость PCSKb1069 в рег05faуляции обмена3774 ЛПНПe1af. В результате возникла перca35спектива со5eadздания нов46abого класс4f60а липидснижающих3322 пр8ce1епаратов с со5eadвершенно нов4727ым механизfeedмом действия. Наиболе7485е исс64daледо0c98ванный и имеющий кл0765иническое при1adeмене0638ние в на3774стояще7485е вреbeb8мя пe74fодход закл0532ючается в испe74fользовании моноклона3774льных антител. В 2009a1ba г. впервые был84787e89и пe74fолучены моноклона3774льные антиcb9dтела, ингибирующие PCSKb1069 [9]2da0. К 2012 г. был8478о опубликовано не0638ск6b7fолько иссc165ледо0c98ваний 1-й фазы,04d1 не0638ск6b7fолько пe74fозже – исслadffедо0c98вания 2-й фазы,04d1 продемонстрировавшие эфф80efективность ингde49ибиторов PCSKb1069 в снижеdf62нии ЛПНПe1af как3408 в монотер28a4апии, так7955 и в комбина3774ции со5ead статина3774ми. Действие пр8ce1епаратов оказалось до0c98зозависимым и был8478о максимальным при1ade вве5817дении пр8ce1епаратов чер74c2ез боле7485е частые интb5c7ервалы (каждые 2 н9ddbедели). Также был8478о пр68b0одемонстрировано зна3774чительное сни7708жение уровн0e50я Apo B и Lp (a). В89a7оздействие на3774 триглицериды и Л267fПВП оказалось ми24c0нимальным. Приabca этомb629 исслadffедо0c98вания 2-й фазы пe74fоказали хорошую переносимость пр8ce1епаратов. Нео25fdбходимо отмет915aить, что5066 влияние ингde49ибиторов PCSKb1069 на3774 сердечно-со5eadсудистые ис060aходы не0638 ана3774лизfeedировались.

К 2014 г. был84787e89и опубликованы исслadffедо0c98вания 3-8be1й фазы двe297ух пр8ce1епаратов: алирокумаба и эво3694локумаба.

В исслadffедо0c98вания включилиa312 пацc20fиентов с на3774следственной гипе3d8fрлипидемией, высо5eadким р0ae6иском С7496СК и не0638возможностью оптebd0имального контроля ЛПНПe1af на3774 мb876аксимальной тер28a4апии статина3774ми, а так7955f747же не06386a74переносимостью ста67abтинов. Исследо0c98вание ODYSS5d45EY MONO продемонстрировало сни7708жение ЛПНПe1af на3774 47% в те4d2cчение 24 месяцев тер28a4апии алирe05aокумабом, выраженность эфф80efекта был8478а на3774много больше, чемb226 при1ade монотер28a4апии эзетемbdc3ибом [10]. Исследо0c98вания ME316cNDEL-2 and GAUSS-2 пe74fоказали практически одина3774ковое сни7708жение уровн0e50я ЛПНПe1af при1ade испe74fользовании эво3694локумаба в до0c98зировке 140 мг97f9 каждые 2 не0638д28edели и 420 мг97f9 каждые 4 не0638д28edели пациентами, не0638 при1adeнимавшими ст12efатины (на3774 56 и 57% со5eadответственно). Приabca этомb629 эфф80efект препарата так7955f747же на3774много превышал так7955овой дл67bdя эзетемbdc3иба [11, 12]b8dd. В исb213следо0c98вание D0fb3ESCARTES-2 был8478 включен 901 пациент без0da0 до0c98с3180тижения целе4872вых зна3774чений ЛПНПe1af на3774 фоне0638 мb876аксимальной липидснижающей тер28a4апии. Пациеd9f7нты пe74fолучали 420 мг97f9 эво3694локумаба каждые 4 не0638д28edели илиa312 пл83d2ацебо. Приabca этомb629 тер400dапия ингибитором PCSKb1069 проведена3774 на3774 фоне0638 либ204aо модификации диеты, либ204aо 10 мг97f9 аторвастатина3774, либ204aо 80 мг97f9 аторвастатина3774, либ204aо комбина3774ции 80 мг97f9 аторвастатина3774 и эзетемbdc3иба. К 52-й не0638деле на3774блюдения в груbad9ппе эво3694локумаба уроd85cвень ЛПНПe1af был8478 ниже на3774 57%.c36d [13] В исслadffедо0c98вания LAPLACE-2 и RUTH1b80ERFORD-2 включены лишь па29afциенты на3774 фоне0638 тер28a4апии статина3774ми, часто в комбина3774ции с эзетемbdc3ибом. Продемонстрировано сни7708жение ЛПНПe1af на3774 56–63% на3774 фоне0638 эво3694локумаба и у этих3322 пацc20fиентов [14, 15].

Профиль без0da0опасности ингde49ибиторов PCSKb1069 до0c98статочно высо5eadк. По данн7d35ым иссc165ледо0c98ваний 2-й фазы,04d1 самым2d1eи частыми пe74fобочными эфф80efектами оказались местные кожн630fые реакции при1ade вве5817дении препарата (2–9%), ин7036фекции верхних3322 дыхательных путc336ей (4–15%) и диae45спепсия (4–6%). Зафиксирована3774 одна3774 аллергическая реакция при1ade вве5817дении алирокумаба. Нео25fdбходимо отмет915aить, что5066 случ186dаев возникновения антител к ингибиторам PCSKb1069 не0638 отме7424чено. Исследо0c98вания 3-8be1й фазы пe74fодтвердилиa312 низfeedкую частоту пe74fобочных эфф80efектов. Частота «мышечных» симпт0a96омов не0638 превышала так7955a65bовую у эзетемbdc3иба и со5eadставила 3,8% [8]9d10. В исb213следо0c98вание GU827cASS-2 включены лишь па29afциенты с миалгиями на3774 фоне0638 при1adeема ста67abтинов. Частота миалгий в груbad9ппе эво3694локумаба со5eadставила 12–13%, при1ade этомb629 в груbad9ппе э26b8зетимиба – 23% [12]b8dd.

Таким обра47caзом, PCKS9-ингибиторы – эфф80efективные и без0da0опасные пef9eрепараты дл67bdя сbb82нижения уровн0e50я ЛПНПe1af в кf662рови, осо5eadбенно дл67bdя пацc20fиентов с возникновением пe74fобочных эфф80efектов при1ade при1adeмене0638нии ста67abтинов. Ограничением к их3322 испe74fользованию являюbb31тся не0638d257обходимость парентерального введba07ения и крайне0638 высо5eadкая стоимость. Наконе0638ц, к на3774стоящему времени не0638 опубликовано ни одн555cой работы о влияd7e9нии этих3322 пр8ce1епаратов на3774 р0ae6иск С7496СК.3327 Обна3774родо0c98вание результатов первого исслadffедо0c98вания, FOURIER (Further Card1566iovascular Outcomes Research Wi015eth PCSKb1069 Inhibition in Subjects Wi015eth Eleva757ated Risk), со5eadстоится в 2017 г.

Другие пef9eрепараты

Секвестранты жир8cf1ных кисcac2лот традиционно испe74fользовались с целью сbb82нижения уровн0e50я общего холеe45fстерина3774 и ЛПНПe1af в кро3e49ви. Препараты продемонстрировали сни7708жение ЛПНПe1af на3774 18–277065%, а так7955f747же не0638большое пe74fовышение уровн0e50я триглc988ицеридо0c98в в кро3e49ви. Одна3774ко практически все исслadffедо0c98вания пр8ce1епаратов этой групdd5bпы был84787e89и проведены до0c98 пe74fоявления ста67abтинов, в с941fвязи с чемb226 в на3774стояще7485е вреbeb8мя роль секвестрантов жир8cf1ных кисcac2лот в корре5266кции липи981dдных на3774рушений минимальна3774 [16].

Никотиновая кисcac2лота в до0c98зировке 2 г/сут снca05ижает уроd85cвень ЛПНПe1af в кро3e49ви на3774 15960e–18%, при1ade этомb629 так7955f747же снca05ижает уроd85cвень триглc988ицеридо0c98в на3774 20–40% и пe74fовышает уроd85cвень Л267fПВП до0c98 25%. Одна3774ко проведенные исслadffедо0c98вания как3408 форм0272ы замедленного высв0c77обождения никотиновой кисcac2лоты, так7955 и фиксированной комбина3774ции с ларопипрантом не0638 смогли продемонстрировать кл9225иническую эфф80efективность препарата при1ade зна3774чительном количестве пe74fобочных эфф80efектов [17, 18].

В на3774стояще7485е вреbeb8мя никотиновая кисcac2лота, как3408 и пef9eрепараты групdd5bпы фибратов, мо5c06гут испe74fользоваться лишь дл67bdя корре5266кции выраженной гипе7f4fртриглицеридемии с целью сbb82нижения р0ae6искаc115 связанного с не0638й острого панкреатита.

Ниши дл67bdя нов2b19ых пр8ce1епаратов: огра51afничения и противопe74fоказания к при1adeмене0638нию ста67abтинов

Основными огра51afничениями к при1adeмене0638нию ста67abтинов служа0db0т активный гепатит, а так7955f747же пe74fобочные эфф80efекты, в первую оч957fередь миопатии.

Статин-ассо5eadциированные мышечные расстройства варь04a7ируются от асимптомных форм0272 с пe74fовышением уровн0e50я креатинфосфокина3774зы (КФК61a6)b609, м2807иалгии (мышечной боли без0da0 пe74fовышения уровн0e50я КФК61a6)b609 до0c98 миозита d736строй мышечной боли с пe74fовышением уровн0e50я КФК61a6)b609 и пe74fотенциально у2463грожающего жизfeedни рабдо0c98миолизfeedа.

Частота развития статин-ассо5eadциированных миопатий легкой сте73bfпени д77ceостигает 1–5%, при1ade этомb629 выраженные ми93ceопатии/миозитыпe74fовышением КФК61a6 боле7485е 10 норм)7e7a развиваются при1adeмерно у 0,1% пацc20fиентов [191d07]. Статин-индуцированный рабдо0c98миолизfeed всa4efтречается искл452aючительно редко (1–3a307 случая на3774 100 тыс. пациенто-лет) [20].

Европейское общ12faество пe74fо изfeedучению атae09еросклероза предлагает следующий ал6ceeгоритм ведения пацc20fиентов со5ead статин-индуцированными мышечными расст754bройствами (см. рисунок) [21].

Незна3774чительное пe74fовышение активности пе5c17ченочных трансамина3774з отмечается у 0,282e5–2,0% пацc20fиентов, пe74fолучающих3322 ст12efатины. Клинически зна3774чимым призfeedна3774ется пe74fовышение уровн0e50я трансамина3774з боле7485е трех норeb48м, выявленное при1ade пe74fовторных изfeedмерениях. Приabca этомb629 не0638зна3774чительное пe74fовышение уровн0e50я трансамина3774з (мене0638е0513 двe297ух норм)7e7a не0638 ассо5eadциируется с пe74fовреждением печен8ce5и илиa312 изfeedмене0638нием е7485е функц3466ии. Печеночна3774я не0638до0c98статочность на3774 фоне0638 при1adeмене0638ния ста67abтинов всa4efтречается искл452aючительно редко. В с941fвязи с этим47b1 в на3774стояще7485е вреbeb8мя не0638 рекомендуется проводить рут94ddинный мониторинг уровне0638й пе5c17ченочных трансамина3774з на3774 фоне0638 тер28a4апии статина3774ми.

Осо5eadбо не0638d257обходимо отмет915aить без0da0опасность при1adeмене0638ния ста67abтинов дл67bdя пацc20fиентов со5ead стеатозом печен8ce5и/стеатогепатитом с не0638зна3774чительным пe74fовышением уровн0e50я трансамина3774з.

Алгоритм действий при1ade не0638зна3774чительном пe74fовышении уровн0e50я трансамина3774з на3774 фоне0638 при1adeмене0638ния ста67abтинов ана3774логичен ведf679ению пацc20fиентов с миоп0b59атиями. Пациентам вы4c39со5eadкого р0ae6искаc115 с пe74fовышением уровн0e50я пе5c17ченочных трансамина3774з мене0638е0513 трех норм до0c98 решения об отмене0638 статина3774 (замене0638 на3774 другой класс пр8ce1епаратов) важно предпри1adeнb2eeять пe74fопытки смены статина3774, уменdb21ьшение до0c98зирa09eовки статина3774.

Стратегия при1adeмене0638ния комбина3774ции статина3774 и эзетемbdc3иба при1ade не0638переносимости высо5eadкой до0c98зы ста67abтинов илиa312 не0638до0c98стижении цеeee8левого уровн0e50я ЛПНПe1af на3774 фоне0638 мb876аксимальной до0c98зы статина3774 отражена3774 в нов2b19ых клинических3322 рекомендациях пe74fо лечению дислипидемий ESC – European S0bedociety of Cardiology/AS – European Atherosclerosis S0bedociety от 2016 г.

Заключение

В на3774стояще7485е вреbeb8мя ст12efатины остаются кр8498аеугольным камне0638м гипe74fолипидемической тер28a4апии. Эффект сbb82нижения уровн0e50я ЛПНПe1af и пe74fовышения уровн0e50я Л267fПВП на3774 фоне0638 при1adeмене0638ния не0638ста67abтиновых пр8ce1епаратов далеко не0638 всегда обусловливает улучш98d8ение клинических3322 исходо0c98в. В с941fвязи с этим47b1 осо5eadбенно важно до0c98 на3774чала при1adeмене0638ния не0638ста67abтиновых пр8ce1епаратов в клин0b8bической практике провести их3322 всесторонне0638е изfeedучение. Се07c8годня до0c98казательства сbb82нижения р0ae6искаc115 пe74fолучены дл67bdя эзетемbdc3иба, который может испe74fользоваться при1ade не0638переносимости ста67abтинов и при1ade не0638до0c98статочной их3322 эфф80efективности. Мн7d3dогообещающими представляются так7955f747же резу8ce9льтаты ранних3322 иссc165ледо0c98ваний нов46abого класс4f60а пр8ce1епаратов ингde49ибиторов PCKS9. Уже сейча6090с эти пef9eрепараты (при1ade до0c98ступности) рациона3774льно при1adeменять при1ade не0638переносимости ста67abтинов и эзетемbdc3иба. Вa26cведение ингde49ибиторов PCKS9 в широкую практику ожи7302дается пe74fосле завершения крac74упных иссc165ледо0c98ваний 3-8be1й фазы.

Список литературы

1. Catapano A., Graham I., De Backer G., Wiklund O., on behalf of Authors/Task Force Members. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur. Heart J. 2016;37:2999–3058.

2. Stone N.J., Robinson J.G., Lichtenstein A.H. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation. 2014;129:S1–S45.

3. Lloyd-Jones D.M., Morris P.B., Ballantyne C.M. 2016 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Non-Statin Therapies for LDL-Cholesterol Lowering in the Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk. J. Am. Coll. Cardiol. 2016;68(1):92–125.

4. Cannon C.P., Blazing M.A., Giugliano R.P. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med. 2015;372(25): 2387–97.

5. Hassan M. OSLER and ODYSSEY LONG TERM: PCSK9 inhibitors on the right track of reducing cardiovascular events. Global cardiology science & practice. 2015;(2):20.

6. Tsujita K., Sugiyama S., Sumida H., Shimomura H., Yamashita T., Yamanaga K., Impact of dual lipid-lowering strategy with ezetimibe and atorvastatin on coronary plaque regression in patients with percutaneous coronary intervention: the multicenter randomized controlled PRECISE-IVUS trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2015;66(5):495–507.

7. Abifadel M., et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat. Genet. 2003;34:154–56.

8. Dadu R.T., Ballantyne C.M. Lipid lowering with PCSK9 inhibitors. Nat. Rev. Cardiol. 2014;11(10):563–75.

9. Chan J.C., Piper D.E., Cao Q., Liu D., King C., Wang W. A proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 neutralizing antibody reduces serum cholesterol in mice and nonhuman primates. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2009;106:9820–25.

10. Roth E. M., Taskinen M. R., Ginsberg H., Kastelein J., Colhoun, H. M., Merlet, L. A 24-week study of alirocumab as monotherapy versus ezetimibe: the first phase 3 data of a proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor. J. Am. Coll. Cardiol. 2014;63(12_S).

11. Koren M.J., Lundqvist P., Bolognese M., Neutel J.M., Monsalvo M.L., Yang, J. Anti-PCSK9 monotherapy for hypercholesterolemia: the MENDEL-2 randomized, controlled phase III clinical trial of evolocumab. J. Am. Col. Cardiol. 2014;63(23):2531–40.

12. Stroes E., Colquhoun D., Sullivan D., Civeira F., Rosenson R.S., Watts G.F. Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance: the GAUSS-2 randomized, placebocontrolled phase 3 clinical trial of evolocumab. J. Am. Coll. Cardiol. 2014;63(23):2541–48.

13. Blom D.J., Hala T., Bolognese M., Lillestol M.J., Toth P.D., Burgess L. A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidemia. N. Engl. J. Med. 2014;370:1809–19.

14. Robinson G., Nedergaard B. S., Rogers W.J., Fialkow J., Neutel J.M. The LAPLACE-2 trial: a phase 3, double-blind, randomized, placebo and ezetimibe controlled, multicenter study to evaluate safety, tolerability and efficacy of evolocumab (AMG 145) in combination with statin therapy in subjects with primary hypercholesterolemia and mixed dyslipidemia. Presented at ACC Scientific Sessions (2014).

15. Raal F. The addition of evolocumab (AMG 145) allows the majority of heterozygous familial hypercholesterolemic patients to achieve low-density lipoprotein cholesterol goals – results from the phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled study

16. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial. Results of 6 years of post-trial follow-up. The Lipid Research Clinics Investigators. Arch. Intern. Med. 1992;152:1399–410.

17. Landray M.J., Haynes R., Hopewell J.C., Parish S., Aung T., Tomson J., Wallendszus K., Craig M., Jiang L., Collins R., Armitage J. Effects of extended-release niacin with laropiprant in high-risk patients. N. Engl. J. Med. 2014;371:203–12.

18. Zhao X.Q., Krasuski R.A., Baer J. Effects of combination lipid therapy on coronary stenosis progression and clinical cardiovascular events in coronary disease patients with metabolic syndrome: a combined analysis of the Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS), the HDL-Atherosclerosis Treatment Study (HATS), and the Armed Forces Regression Study (AFREGS). Am. J. Cardiol. 2009;104:1457–64.

19. Maghsoodi N., Wierzbicki A. Statin myopathy: over-rated and under-treated? Curr. Opin. Cardiol. 2016;31:417–25.

20. Law M., Rudnicka A.R. Statin safety: a systematic review. Am. J. Cardiol. 2006;97(8A):52C–60C.

21. Stroes E.S., Thompson P.D., Corsini A., Vladutiu G.D., Raal F.J., Ray К.К. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur. Heart. J. 2015;36:1012–22.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Я.И. Ашихмин – к.м.н., кардиолог, зам. генерального директора по медицине Юсуповской больницы, Москва; тел. 8 (499) 750-00-04; e-mail: ya.ashikhmin@gmail.com

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также