Рекомендации 2016 года по лечению дислипидемий (ESC/EAS): фокус на применение нестатиновой гиполипидемической терапии

03.05.2017
Просмотров: 666

(1) Юсуповская больница, Москва (2) ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва

В статье освещены ключевые аспекты рекомендаций 2016 г. по лечению дислипидемий (ESC/EAS). В частности, освещена тактика инициации гиполипидемической терапии, рекомендуемые целевые уровни липопротеидов низкой плотности в различных клинических группах. Важное место уделено возможностям применения новых нестатиновых средств для коррекции дислипидемий: эзетимибу и ингибиторам PCSK9.

Рекомендации 2016 г. по лечению дислипидемий: что важно знать практику

Новые рекомендации по лечению дислипидемии [2] написаны в ключе, удобном для практических докторов. Для того чтобы принять решение относительно инициации гиполипидемической терапии и определить целевые уровни липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), необходимо соотнести уровень сердечно-сосудистого риска и исходный уровень ЛПНП.

Риск ранжируется следующим образом:

  1. Очень высокий риск:
    • Документированное сердечно-сосудистое заболевание (ССЗ). Острый инфаркт миокарда (ОИМ), острый коронарный синдром (ОКС), операция аортокоронарного шунтирования (АКШ) и другие процедуры по реваскуляризации, транзиторная ишемическая атака (ТИА), заболевание периферических артерий в анамнезе. Кроме того, к очень высокому риску относятся четкие указания на наличие признаков ССЗ, предрасполагающих к сердечно-сосудистым катастрофам (ССК), по данным методов визуализации (например, выраженное атеросклеротическое поражение коронарных артерий по данным коронарографии или сонных артерий по данным ультразвука).
    • Сахарный диабет (СД) с поражением органов-мишеней (например, в сочетании с протеинурией) или в сочетании с курением или дислипидемией.
    • Умеренно выраженная хроническая болезнь почек (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] <30 мл>
    • Десятилетний риск фатальных ССК, рассчитанный по SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation), >10%.
  2. Высокий риск:
    • Значительное повышение уровня одного из факторов риска, в особенности уровень холестерина >8 ммоль/л (в т.ч. при семейной гиперхолестеринемии) или уровень артериального давления ≥180/110 мм рт.ст.
    • Большинство пациентов с СД.
    • Умеренно выраженная хроническая болезнь почек (СКФ – 30–59 мл/мин/1,73 м2).
    • Десятилетний риск фатальных ССК, рассчитанный по SCORE ≥5% и <10%.
  3. Средний риск:
    • Десятилетний риск фатальных ССК, рассчитанный по SCORE ≥1% и <5%.
  4. Низкий риск:
    • Десятилетний риск фатальных ССК, рассчитанный по SCORE, менее 1%.

Для того чтобы выбрать тактику лечения, нужно соотнести уровни риска и ЛПНП, воспользовавшись следующей таблицей (см. таблицу).

Уровень ЛПНП служит ключевым целевым показателем при определении интенсивности лекарственной терапии дислипидемии.

В отношении пациентов очень высокого риска необходимо добиваться снижения уровня ЛПНП менее 1,8 ммоль/л (70 мг/дл) или снижения уровня ЛПНП на 50% (в том случае если исходный уровень ЛПНП находится в пределах 1,8–3,5 ммоль/л).

Пациентам высокого риска необходимо добиваться снижения уровня ЛПНП менее 2,6 ммоль/л (100 мг/дл) или снижения уровня ЛПНП на 50% (если исходный уровень ЛПНП находится в пределах 2,6–5,2 ммоль/л).

Целевые показатели ЛПНП при среднем и низком рисках составляют менее 3,0 ммоль/л.

В качестве вторичной цели в рекомендациях указывается уровень холестерина, не входящего в состав липопротидов высокой плотности (ЛПВП), т.н. не-ЛПВП (рассчитывается как разность между уровнем общего холестерина и холестерина ЛПНП), который особенно удобно использовать пациентам с гипертриглицеридемией.

В рекомендациях особенно подчеркивается, что уровень ЛПНП нередко не отражает злокачественной природы дислипидемии у пациентов с СД и метаболическим синдромом, для которых характерно увеличение мелких плотных ЛПНП, снижение функциональности ЛПВП, ремнантов триглицерид-содержащих липопротеидов и проч. Поэтому при ведении пациентов с СД также желательно ориентироваться на уровни не-ЛПВП (менее 3,4 ммоль/л для пациентов высокого риска, менее 2,6 ммоль/л для пациентов очень высокого риска) или аполипопротеина В (менее 100 мг/дл [ммоль/л] для пациентов высокого риска, менее 70 мг/дл для пациентов очень высокого риска).

Фармакотерапия дислипидемий

Статины в настоящий момент остаются ключевым средством для снижения риска развития ССК. Уменьшение уровня ЛПНП на 1 ммоль/л с применением статинов обусловливает снижение риска ССК на 21% [2]. Кроме того, среди пациентов с высоким риском статины снижают общую смертность.

Для лечения дислипидемии необходимо назначать статины в качестве средства первого выбора с титрованием дозировки до максимальной рекомендованной/переносимой для достижения целевого уровня ЛПНП (класс рекомендаций IА). Статины следует назначать пожилым людям с установленными ССЗ по тем же принципам, что и более молодым (класс рекомендаций IА).

Новые классы гиполипидемических препаратов востребованы у лиц с непереносимостью статинов и у пациентов, которым при применении статинов в максимальных дозах не удается добиваться целевых уровней ЛПНП. Кроме того, даже при достижении целевых уровней ЛПНП (менее 1,8 ммоль/л) сохраняется резидуальный риск, что дополнительно определяет необходимость искать новые липидные и нелипидные мишени для новых классов препаратов.

Четкие доказательства того, что применение нестатиновых гиполипидемических средств приводит к снижению сердечно-сосудистого риска, были получены совсем недавно [1, 3].

Эзетимиб

Эзетимиб ингибирует адсорбцию холестерина в кишечнике, не влияя на всасывание жирорастворимых нутриентов. В ответ на снижение поступления холестерина в печень происходить up-регуляция рецепторов ЛПНП, способствующих удалению ЛПНП из крови.

Ключевой работой, показавшей эффективность эзетимиба, послужило двойное слепое исследование IMPROVE-IT (Improved Reductionof Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) [4], в котором сравнивались комбинации эзетимиба и симвастатина с монотерапией симвастатином пациентов очень высокого риска непосредственно после перенесенного ОКС.

В IMPROVE-IT в группы симвастатина (40 мг/сут) и комбинации симвастатина (40 мг/сут) и эзетимиба (10 мг/сут) были рандомизированы 18 144 пациента, перенесших ОКС, с исходными уровнями ЛПНП 1,3–2,59 ммоль/л (с опытом применения статинов) и менее 3,23 ммоль/л (ранее не получавшие статинов). Медиана периода наблюдения составила 6 лет. Среди пациентов, получавших комбинацию симвастатина и эзетемиба, двойного целевого показателя (ЛПНП<1,8 ммоль/л и ультрачувствительный С-реактивный белок – уч-С-РБ<2 мг>

Применение комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом приводило к статистически значимому снижению риска достижения первичной конечной точки (смерть от ССЗ, инфаркт миокарда, инсульт, нестабильная стенокардия, операция по реваскуляризации) на 6,4%. Число пациентов, которые должны получать терапию (NNT – Number-Needed-to-Treat) для предотвращения одной ССК, составило 50 (в течение 7 лет). Немаловажно, что применение эзетимиба не было сопряжено с ростом числа побочных эффектов, включая случаи развития онкологических заболеваний.

Достижение «двойной цели» по ЛПНП и уч-С-РБ было сопряжено с улучшением прогноза (отношение рисков достижения первичной конечной точки – 0,73; p<0,001 по сравнению с теми, кто не достиг ни целевого уровня ЛПНП, ни уч-С-РБ).

Средний уровень ЛПНП в группе комбинированной терапии симвастатином/эзетимибом составил 1,4 ммоль/л, в группе симвастатина – 1,8 ммоль/л. Улучшение прогноза пациентов очень высокого риска при более жестком контроле уровня ЛПНП было показано также в исследованиях ODYSSEY-LONG-TERM и OSLER [5] (цели ЛПНП менее 1,3 ммоль/л), что подтверждает концепцию «чем ниже, тем лучше» и поднимает вопросы относительно оптимальных целевых уровней ЛПНП.

Более выраженный регресс атеромы, по данным внутрисосудистого ультразвука, был продемонстрирован в исследовании PRECISE-IVUS [6].

Ингибиторы PCSK9

Принципиально новым классом препаратов являются ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9, или PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9).

Связь PCSK9 и липидных нарушений была выявлена сравнительно недавно, в 2003 г., при анализе генетического профиля аутосомно-доминантных случаев наследственной гиперлипидемии во французских семьях [7]. При мутации, увеличивающей функциональную активность фермента, значительно снижается содержание ЛПНП-рецепторов в печени, что приводит к выраженному повышению ЛПНП в крови. При мутации, сопровождаемой выпадением функции фермента, наоборот, отмечено значительное снижение уровня ЛПНП в крови, что сопровождается уменьшением риска ССК при анализе различных популяций [8].

Фермент PCSK9 образуется в печени. После высвобождения из клетки PCSK9 или связывается с окружающими его рецепторами ЛПНП с последующим эндоцитозом образовавшихся комплексов, или попадает в системный кровоток. Циркулирующий PCSK9 влияет на переработку ЛПНП-рецепторов в печени, кишечнике, почках, легких, жировой ткани и поджелудочной железе за счет образования комплекса с рецептором, который подвергается последующей деградации.

В результате число ЛПНП-рецепторов снижается, а уровень ЛПНП в крови повышается. Таким образом, физиологический смысл фермента PCSK9 заключается в контроле системы ЛПНП-рецепторов, влияя на уровень холестерина в крови.

Данные демографических исследований и экспериментальных работ продемонстрировали значимость PCSK9 в регуляции обмена ЛПНП. В результате возникла перспектива создания нового класса липидснижающих препаратов с совершенно новым механизмом действия. Наиболее исследованный и имеющий клиническое применение в настоящее время подход заключается в использовании моноклональных антител. В 2009 г. впервые были получены моноклональные антитела, ингибирующие PCSK9 [9]. К 2012 г. было опубликовано несколько исследований 1-й фазы, несколько позже – исследования 2-й фазы, продемонстрировавшие эффективность ингибиторов PCSK9 в снижении ЛПНП как в монотерапии, так и в комбинации со статинами. Действие препаратов оказалось дозозависимым и было максимальным при введении препаратов через более частые интервалы (каждые 2 недели). Также было продемонстрировано значительное снижение уровня Apo B и Lp (a). Воздействие на триглицериды и ЛПВП оказалось минимальным. При этом исследования 2-й фазы показали хорошую переносимость препаратов. Необходимо отметить, что влияние ингибиторов PCSK9 на сердечно-сосудистые исходы не анализировались.

К 2014 г. были опубликованы исследования 3-й фазы двух препаратов: алирокумаба и эволокумаба.

В исследования включили пациентов с наследственной гиперлипидемией, высоким риском ССК и невозможностью оптимального контроля ЛПНП на максимальной терапии статинами, а также непереносимостью статинов. Исследование ODYSSEY MONO продемонстрировало снижение ЛПНП на 47% в течение 24 месяцев терапии алирокумабом, выраженность эффекта была намного больше, чем при монотерапии эзетемибом [10]. Исследования MENDEL-2 and GAUSS-2 показали практически одинаковое снижение уровня ЛПНП при использовании эволокумаба в дозировке 140 мг каждые 2 недели и 420 мг каждые 4 недели пациентами, не принимавшими статины (на 56 и 57% соответственно). При этом эффект препарата также намного превышал таковой для эзетемиба [11, 12]. В исследование DESCARTES-2 был включен 901 пациент без достижения целевых значений ЛПНП на фоне максимальной липидснижающей терапии. Пациенты получали 420 мг эволокумаба каждые 4 недели или плацебо. При этом терапия ингибитором PCSK9 проведена на фоне либо модификации диеты, либо 10 мг аторвастатина, либо 80 мг аторвастатина, либо комбинации 80 мг аторвастатина и эзетемиба. К 52-й неделе наблюдения в группе эволокумаба уровень ЛПНП был ниже на 57%. [13] В исследования LAPLACE-2 и RUTHERFORD-2 включены лишь пациенты на фоне терапии статинами, часто в комбинации с эзетемибом. Продемонстрировано снижение ЛПНП на 56–63% на фоне эволокумаба и у этих пациентов [14, 15].

Профиль безопасности ингибиторов PCSK9 достаточно высок. По данным исследований 2-й фазы, самыми частыми побочными эффектами оказались местные кожные реакции при введении препарата (2–9%), инфекции верхних дыхательных путей (4–15%) и диспепсия (4–6%). Зафиксирована одна аллергическая реакция при введении алирокумаба. Необходимо отметить, что случаев возникновения антител к ингибиторам PCSK9 не отмечено. Исследования 3-й фазы подтвердили низкую частоту побочных эффектов. Частота «мышечных» симптомов не превышала таковую у эзетемиба и составила 3,8% [8]. В исследование GUASS-2 включены лишь пациенты с миалгиями на фоне приема статинов. Частота миалгий в группе эволокумаба составила 12–13%, при этом в группе эзетимиба – 23% [12].

Таким образом, PCKS9-ингибиторы – эффективные и безопасные препараты для снижения уровня ЛПНП в крови, особенно для пациентов с возникновением побочных эффектов при применении статинов. Ограничением к их использованию являются необходимость парентерального введения и крайне высокая стоимость. Наконец, к настоящему времени не опубликовано ни одной работы о влиянии этих препаратов на риск ССК. Обнародование результатов первого исследования, FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk), состоится в 2017 г.

Другие препараты

Секвестранты жирных кислот традиционно использовались с целью снижения уровня общего холестерина и ЛПНП в крови. Препараты продемонстрировали снижение ЛПНП на 18–25%, а также небольшое повышение уровня триглицеридов в крови. Однако практически все исследования препаратов этой группы были проведены до появления статинов, в связи с чем в настоящее время роль секвестрантов жирных кислот в коррекции липидных нарушений минимальна [16].

Никотиновая кислота в дозировке 2 г/сут снижает уровень ЛПНП в крови на 15–18%, при этом также снижает уровень триглицеридов на 20–40% и повышает уровень ЛПВП до 25%. Однако проведенные исследования как формы замедленного высвобождения никотиновой кислоты, так и фиксированной комбинации с ларопипрантом не смогли продемонстрировать клиническую эффективность препарата при значительном количестве побочных эффектов [17, 18].

В настоящее время никотиновая кислота, как и препараты группы фибратов, могут использоваться лишь для коррекции выраженной гипертриглицеридемии с целью снижения риска связанного с ней острого панкреатита.

Ниши для новых препаратов: ограничения и противопоказания к применению статинов

Основными ограничениями к применению статинов служат активный гепатит, а также побочные эффекты, в первую очередь миопатии.

Статин-ассоциированные мышечные расстройства варьируются от асимптомных форм с повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК), миалгии (мышечной боли без повышения уровня КФК) до миозита (острой мышечной боли с повышением уровня КФК) и потенциально угрожающего жизни рабдомиолиза.

Частота развития статин-ассоциированных миопатий легкой степени достигает 1–5%, при этом выраженные миопатии/миозиты (с повышением КФК более 10 норм) развиваются примерно у 0,1% пациентов [19]. Статин-индуцированный рабдомиолиз встречается исключительно редко (1–3 случая на 100 тыс. пациенто-лет) [20].

Европейское общество по изучению атеросклероза предлагает следующий алгоритм ведения пациентов со статин-индуцированными мышечными расстройствами (см. рисунок) [21].

Незначительное повышение активности печеночных трансаминаз отмечается у 0,5–2,0% пациентов, получающих статины. Клинически значимым признается повышение уровня трансаминаз более трех норм, выявленное при повторных измерениях. При этом незначительное повышение уровня трансаминаз (менее двух норм) не ассоциируется с повреждением печени или изменением ее функции. Печеночная недостаточность на фоне применения статинов встречается исключительно редко. В связи с этим в настоящее время не рекомендуется проводить рутинный мониторинг уровней печеночных трансаминаз на фоне терапии статинами.

Особо необходимо отметить безопасность применения статинов для пациентов со стеатозом печени/стеатогепатитом с незначительным повышением уровня трансаминаз.

Алгоритм действий при незначительном повышении уровня трансаминаз на фоне применения статинов аналогичен ведению пациентов с миопатиями. Пациентам высокого риска с повышением уровня печеночных трансаминаз менее трех норм до решения об отмене статина (замене на другой класс препаратов) важно предпринять попытки смены статина, уменьшение дозировки статина.

Стратегия применения комбинации статина и эзетемиба при непереносимости высокой дозы статинов или недостижении целевого уровня ЛПНП на фоне максимальной дозы статина отражена в новых клинических рекомендациях по лечению дислипидемий ESC – European Society of Cardiology/AS – European Atherosclerosis Society от 2016 г.

Заключение

В настоящее время статины остаются краеугольным камнем гиполипидемической терапии. Эффект снижения уровня ЛПНП и повышения уровня ЛПВП на фоне применения нестатиновых препаратов далеко не всегда обусловливает улучшение клинических исходов. В связи с этим особенно важно до начала применения нестатиновых препаратов в клинической практике провести их всестороннее изучение. Сегодня доказательства снижения риска получены для эзетемиба, который может использоваться при непереносимости статинов и при недостаточной их эффективности. Многообещающими представляются также результаты ранних исследований нового класса препаратов ингибиторов PCKS9. Уже сейчас эти препараты (при доступности) рационально применять при непереносимости статинов и эзетемиба. Введение ингибиторов PCKS9 в широкую практику ожидается после завершения крупных исследований 3-й фазы.

Список литературы

1. Catapano A., Graham I., De Backer G., Wiklund O., on behalf of Authors/Task Force Members. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur. Heart J. 2016;37:2999–3058.

2. Stone N.J., Robinson J.G., Lichtenstein A.H. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation. 2014;129:S1–S45.

3. Lloyd-Jones D.M., Morris P.B., Ballantyne C.M. 2016 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Non-Statin Therapies for LDL-Cholesterol Lowering in the Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk. J. Am. Coll. Cardiol. 2016;68(1):92–125.

4. Cannon C.P., Blazing M.A., Giugliano R.P. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med. 2015;372(25): 2387–97.

5. Hassan M. OSLER and ODYSSEY LONG TERM: PCSK9 inhibitors on the right track of reducing cardiovascular events. Global cardiology science & practice. 2015;(2):20.

6. Tsujita K., Sugiyama S., Sumida H., Shimomura H., Yamashita T., Yamanaga K., Impact of dual lipid-lowering strategy with ezetimibe and atorvastatin on coronary plaque regression in patients with percutaneous coronary intervention: the multicenter randomized controlled PRECISE-IVUS trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2015;66(5):495–507.

7. Abifadel M., et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat. Genet. 2003;34:154–56.

8. Dadu R.T., Ballantyne C.M. Lipid lowering with PCSK9 inhibitors. Nat. Rev. Cardiol. 2014;11(10):563–75.

9. Chan J.C., Piper D.E., Cao Q., Liu D., King C., Wang W. A proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 neutralizing antibody reduces serum cholesterol in mice and nonhuman primates. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2009;106:9820–25.

10. Roth E. M., Taskinen M. R., Ginsberg H., Kastelein J., Colhoun, H. M., Merlet, L. A 24-week study of alirocumab as monotherapy versus ezetimibe: the first phase 3 data of a proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor. J. Am. Coll. Cardiol. 2014;63(12_S).

11. Koren M.J., Lundqvist P., Bolognese M., Neutel J.M., Monsalvo M.L., Yang, J. Anti-PCSK9 monotherapy for hypercholesterolemia: the MENDEL-2 randomized, controlled phase III clinical trial of evolocumab. J. Am. Col. Cardiol. 2014;63(23):2531–40.

12. Stroes E., Colquhoun D., Sullivan D., Civeira F., Rosenson R.S., Watts G.F. Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance: the GAUSS-2 randomized, placebocontrolled phase 3 clinical trial of evolocumab. J. Am. Coll. Cardiol. 2014;63(23):2541–48.

13. Blom D.J., Hala T., Bolognese M., Lillestol M.J., Toth P.D., Burgess L. A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidemia. N. Engl. J. Med. 2014;370:1809–19.

14. Robinson G., Nedergaard B. S., Rogers W.J., Fialkow J., Neutel J.M. The LAPLACE-2 trial: a phase 3, double-blind, randomized, placebo and ezetimibe controlled, multicenter study to evaluate safety, tolerability and efficacy of evolocumab (AMG 145) in combination with statin therapy in subjects with primary hypercholesterolemia and mixed dyslipidemia. Presented at ACC Scientific Sessions (2014).

15. Raal F. The addition of evolocumab (AMG 145) allows the majority of heterozygous familial hypercholesterolemic patients to achieve low-density lipoprotein cholesterol goals – results from the phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled study

16. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial. Results of 6 years of post-trial follow-up. The Lipid Research Clinics Investigators. Arch. Intern. Med. 1992;152:1399–410.

17. Landray M.J., Haynes R., Hopewell J.C., Parish S., Aung T., Tomson J., Wallendszus K., Craig M., Jiang L., Collins R., Armitage J. Effects of extended-release niacin with laropiprant in high-risk patients. N. Engl. J. Med. 2014;371:203–12.

18. Zhao X.Q., Krasuski R.A., Baer J. Effects of combination lipid therapy on coronary stenosis progression and clinical cardiovascular events in coronary disease patients with metabolic syndrome: a combined analysis of the Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS), the HDL-Atherosclerosis Treatment Study (HATS), and the Armed Forces Regression Study (AFREGS). Am. J. Cardiol. 2009;104:1457–64.

19. Maghsoodi N., Wierzbicki A. Statin myopathy: over-rated and under-treated? Curr. Opin. Cardiol. 2016;31:417–25.

20. Law M., Rudnicka A.R. Statin safety: a systematic review. Am. J. Cardiol. 2006;97(8A):52C–60C.

21. Stroes E.S., Thompson P.D., Corsini A., Vladutiu G.D., Raal F.J., Ray К.К. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur. Heart. J. 2015;36:1012–22.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Я.И. Ашихмин – к.м.н., кардиолог, зам. генерального директора по медицине Юсуповской больницы, Москва; тел. 8 (499) 750-00-04; e-mail: ya.ashikhmin@gmail.com

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также