Реконструктивные подходы к лечению вторичного бесплодия

Вторичное бесплодие является одной из актуальных проблем здравоохранения, нередко в результате повреждения эндометрия после абортов или осложненных родов, а также при нарушении гормональной регуляции, наиболее тяжелой формой является синдром Ашермана (СА), при котором в матке формируются синехии – спайки, соединяющие противоположные стенки матки, что затрудняет нормальный менструальный процесс. С помощью существующих подходов удается помочь части женщин с СА забеременеть и выносить ребенка, однако эффективность терапии остается относительно низкой, что требует дальнейших исследований. В обзоре рассмотрены новые перспективные подходы к лечению СА на основе тканевой инженерии, клеточных технологий, использования биологически активных веществ. Использование методов тканевой инженерии может способствовать восстановлению собственной ткани или органа. Организм способен восстанавливать поврежденную ткань при наличии матрикса, являющегося опорным каркасом для функциональных клеток эндометрия в случае повреждения клеток матки. При разработке биоматериалов, способствующих восстановлению поврежденной ткани, имеют значение материал и вводимые в его состав биологически активные компоненты, обладающие регенерационной активностью. Биоматериалы должны обеспечивать механическую поддержку для восстановления тканей, частично имитировать естественную среду за счет дозированного высвобождения внеклеточных везикул, факторов роста и других сигнальных молекул. В обзоре приведены данные по эффективности использования с целью лечения патологии эндометрия популяций стволовых и прогениторных клеток, полученных из костного мозга, эндометрия и вартонова студня пупочного канатика.

Проблема вторичного бесплодия не теряет своей актуальности в течение многих лет. Ежегодно у 80 млн женщин наступает незапланированная или нежелательная беременность, 45 млн делают аборты. По оценкам ВОЗ, ежегодно проводится 19 млн небезопасных абортов, которые приводят примерно к 68 000 случаев смерти женщин и миллионам случаев травм и стойкого нарушения репродуктивной функции. Россия, несмотря на ежегодную тенденцию к уменьшению числа абортов, до сих пор лидирует по их количеству среди государств Европы [1].

Вторичное бесплодие в России диагностируется у 3,2% женщин в возрасте от 20 до 44 лет. Заболевание чаще всего возникает в результате вмешательства при кюретаже (диагностическом, абортивном, после выкидыша, замершей беременности, осложненной беременности) или абляции эндометрия. При этом часто повреждается базальная мембрана матки, и происходит последующая замена эндометрия соединительнотканными рубцами, что в конечном итоге приводит к атрофии эндометрия и появлению внутриматочных синехий, клинически проявляющихся как дис- или аменорея и бесплодие [2, 3].

Традиционным, но не слишком успешным способом лечения этой патологии является гистероскопический адгезиолизис (механическое удаление синехий) с последующим введением в полость внутриматочных спиралей или катетеров для сохранения внутриматочного просвета в сочетании с интенсивной гормональной терапией для попыток содействия регенерации эндометрия [2, 4]. Современные способы решения проблемы последствий необратимого повреждения эндометрия и, как следствие, вторичного бесплодия различны. Условно можно выделить регенеративные методы восстановления функционального эндометрия и «органозаместительный» – трансплантацию матки с последующим экстракорпоральным оплодотворением (ЭКО).

Регенерация функционального эндометрия с помощью клеточной терапии

В последние годы появились перспективные методы улучшения регенерации функционального эндометрия. Клеточная терапия направлена на лечение заболеваний, в том числе связанных с хроническим воспалением и фиброзом, вызванных травмой. В экспериментах на крысах было показано покрытие мест повреждения эндометрия различными клеточными пластами, состоящими из клеток эндометрия, слизистой оболочки ротовой полости, мультипотентными мезенхимальными стромальными клетками (ММСК), культивируемыми на подложке из биоразлагаемого коллагенового матрикса [5–8]. В ряде исследований на модельных животных используется инъекционное ведение суспензии ММСК внутриматочно [3, 9–11], также используются аутологичные стволовые клетки из менструальной крови, полученные при культивировании in vitro [12].

Существующие методы повышения регенерации функционального эндометрия на практике представляют собой «гибридные» технологии, которые условно можно подразделить на клеточную терапию и/или стимуляцию ангиогенеза с помощью различных гуморальных факторов.

В настоящее время в мире для регенеративной терапии различных заболеваний применяются и разрешены, как правило, ММСК костномозгового происхождения (КММСК) [12, 13]. Аллогенные КММСК широко используются для терапии диабета второго типа, кардиоваскулярных и других системных заболеваний. С этой целью в США созданы компании, нарабатывающие и подготавливающие специальным способом КММСК из костного мозга молодых здоровых доноров. Примером являются препараты Rexlemestrocel-L (Angioblast Systems; Mesoblast; Teva, Mesoblast), полученные выделением с помощью антител STRO-3 [13], аналогично препарат Ixmyelocel-T (Aastrom Biosciences Inc.) является комбинацией КММСК с дополнительной популяцией макрофагоподобных клеток (http://stemcellassays.com/2014/10/pipeline-ixmyelocel-t/).

В ряде работ показан регенеративный эффект КММСК в модельной системе синдрома Ашермана на крысах [14–16]. В пилотном исследовании Cao et al. больным с синдромом Ашермана вводили аллогенные ММСК, выделенные из вартонова студня пупочного канатика. Лечение 26 пациенток, проведенное после гистероскопического адгезиолизиса, приводило к увеличению толщины эндометрия [8]. Десять из пролеченных женщин (38%) забеременели в течение периода наблюдения.

Для коррекции вторичного бесплодия особый интерес представляют клетки эндометрия как наиболее близкие по составу к собственному эндометрию. Клетки эндометрия получают во время пролиферативной фазы (5–14-й день м...

Пульвер А.Ю., Пульвер Н.А., Полтавцева Р.А.